De acordo com Olfson & Klerman, e com base em dados da National Ambulatory Medical Care Survey dos anos de 1980, 1985 e 1989 de consultas em maiores de 18 anos realizadas por especialistas em psiquiatria, o número de visitas que incluiu a prescrição de um antidepressivo passou de 2,5 milhões em 1980 para 4,7 milhões em 1989 (de 17,9% para 30,4% de todas as visitas) (Olfson & Klerman, 1993). Na Grã-Bretanha, o número de prescrições para o tratamento da depressão aumentou em 33% de 1993 a 1995 (Donoghue et al., 1996). A preferência por antidepressivos sofreu enormes mudanças com o advento dos ISRS. A porcentagem de prescrições de ISRS passou de 3% em 1991 para 70% em 1996. Apesar do aumento referido, atualmente, milhões de pacientes deprimidos não recebem tratamento apropriado ou são mal diagnosticados, e adicionalmente ao sofrimento individual, ocorrem milhares de mortes por suicídio, aumento na morbidade e mortalidade por doenças médicas cujo curso pode agravar-se com a depressão (hipertensão, diabetes, artrite, doenças pulmonares e transtornos gastrointestinais), transtornos na vida familiar e perdas econômicas de milhões de dólares (Mendels, 1992).

Farmacologia

Farmacocinética

  1. Antidepressivos Tricíclicos (ATCs) (TABELA 1)
    • Boa absorção oral, com níveis plasmáticos de pico de 2 a 6 horas, alta ligação a proteínas e tecidos, biodisponibilidade de 50% a 60% em média, metabolismo hepático por oxidação (microssomal), desmetilação (CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A3/4), hidroxilação aromática (CYP2D6) e conjugação do metabólito hidroxi (ativo), que varia de um indivíduo para outro (metabolizadores lentos ou rápidos) (Lane, 1996a; Harvey & Preskorn, 1996). Menos de 5% são excretados sem alteração. A doença hepática, a disfunção ventricular cardíaca direita (congestão hepática) e a intoxicação alcoólica (que reduz o metabolismo hepático, ao contrário da administração crônica) podem alterar o metabolismo desses medicamentos (Glassman et al., 1983; Weller & Preskorn, 1984).
    • Os níveis plasmáticos (N.P.) permitem estabelecer doses terapêuticas, já que são compatíveis com os níveis cerebrais. Devem ser tomados pela manhã, 10 a 14 horas após a última dose e quando o paciente estiver há no mínimo 5 dias com uma dose estável. Níveis adequados só puderam ser estabelecidos para Imipramina, Nortriptilina e Desipramina (Greden, 1993; American Psychiatric Association, 1985). No entanto, vários estudos também confirmam a utilidade da determinação de N.P. com Amitriptilina (quando se excluem aqueles com uma amostra populacional inadequada) (Boyer & Lake, 1987). A determinação dos N.P. deve ser feita não apenas para o fármaco administrado, mas também para seus metabólitos desmetilados e hidroxilados, os quais também possuem atividade farmacológica e conseguem penetrar adequadamente no tecido cerebral (Nelson et al., 1983). O relatório dos níveis deve ser feito com o somatório de todos eles e suas proporções, as quais poderiam ter alguma importância terapêutica no caso das aminas terciárias. A relação entre os N.P. e a resposta quando seus valores são plotados segue um padrão linear para Imipramina e Desipramina (quanto maior a dose administrada e, consequentemente, maiores N.P., maior o efeito terapêutico) e um curvilíneo para Nortriptilina e Amitriptilina, o que sugere um intervalo de N.P. terapêuticos (“janela terapêutica”) para esses dois últimos. A determinação dos N.P. é justificada pelo fato de que pacientes que consomem ADTs exibem uma variabilidade de até 30 vezes na taxa de depuração hepática, de tal maneira que uma dose similar pode produzir diferentes concentrações (subterapêuticas, terapêuticas ou tóxicas) dependendo do paciente. Por outro lado, os ADTs exibem uma farmacocinética linear na maioria dos pacientes, de tal forma que as mudanças na dosagem se correlacionam com as mudanças nos níveis plasmáticos (Preskorn, 1993).
    • O transtorno da função ventricular cardíaca esquerda e da função hepática diminui a depuração dos ADTs, enquanto o transtorno da função renal diminui a depuração dos metabólitos hidroxilados dos ADTs (Preskorn, 1993).
  2. Inibidores da Monoaminoxidase Irreversíveis (IMAOs)
    • Apresentam uma absorção rápida por via oral, com um t.máx entre 1 e 3 horas. A hipotensão ortostática e a fadiga vespertina são efeitos adversos dos IMAOs que se relacionam com o tempo de maiores níveis plasmáticos (especialmente com Tranilcipromina) (Mallinger et al., 1986).
    • Embora sua meia-vida média seja de apenas 2 a 4 horas, podem ser administrados uma única vez ao dia devido aos seus efeitos biológicos sobre a enzima monoaminoxidase serem irreversíveis. É necessária uma inibição de 80% das MAOs para atingir a máxima resposta antidepressiva (Davidson et al., 1978). Além disso, esses medicamentos têm uma farmacocinética não linear, sendo capazes de inibir seu próprio metabolismo (Robinson et al., 1980).
    • Seus metabólitos são estrutural e fisiologicamente semelhantes às anfetaminas e são responsáveis por alguns efeitos estimulantes dos IMAOs, especialmente após sua ingestão. Entre os metabólitos do L-deprenil incluem-se: L-anfetamina, L-metanfetamina, N-L-proparagilanfetamina e N-desmetildeprenil (Koller & Giron, 1990). A Fenelzina é convertida em b-feniletilamina e ácido fenilacético (Preskorn, 1993).
  3. Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) (TABELA 2)
    • Todos os ISRS têm boa absorção por via oral, embora lenta (t.máx. = 4-8 horas) (Preskorn, 1993). O efeito dos alimentos sobre a absorção é pequeno, exceto para a Sertralina, que é melhor absorvida na presença deles.
    • A Paroxetina, e em menor medida a Fluoxetina, possuem farmacocinética não linear devido à capacidade de inibir seu próprio metabolismo (CYP2D6), o que pode aumentar sua meia-vida inicial. A Norfluoxetina, o metabólito ativo da Fluoxetina, parece ter uma cinética linear, ao contrário do composto original (Benfield et al., 1986; Kaye et al., 1989; Preskorn, 1993). Esse perfil farmacocinético não linear pode ter a vantagem de evitar recorrências em pacientes com baixa adesão ou de evitar ou diminuir a síndrome de abstinência por antidepressivos, mas também pode significar a necessidade de um período de washout maior ao optar por mudar para outro medicamento.
    • A UAP (unión a proteínas plasmáticas) é maior que 90%, mas como a afinidade às proteínas plasmáticas é pequena, são facilmente deslocadas por outros medicamentos de maior afinidade, como a Varfarina (Bergstrom, 1994).
    • Em pacientes idosos, os níveis plasmáticos de Paroxetina e Fluoxetina podem duplicar em comparação com sujeitos saudáveis menores de 65 anos. Os níveis plasmáticos de Sertralina podem aumentar em 40% (Preskorn, 1993).
  4. Antagonistas 5-HT2 e Antidepressivos de Ação Dual Este grupo inclui medicamentos com ação sobre a recaptação de serotonina e antagonismo de receptores 5-HT2 (Trazodona, Nefazodona) e medicamentos que inibem tanto a recaptação de serotonina quanto de noradrenalina (Venlafaxina, Milnaciprano) (TABELA 3).

Farmacodinâmica

Desde a descoberta dos psicofármacos na década de 50, apresentou-se uma variada e extensa evidência que apoiava a hipótese de que os antidepressivos tricíclicos atuavam sobre as catecolaminas (principalmente noradrenalina), aumentando-as ou potencializando-as em nível central e permitindo a estimulação comportamental ou a excitação e um efeito antidepressivo no homem (Schildkraut, 1965). Propôs-se, então, que algumas, se não todas as depressões, associam-se a uma deficiência absoluta ou relativa de catecolaminas, particularmente noradrenalina; e que a elação estava associada ao excesso de tais aminas. Estudos com animais utilizando Iproniazida (o primeiro IMAO) mostravam uma estimulação comportamental que foi atribuída à elevação de noradrenalina cerebral mais do que à de serotonina. Sabia-se, além disso, que a Imipramina interferia com a recaptação de noradrenalina em tecidos periféricos e provia um mecanismo para a “sensibilização das sinapses adrenérgicas centrais”. Apesar disso, deixava-se aberta a possibilidade, baseando-se na fenomenologia clínica, de que a depressão não representava uma entidade homogênea única, e que efeitos simultâneos das indolaminas, outras aminas, hormônios e mudanças iônicas participavam também na bioquímica dos transtornos do humor.

A hipótese do falso receptor foi a primeira tentativa de transcender as fronteiras da sinapse, pois propunha que o hipotético defeito na depressão não subjazia a uma alteração na síntese ou metabolismo de catecolaminas, mas no nível do receptor, o qual era bloqueado por um “falso transmissor” ou uma substância inibitória (Klerman, 1967).

Posteriormente, e em apoio à teoria catecolaminérgica, observou-se que alguns antidepressivos diminuíam a função dos autorreceptores a2-adrenérgicos pré-sinápticos encarregados de regular a taxa de recâmbio das catecolaminas (Davis & Menkes, 1982; Charney et al., 1983), a maioria diminuía a densidade e função dos receptores b-adrenérgicos pós-sinápticos (Schultz et al., 1981) e quase todos aumentavam o nível de resposta dos receptores a1-adrenérgicos pós-sinápticos (Menkes et al., 1983), mas sem precisar o significado desses achados. Observava-se também que alguns antidepressivos podiam diminuir a ligação da dopamina aos receptores D1 em áreas límbicas e a função de autorreceptores dopaminérgicos, aumentando a sensibilidade de receptores D2 no núcleo accumbens (Chiodo & Antelman, 1980; Willner, 1983; Gessa, 1996).

Em 1975, Vetulani & Sulser já haviam descoberto que os tratamentos antidepressivos administrados cronicamente produziam subsensibilidade da atividade da adenilciclase acoplada a receptores b-adrenérgicos cerebrais, acompanhada usualmente por uma diminuição na densidade de tais receptores (Vetulani & Sulser, 1975). Esses achados foram posteriormente corroborados (Banerjee et al., 1976). No entanto, é apenas nos anos 80, quando a equipe de Rasenick, M.M., começa a estudar o efeito da administração a longo prazo de antidepressivos em mecanismos pós-receptor como a GTP, a adenilciclase (Menkes et al., 1983) e a proteína Gs (Ozawa & Rasenick, 1989).

A participação da serotonina e seus receptores na etiopatogenia da depressão só veio a ser evidenciada com estudos posteriores. Os mais recentes permitiram observar, além disso, que diante da depleção de triptofano (precursor da serotonina), apenas aqueles pacientes tratados com inibidores da recaptação de serotonina experimentavam uma recaída transitória dos sintomas depressivos, ao contrário dos tratados com inibidores da recaptação de noradrenalina seletivos, como a Desipramina (Delgado et al., 1990).

Do ponto de vista sináptico, os efeitos mais importantes dos antidepressivos consistem no bloqueio da recaptação de neurotransmissores, o bloqueio de certos receptores e a inibição da monoaminoxidase A no caso dos IMAOs. O bloqueio sustentado da recaptação de monoaminas por ADTs, ISRS, Bupropiona, Reboxetina ou Venlafaxina, diminui os efeitos dos neurotransmissores em alguns de seus receptores devido a fenômenos de dessensibilização e “down-regulation” (diminuição da afinidade e do número de receptores, respectivamente) (Richelson, 1991). O bloqueio de receptores (principalmente H1, a2, 5-HT2A ou D2) pelos ADTs, Nefazodona, Trazodona ou Mirtazapina, pode explicar o efeito antidepressivo ou os efeitos adversos não relacionados à ação antidepressiva. Os efeitos sinápticos agudos (pelo aumento do neurotransmissor em nível sináptico ou pelo bloqueio de alguns receptores) apresentam-se rapidamente, poucas horas após a administração do antidepressivo, ao contrário do efeito terapêutico que se apresenta após 2 a 6 semanas, como será visto mais adiante.

O bloqueio da recaptação dos neurotransmisores por diversos antidepressivos pode ser medido em termos de potência (força de inibição expressa em nanomoles [nM]) e seletividade (especificidade de ligação determinada pelo quociente entre as potências de inibição de noradrenalina e serotonina e vice-versa) (Hyttel, 1994) (TABELA 4).

Embora exista clareza sobre a participação da noradrenalina e da serotonina na patofisiologia da depressão, não se conhece a natureza exata dos papéis desempenhados por esses neurotransmissores nem sua inter-relação (Richelson, 1991). A redução dos precursores aminérgicos ou das enzimas que participam na produção das monoaminas tem sido um dos meios mais utilizados para avaliar a participação dos diferentes neurotransmissores na gênese dos transtornos depressivos e se propõem como um meio apropriado para determinar diferentes subtipos de depressão maior de acordo com o comprometimento de um ou outro neurotransmissor. Miller et al., com o propósito de determinar se a redução rápida das catecolaminas induz uma reaparecimento dos sintomas depressivos em pacientes em fase de remissão, estudaram 19 pacientes com depressão maior (DSM-III-R) que recebiam um tratamento antidepressivo (Desipramina, Mazindol, Fluoxetina ou Sertralina). Segundo o tipo de antidepressivo, os pacientes fizeram parte do grupo de noradrenérgicos (N) (n = 9) ou de serotoninérgicos (S) (n = 10). Foram administrados de forma aleatória e duplo-cega, a-metilparatirosina, um inibidor da tirosina hidroxilase que leva à diminuição das catecolaminas sem afetar os níveis de serotonina, em doses de 1 grama, 3 vezes ao dia. Este trabalho mostrou que a a-metilparatirosina produziu um reaparecimento dos sintomas depressivos desde o primeiro dia de administração nos pacientes N, não observável nos pacientes do grupo S. Os autores concluíram que os efeitos da a-metilparatirosina nos sintomas depressivos se devem aos diferentes mecanismos de ação dos antidepressivos utilizados que afetam a função de sistemas neuronais diferentes (Miller et al., 1996).

No entanto, embora os antidepressivos exibam diferentes mecanismos de ação no que diz respeito ao tipo de sistema monoaminérgico utilizado, estudos clínicos demonstraram que aqueles pacientes que não respondem a uma classe de antidepressivos, em geral, não responderão a outra classe (Joyce & Paykel, 1989; Charney et al., 1995). Um estudo realizado com sujeitos saudáveis e com pacientes deprimidos sem medicação, mostrou que a a-metilparatirosina ou a depleção de triptofano não produzem alterações no afeto dos sujeitos normais, nem mudanças na sintomatologia dos pacientes deprimidos (Delgado et al., 1994). A anormalidade primária da depressão pode ser a de um sistema neuronal altamente regulado pelos diferentes sistemas monoaminérgicos (Duman et al., 1995) e a ação dos antidepressivos transcende para além da ação sobre um ou outro sistema aminérgico (Rasenik, 1996). Um estudo de 1982 mostrou que a dessensibilização dos receptores b-adrenérgicos pela administração de Desipramina podia ser bloqueada pela lesão do sistema serotoninérgico (Brunello et al., 1982). A diminuição da densidade de receptores b-adrenérgicos (“down-regulation”) é induzida não apenas por substâncias que inibem a recaptação de noradrenalina, mas também por aquelas que inibem a recaptação de serotonina (Schultz, 1976). O down-regulation dos receptores b-adrenérgicos depende de uma via noradrenérgica e serotoninérgica conservadas (Sulser, 1987). Outro estudo mais recente avaliou a ação de vários antidepressivos (Amitriptilina, Clomipramina, Maprotilina e Mianserina) sobre astrócitos de rato, e provou que a administração crônica dos mesmos, apesar de divergirem em seu mecanismo de ação primário (Clomipramina é mais serotoninérgica, Maprotilina mais noradrenérgica e Amitriptilina e Mianserina atuando sobre ambos os sistemas), leva ao aumento do AMPc mediado pelo receptor 5-HT7, o qual se localiza especialmente nas regiões límbicas e corticais, deixando aberta a possibilidade de que possa servir como medida da eficácia de qualquer tipo de antidepressivo (Shimizu et al., 1996). Outro estudo em ratos mostra que vários antidepressivos de diferente perfil diminuem a potência da glicina para impedir a ligação de um antagonista de alta afinidade com seu sítio de ligação no receptor NMDA (Paul et al., 1994). Esses resultados concordam com os achados de metabólitos de monoaminas no LCR de pacientes em tratamento com antidepressivos. Os ADTs (Amitriptilina, Desipramina, Clomipramina e Imipramina) diminuem as concentrações de 5-HIAA e de MHPG, embora não de HVA, no LCR, indicando que têm ação sobre ambos os sistemas de neurotransmissão, inibindo a recaptação de monoaminas e impedindo sua destruição pela MAO (Bowden et al., 1985; Potter et al., 1985; Martensson et al., 1991). Mas, inclusive, os agentes mais seletivos como os ISRS (Fluoxetina), diminuem também de forma significativa os níveis de 5-HIAA e de MHPG no LCR em pacientes com depressão maior (De Bellis et al., 1993).

Esses achados permitem postular que os diferentes grupos de antidepressivos utilizam vias desiguais para produzir seu efeito (o qual pode ser alterado com a manipulação dessas vias), mas que o transtorno depressivo maior vai além da alteração de uma ou outra via aminérgica e que as estruturas-alvo dessas vias em nível límbico e prosencefálico são as que finalmente serão afetadas pelas alterações dos neurônios aminérgicos localizados nos núcleos do tronco cerebral. Em outras palavras, e levando em conta a colocalização das vias aminérgicas, não é a alteração de um núcleo em particular no nível do tronco cerebral (locus coeruleus, substância negra ou rafe médio) que determina a resposta a um ou outro antidepressivo, é a capacidade moduladora desses medicamentos em nível intraneuronal nas estruturas-alvo que permite modificar a expressão neuronal, independentemente do neurotransmissor envolvido em seu mecanismo primário de ação (Tamayo, 1997).

A revisão de Hyman & Nestler permite aprofundar mais nesses conceitos. Eles sustentam que a ação dos antidepressivos, ao aumentar em primeira instância a serotonina ou a noradrenalina no nível sináptico, consiste em “estimular” os mecanismos homeostáticos anormais dos neurônios, produzindo adaptações terapêuticas que levam a alterações substanciais e duradouras na função neuronal e, portanto, a um novo estado funcional (Hyman & Nestler, 1996). Com a administração prolongada de antidepressivos ou terapia eletroconvulsiva, ocorrem adaptações significativas como a diminuição no número de receptores b-adrenérgicos pós-sinápticos e 5-HT1A pré-sinápticos (dessensibilização e “down-regulation“) e normalização das taxas de disparo dos neurônios aminérgicos (Schultz et al., 1981; de Montigny et al., 1990; Hyman & Nestler, 1996). O efeito dos antidepressivos sobre o número e sensibilidade dos receptores, mais do que constituir seu mecanismo de ação, serve como um marcador da adaptação neuronal, explicando, além disso, seu longo período de latência terapêutica (cerca de 3 semanas) (Hyman & Nestler, 1996). Os mecanismos pelos quais os antidepressivos regulam a expressão de RNAm dos receptores b-adrenérgicos e serotoninérgicos parecem depender do sistema AMPc, pois a administração crônica de antidepressivos leva à translocação nuclear da proteíncinase A (PKA), à ativação de fatores de transcrição tipo CREB e a um aumento da transcrição de genes de resposta imediata como fos (Nestler & Duman, 1995). Assim, os antidepressivos parecem não ter diferentes ações antidepressivas, apesar de suas evidentes diferenças na ação a curto prazo. Isso se deve à confluência desses mecanismos iniciais sobre diferentes neurotransmissores em um único e comum mecanismo intraneuronal dependente da ativação da PKA. Por isso, Rasenik sugere que a transdução de sinais mediada pela ação da proteína G sobre a adenilciclase representa uma chave na solução do questionamento sobre o mecanismo de ação dos antidepressivos. Afirma que para obter alguma resposta terapêutica, é necessária a administração do antidepressivo por mais de 21 dias, tempo em que se produzem mudanças nos sistemas intraneuronais de transdução de sinais dependentes de AMPc (Rasenik, 1996).

Um achado adicional, que vem sendo estudado nos últimos anos, adiciona um novo elemento na tentativa de compreender o mecanismo de ação dos antidepressivos. Foi encontrado que os efeitos crônicos dos antidepressivos provavelmente variam com as regiões cerebrais, com uma maior rapidez na dessensibilização dos neurônios do tronco cerebral, mas uma mudança mais lenta e sustentada em nível cortical (Petty et al., 1996). Isso foi comprovado através de vários estudos pré-clínicos onde a administração de Fluvoxamina, Sertralina, Clomipramina e Tranilcipromina leva a um aumento rápido da serotonina no nível dos núcleos do rafe, mas não no nível do córtex frontal, e apenas uma administração crônica desses medicamentos leva a concentrações elevadas de serotonina em ambas as áreas. Uma possível explicação para esse efeito inibitório é que o intenso bloqueio da recaptação de serotonina no nível somatodendrítico permite que a serotonina estimule intensamente os receptores 5-HT1A somatodendríticos. As áreas corticais contêm relativamente poucos sítios de recaptação de serotonina, enquanto a substância negra e os núcleos do rafe (áreas somatodendríticas) possuem uma alta capacidade para a recaptação de serotonina (Fuxe et al., 1983). Os receptores 5-HT1A cumprem uma função inibitória na taxa de disparo dos neurônios serotoninérgicos e na síntese de serotonina. É apenas a exposição crônica dos receptores 5-HT1A à serotonina que permite, por meio de sua dessensibilização e da ativação da triptofano-hidroxilase, o aumento de serotonina nas áreas de projeção (Moret & Briley, 1992; Shader et al., 1997). Com base nessa hipótese, vários estudos com ratos exploraram as possíveis vantagens da administração de um serotoninérgico (Citalopram) em combinação com um antagonista 5-HT1A (metiotepina). Isso permitiu observar níveis significativamente mais altos nas áreas de projeção de forma mais rápida do que naqueles animais que receberam apenas Citalopram (Invernizzi et al., 1992). Por outro lado, em dois estudos abertos com uma pequena amostra de pacientes deprimidos que nunca haviam sido tratados e em pacientes resistentes ao tratamento, a administração conjunta de ISRS ou IMAOs com Pindolol, um b-bloqueador com efeito antagonista sobre receptores 5-HT1A, levou a uma resposta mais rápida em ambos os tipos de pacientes e permitiu aumentar o pobre efeito antidepressivo nos resistentes (Artigas et al., 1994; Blier & Bergeron, 1995). Esses achados devem ser observados levando em conta que outros estudos refutam a eficácia da adição do Pindolol aos ISRS quanto a uma resposta mais rápida. Além disso, nesses estudos, faz-se menção aos eventos iniciais no mecanismo de ação dos antidepressivos, já que a desinibição dos neurônios serotoninérgicos após a dessensibilização dos receptores 5-HT1A trará consigo um marcado aumento de serotonina nos espaços sinápticos e, em seguida, esse aumento levará à dessensibilização de receptores pós-sinápticos. Surge então a pergunta: a desinibição do sistema serotoninérgico é responsável pelo efeito antidepressivo? Ou são os processos pós-sinápticos (ativação da expressão genética e dessensibilização de receptores pós-sinápticos como 5-HT2) que realmente explicam a resposta antidepressiva? É muito provável que tanto os efeitos de curto quanto os de longo prazo sejam responsáveis pelo efeito terapêutico, mas uns não podem ser isolados dos outros. Assim, o mecanismo de ação dos antidepressivos poderia ser proposto como uma sequência de eventos: 1) aumento de noradrenalina e/ou serotonina no espaço sináptico por inibição dos transportadores (no caso dos inibidores da recaptação de aminas), 2) estímulo e posterior dessensibilização de autorreceptores 5-HT1A ou a2 que inibem as taxas de disparo dos neurônios serotoninérgicos e noradrenérgicos, 3) aumento de serotonina e noradrenalina no espaço sináptico após a dessensibilização e diminuição dos receptores 5-HT1A e a2 que permitem um aumento das taxas de recâmbio dos neurônios aminérgicos, 4) estimulação de diversos receptores pós-sinápticos, 5) ativação dos mecanismos intraneuronais de transcrição e transdução de sinais, 6) dessensibilização de receptores 5-HT2 e b-adrenérgicos que, mais do que constituir o mecanismo de ação desses medicamentos, são marcadores de sua atividade, 7) expressão de genes envolvidos na manutenção do humor normal.

Outros mecanismos propostos apontam para as supostas vantagens que teriam os antidepressivos que interagem com múltiplos sistemas neurotransmissores. Estudos pré-clínicos sugerem que o uso combinado de um agente noradrenérgico e um serotoninérgico pode aumentar a concentração de serotonina no lobo frontal em um nível maior do que quando se utiliza apenas o serotoninérgico (Bel & Artigas, 1996). Em um estudo com 14 pacientes deprimidos de 4 semanas de duração, observou-se que aqueles tratados com Fluoxetina mais Desipramina tinham uma resposta mais rápida e completa do que o grupo tratado com apenas Desipramina. A combinação parece levar a esse tipo de resposta pelo estímulo de heterorreceptores a1 e a2 no soma de neurônios serotoninérgicos do rafe médio que aumentam a taxa de recâmbio da serotonina e a liberação da mesma nas áreas de projeção (Nelson et al., 1991; Shader et al., 1997). Esse achado parece ser apoiado por alguns estudos, mas não todos, realizados com Venlafaxina que mostram uma diminuição mais rápida dos sintomas depressivos em pacientes melancólicos (Clerc et al., 1994). Adicionalmente, Clomipramina (com ação sobre ambos os sistemas de neurotransmissão) foi mais eficaz como antidepressivo que Citalopram em um estudo de 5 semanas em pacientes com depressão severa e que Paroxetina em um estudo de 6 semanas em pacientes com depressão melancólica (DUAG, 1990). Resta confirmar se os ADTs e Venlafaxina são realmente mais eficazes em depressões melancólicas que os ISRS, já que diversos estudos realizados com pacientes com depressões leves a moderadas não mostram diferença alguma entre esses antidepressivos com respeito à eficácia ou à rapidez de início de ação (George & Lydiard, 1991; Entsuah et al., 1995; Costa e Silva, 1998). Por enquanto, um achado de laboratório permite entender, provisoriamente, as causas de tais diferenças provêm de um estudo com sujeitos deprimidos melancólicos em que altas concentrações de serotonina intraplaquetária (> 800 ng/ml) predisseram, em 92% dos casos, uma pobre resposta após 6 semanas de tratamento com antidepressivos serotoninérgicos (apenas 17% dos que receberam Clomipramina, Fluvoxamina ou Tianeptina responderam). As taxas de resposta foram muito maiores naqueles pacientes que receberam medicamentos inibidores da monoaminoxidase (Fenelzina e Brofaromina) (p < 0,004). O aumento nas doses dos antidepressivos serotoninérgicos permitiu a recuperação dos pacientes que não haviam melhorado após a sexta semana. A explicação para tal diferença é motivo de especulação, mas poderia corresponder à existência de variantes alélicas no gene do transportador de serotonina, o qual poderia ser muito mais ativo e abundante em pacientes com depressão melancólica. Assim se entenderiam as baixas concentrações de serotonina plasmática e as altas concentrações de serotonina intraplaquetária encontradas nesses pacientes (Pérez et al., 1998).

A quantidade de mecanismos antidepressivos propostos não se detém nas hipóteses apresentadas previamente. Conhece-se, além disso, que a interação dos neurotransmissores, em maior quantidade pela ação inicial dos antidepressivos, com interneurônios GABAérgicos e glutamatérgicos no córtex pré-frontal medial, leva a um maior número de processos regulatórios que retardam o processo de mudança terapêutica, mas, por sua vez, o consolidam (Petty et al., 1996). Por outro lado, os antidepressivos aumentam a expressão de receptores para glicocorticoides, diminuem a expressão de tirosina-hidroxilase (enzima indispensável na formação de noradrenalina) e AMPc em nível de neurônios do locus coeruleus (inibindo sua taxa de disparo) e aumentam a expressão dos fatores neurotróficos derivados do cérebro (FNDC). O pré-tratamento a longo prazo com antidepressivos, por exemplo, leva ao bloqueio do efeito estressante induzido pela tirosina-hidroxilase (Melia et al., 1992). Esses efeitos indicam que os antidepressivos não apenas modificam a expressão neuronal, mas também a atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA). O aumento produzido no número de receptores para glicocorticoides (RGs) em nível hipotalâmico pela ação dos antidepressivos permite o retorno do eixo HHA a níveis de atividade normais (Seckl & Fink, 1992). A Desipramina, em dois estudos diferentes, levou a um aumento no RNAm de RGs em camundongos transgênicos com atividade alterada dos RGs. Esse efeito ocorreu inclusive naqueles camundongos com destruição do sistema noradrenérgico por meio da neurotoxina DSP4 (Pepin et al., 1992; Rossby et al., 1995). A administração de Amitriptilina e a TEC também aumentaram os níveis de RGs hipocampais, mas após 2 semanas de administração (Seckl & Fink, 1992; Przegalinski et al., 1993). A administração de ISRS, por outro lado, produz um aumento no CRH em nível da hipófise, e agonistas do receptor 5-HT1A como Buspirona e Ipsapirona, aumentam a ACTH e o cortisol (Delbende et al., 1992).

1. Antidepressivos Tricíclicos (ADTs)

  • Bloqueiam a recaptação de aminas neurotransmissoras de forma não seletiva (aumentam as catecolaminas como serotonina e noradrenalina); mas após um tratamento prolongado, as concentrações das aminas retornam paulatinamente à normalidade e ocorre uma diminuição na sensibilidade e no número de receptores a1, a2, b e 5-HT2 (Potter, 1984) (TABELA 5).
  • Bloqueiam os receptores muscarínicos (M1), histaminérgicos (H1 mais que H2), a1-adrenérgicos e dopaminérgicos (D2), responsáveis pelos efeitos adversos: constipação, visão turva e boca seca (M1); ganho de peso e sonolência (H1); tontura, hipotensão e sonolência (a1) e leves efeitos extrapiramidais (D2) (Richelson, 1982) (ver seção de efeitos adversos mais adiante) (TABELA 6).
  • Inibem os canais de sódio e a propagação do impulso nervoso em doses elevadas (concentrações 10 vezes mais elevadas que as terapêuticas). A esse efeito são atribuídas as arritmias cardíacas potencialmente fatais, assim como seus efeitos analgésicos em neuropatias periféricas (Halper & Mann, 1988; Stahl, 1998). A magnitude dos transtornos de condução depende da concentração do ADT no plasma e no músculo cardíaco (Petit et al., 1977). Pacientes com doença cardíaca, particularmente alterações da condução, podem se beneficiar de um esquema de dosagem com várias tomadas ao dia para diminuir a magnitude da Cmáx. e as consequências em nível cardíaco (Preskorn, 1993).
  • O efeito terapêutico aparece apenas em 2 a 3 semanas, aparentemente o tempo que os neurônios pós-sinápticos levam para a criação de novos receptores ou a modificação de suas propriedades em suas membranas, a partir do estímulo contínuo com uma maior quantidade de neurotransmissores derivados da ação farmacológica (“hipótese da sensibilidade do receptor pela ação antidepressiva”) (de Montigny & Blier, 1994). Adicionalmente, reduzem a atividade da adenilciclase no sistema límbico e, consequentemente, de AMPc e PKC (“down-regulation”) (Manji et al., 1991).

2. Inibidores da Monoaminoxidase (IMAOs)

Em 1957, a Iproniazida, um potente inibidor da enzima monoaminoxidase, mostrou efeitos significativos na elevação do estado de humor. Desde então, vários IMAOs têm sido usados como antidepressivos eficazes.

  • Os IMAOs não seletivos aumentam os níveis sinápticos de tiramina (por aumento na absorção intestinal), noradrenalina, dopamina e serotonina, ao inibir a ação das enzimas monoaminoxidase A e B de forma irreversível e NÃO competitiva. A tiramina não conjugada é metabolizada ao ácido para-hidroxifenilacético (HPAA) em 87% pela MAO na mucosa intestinal, no fígado e nos neurônios noradrenérgicos. Outras vias menores de inativação são a conjugação com sulfato (13%) (Bieck et al., 1993).
  • Essa inibição irreversível e pouco seletiva em doses antidepressivas tem sido denominada inibição “suicida”, já que novas enzimas devem ser sintetizadas para restaurar a atividade. Para gerar as MAOs não inibidas até níveis normais, é necessário um lapso de cerca de 7 a 10 dias após a suspensão do IMAO (Mann et al., 1989).
  • A Moclobemida e a Brofaromina são seletivas para a Monoaminoxidase A de forma reversível (IMAR), com ação sobre a serotonina principalmente e sobre a noradrenalina e dopamina, o que permite utilizá-los em doses terapêuticas (450 a 600 mg/dia no caso da Moclobemida) sem o risco de uma reação hipertensiva, mesmo diante de refeições abundantes em tiramina se o medicamento for administrado após elas (Amrein et al., 1993). Adicionalmente, a porcentagem da sensibilidade pressora da tiramina após a administração desses antidepressivos foi aumentada e retornou posteriormente à normalidade ao cabo dos seguintes períodos: 3 a 8 dias para os IMAR; 4 semanas para a Tranilcipromina e mais de 11 semanas para a Fenelzina e a Clorgilina (Bieck et al., 1993).

3. Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS)

  • Os ISRS possuem uma perda de afinidade pelos receptores, incluindo os da serotonina. Todos os ISRS são semelhantes, pois inibem de forma potente e seletiva a recaptação de serotonina, diferenciando-se apenas em seu perfil farmacológico (TABELA 7).
  • A inibição da recaptação de serotonina aumenta a serotonina, principalmente no nível da área somatodendrítica (onde existe um maior número de transportadores) (Blier et al., 1987). A administração crônica dos ISRS permite o aumento sustentado da serotonina na área somatodendrítica, levando à dessensibilização dos receptores 5-HT1A somatodendríticos, resultando em uma desinibição da taxa de disparo dos neurônios serotoninérgicos no nível das áreas de projeção. Finalmente, ocorre a dessensibilização dos receptores pós-sinápticos que pode contribuir para as ações terapêuticas dos ISRS (Charney et al., 1981; Blier et al., 1987; Blier et al., 1990; Cowen, 1991; Insel, 1992; Mann et al., 1996). O R-enantiômero da Fluoxetina parece antagonizar os receptores 5-HT2C de relevância clínica pouco conhecida (Warrington, S.J.).
  • A desinibição das vias serotoninérgicas para o córtex pré-frontal explicaria o efeito antidepressivo, enquanto a desinibição das projeções para os gânglios basais explicaria o efeito antiobsessivo (Insel, 1992; Baxter et al., 1992). As projeções para o sistema límbico e hipocampo conferem-lhe seu efeito antipânico (Gorman et al., 1989) e sobre o hipotálamo, seu efeito antibulímico (Walsh & Devlin, 1995).
  • Interagem pouco com receptores a1, a2, b, H1, H2, Dopa, GABA-B e muscarínicos, embora a Paroxetina tenha uma importante afinidade por receptores colinérgicos (10-7 x 1/Kd = 0.93; 15 vezes maior que a da Fluoxetina [0.05] e quase similar à Imipramina [1.1]) (Heym & Koe, 1988; Richelson, 1994). A Paroxetina exibe uma afinidade significativa por receptores muscarínicos, o que pode ser importante no risco de descontinuação (Lane, 1996b). A Sertralina inibe mais a recaptação de dopamina do que de noradrenalina, apresenta uma fraca afinidade por receptores a1 e exibe afinidade por receptores s, de interesse em esquizofrenia e outras psicoses. Foram relatados efeitos opostos da Fluoxetina e Sertralina sobre a dopamina, diminuindo sua transmissão ou sensibilizando os receptores dopaminérgicos mesolímbicos e inclusive levando a efeitos adversos como extrapiramidalismo e galactorreia; esses achados não foram relatados com Fluvoxamina (Benfield et al., 1986; Benfield & Ward, 1986; Lesaca, 1996).
  • O efeito dos ISRS sobre os parâmetros do sono é similar em geral, com redução da fase REM e diminuição do sono de ondas lentas (Sharpley & Cowen, 1995). A melhora progressiva das alterações do sono próprias da depressão maior é similar entre a maioria dos ISRS e os ADTs.

Medicamentos

Ver estruturas químicas.

Antidepressivos Tricíclicos (ADTs)

Os ADTs possuem uma estrutura química similar, com uma estrutura básica formada por três anéis (Dibenzepina), que não possui atividade alguma. Classificam-se em aminas terciárias, que possuem um nitrogênio terminal desmetilado e apresentam maiores efeitos adversos que as aminas secundárias, as quais apresentam um nitrogênio terminal monometilado e são mais potentes inibidores da recaptação de Noradrenalina. A Maprotilina, embora possua uma estrutura tetracíclica, possui propriedades similares aos ADTs (Potter, 1984; Springhouse Corporation, 1997; USP-DI, 1997).

  1. Dosagem
    • Iniciar com 50-75 mg e realizar incrementos de 25-50 mg. a cada 2-3 dias até atingir uma dose de 100-150 mg/dia (dose média); se em 2 a 3 semanas não houver resposta, continuar o aumento até atingir as doses máximas permitidas de 300-350 mg de Imipramina ou seu equivalente (3,5 mg/kg). Com Nortriptilina, é necessário monitoramento plasmático por possuir uma janela terapêutica. O risco de toxicidade é alcançado com doses 2 a 6 vezes maiores que as terapêuticas (Potter et al., 1995).
    • Administrá-los inicialmente 2 a 3 vezes ao dia e posteriormente ao deitar, em dose única, levando em conta o risco de hipotensão postural, que pode levar a quedas e fraturas em idosos.
    • Um estudo empregando uma estratégia de dose de manutenção com doses mais baixas que as empregadas em terapia aguda mostrou uma diminuição da eficácia da Imipramina na prevenção das recorrências em comparação com as doses plenas (Prien et al., 1984). Outro estudo no qual a eficácia de doses plenas ou baixas de Imipramina foram comparadas, confirmou os achados prévios (Frank et al., 1993).

A sobredose com ADT pode produzir sintomas de toxicidade anticolinérgica e cardíaca. Uma dose de 1 gr. de Amitriptilina, Imipramina ou Doxepina, produz severas reações tóxicas em adultos, e doses que excedam os 2 gramas podem ser fatais (Preskorn & Irwin, 1982). Os ADTs foram classificados segundo o índice de toxicidade fatal e de acordo com o número de mortes por sobredose entre 1975 e 1985 na Grã-Bretanha. Aqueles que possuem um perfil noradrenérgico, como a Desipramina, Amitriptilina (46,9 mortes por milhão de prescrições), Nortriptilina (40,8) ou Maprotilina (35,7), situam-se entre os mais letais, ao contrário dos mais serotoninérgicos, como a Mianserina (6,2), Trazodona (11,0) e a Clomipramina (10,6) (Cassidy & Henry, 1987; Montgomery et al., 1989). A Mianserina foi superior à Amitriptilina na diminuição tanto da ideação suicida quanto das tentativas suicidas (Inman, 1988). O uso de Maprotilina, por sua vez, é acompanhado por um maior número de tentativas suicidas e de agressão, em estreita correlação com níveis aumentados de MHPG no LCR (Montgomery et al., 1992). Quando se comparam os ADT com outros antidepressivos, o número de mortes por milhão na Inglaterra e País de Gales entre 1960 e 1991 foi de 34,14 (81,6% para Amitriptilina e Dotiepina) vs. 13,48 para IMAOs, 6,19 para antidepressivos atípicos e 2,02 para ISRS. Um índice de toxicidade fatal de 80,2 foi calculado para Desipramina (Cassidy & Henry, 1987).

Os pacientes devem ser hospitalizados para um monitoramento cardíaco contínuo (um QRS largo é um sinal presuntivo de sobredose). Os sintomas aparecem entre 1 e 4 horas após a ingestão massiva: depressão respiratória, choque, arritmias auriculares e ventriculares, hipertermia, agitação, ataxia, delirium e coma. Também se observa midríase, nistagmo, hiperreflexia tendinosa, tremor, mioclonia, movimentos coreoatetoides, paralisia vesical e convulsões. O tratamento da sobredose com ADTs consiste em medidas de suporte geral: correção da acidose (que permite a diminuição da fração livre por recuperação da afinidade às proteínas plasmáticas), assistência ventilatória se for necessário, líquidos endovenosos conforme a necessidade e lavagem gástrica (nas primeiras 6-8 horas após a ingestão). As arritmias cardíacas podem ser manejadas com Lidocaína, Propranolol ou Fenitoína. O Diazepam pode ser usado no controle das convulsões (Preskorn & Irwin, 1982; Nierenberg, & Cole, 1991; Jarvis, 1991).

  1. Efeitos Adversos
    • Efeitos anticolinérgicos: O bloqueio dos receptores muscarínicos ocorre com quase todos os ADTs. Esse bloqueio explica a frequente aparição de sintomas como boca seca (que favorece o aparecimento de cáries dentárias), ganho de peso (cerca de 7 kg em 6 meses no caso da Amitriptilina) (Berken et al., 1984), sudorese, visão turva (devido a um transtorno na acomodação), constipação, retenção urinária, precipitação de uma crise glaucomatosa (por midríase), cefaleia, irritabilidade, disfunção sexual e alterações cardiovasculares (Nierenberg & Cole, 1991). Adicionalmente, os efeitos anticolinérgicos crônicos dos ADTs podem levar o paciente a suspender o tratamento. A taxa de descontinuação dos ADTs (tipo aminas terciárias) como Imipramina pode ser 3 vezes maior que a taxa de descontinuação dos ISRS (22% vs. 7% respectivamente) (Preskorn, 1995). A Pilocarpina [BETANECOL], um derivado sintético da colina que atua sobre receptores muscarínicos de forma agonista, demonstrou ser eficaz no manejo dos sintomas anticolinérgicos da Nortriptilina, sendo superior ao placebo (Gross, 1982; Segraves, 1987).
    • A disfunção sexual caracteriza-se por diminuição da libido e disfunção erétil devido à ação anticolinérgica (exceto Desipramina) (Sovner, 1984; Steele & Howell, 1986; Sorscher, 1986; Segraves, 1992; Balon et al., 1993). Também foi descrito o comprometimento da ejaculação tanto por seu efeito anticolinérgico quanto por seu efeito bloqueador de receptores a1 (principalmente com Clomipramina) (Harrison et al., 1986). Imipramina, Clomipramina e Nortriptilina foram implicadas no aparecimento de orgasmo feminino inibido (Gross, 1982; Sorscher, 1986; Segraves, 1987).
    • Efeitos cardiovasculares: Os efeitos cardiovasculares dos ADTs dependem em boa medida da dose administrada (acima de 3,5 mg/kg), de níveis plasmáticos elevados e de anormalidades preexistentes na condução cardíaca. Os ADTs estabilizam a membrana neuronal e, como tal, possuem propriedades antiarrítmicas tipo Ia (quinidínico). No entanto, em doses elevadas, podem levar a arritmias supra e ventriculares devido ao seu efeito bloqueador na condução distal (nó auriculoventricular). Podem causar, além disso, taquicardia (aumento de 10 a 20 batimentos/min.), palpitações, bloqueio A.V., bloqueio de ramo direito e diversas alterações eletrocardiográficas como achatamento da onda T, alterações no ST-T e aumentos do QT (maior que 1/3 do R-R) e do PR (maior que 0,2 seg.). Um aumento do QRS (maior que 0,1 seg.) é o melhor indicador da toxicidade que pode levar ao bloqueio auriculoventricular. O QTc (corrigido) também é útil para esse fim [QTc = QT / ÖR-R]; seus limites normais são de 0,46 seg. em homens e 0,47 seg. em mulheres) (Rudorfer & Young, 1980; Glassman & Bigger, 1981; Halper & Mann, 1988; Biederman et al., 1989; Dalack et al., 1991; Glassman et al., 1993). Deve-se levar em conta que pacientes deprimidos exibem uma depressão na variabilidade da frequência cardíaca e uma redução na variabilidade da pressão sanguínea, devidas a uma diminuição da resposta vagal e simpática, respectivamente. A eficácia dos antidepressivos vai além do controle dos sintomas afetivos, já que também foi relatado um aumento na variabilidade da frequência cardíaca (Balogh et al., 1993). No entanto, as propriedades anticolinérgicas dos ADTs (Imipramina) aumentam a frequência cardíaca, mas diminuem a variabilidade da mesma em resposta a estímulos ambientais. A diminuição da variabilidade da pressão arterial, por outro lado, aponta para a inibição dos mecanismos de controle simpático cardiovascular (efeito anti-a1) (Glassman & Bigger, 1981). O exposto é importante, pois os ADT não normalizam os valores tensionais ou a frequência cardíaca, inclusive os agravam (Tulen et al., 1996). A FDA recomenda não exceder as doses de 5 mg/kg/dia de Imipramina ou Desipramina em crianças pelo risco de morte súbita (Hayes et al., 1975). Os ADTs são relativamente contraindicados em pacientes com transtornos cardiovasculares como infarto agudo do miocárdio ou bloqueio cardíaco ou em tratamento com Quinidina, Lidocaína ou Fenitoína ou em pacientes com alto risco suicida. A Doxepina demonstrou ser o ADT mais seguro do ponto de vista cardiovascular, já que produz alterações mínimas no registro eletrocardiográfico e pode ser administrada com segurança na maioria dos pacientes com alterações cardiovasculares preexistentes (Luchins, 1983; Roose et al., 1991a).
    • Hipotensão postural: Presente em 20% dos pacientes e consistente em uma diminuição de 25 mmHg na pressão arterial diastólica em média. Devido ao bloqueio a1-adrenérgico associado à resposta cronotrópica diminuída que acompanha a depressão e que é mediada por receptores b1. A hipotensão ortostática prévia ao tratamento (com alterações maiores que 15 mmHg) é um bom preditor de sua ocorrência (Glassman et al., 1979). Constitui um alto risco em pacientes idosos com ICC, nos quais se recomenda a Nortriptilina ou outro antidepressivo não tricíclico (Glassman et al., 1993).
    • Efeitos anti-histaminérgicos: Consistentes em sedação, tontura, fadiga e aumento de peso (Nierenberg & Cole, 1991).
    • Efeitos neurológicos: Tremor, parestesias, neuropatia periférica, extrapiramidalismo, mioclonias, transtornos de memória e alucinações visuais e auditivas (Nierenberg & Cole, 1991). A acatisia foi observada com a administração de Imipramina, Desipramina, Clomipramina, Amitriptilina e Amoxapina e foi manejada adequadamente com Propranolol ou suspensão do antidepressivo. As distonias e as discinesias tardias irreversíveis foram observadas com Amitriptilina, Imipramina e Clomipramina e o parkinsonismo com a administração de Imipramina (Gill et al., 1997). Os ADT podem induzir convulsões em todas as idades (Trimble, 1978), com uma frequência de 0,1% a 0,9%, de forma dose-dependente e segundo o tipo de ADT utilizado (maior risco com Maprotilina e menor risco com Desipramina ou Doxepina) (Ojemann et al., 1983). Um histórico pessoal ou familiar de epilepsia, um EEG anormal ou uma lesão cerebral severa são fatores de risco para sua apresentação (Lowry & Dunner, 1980).
    • Delirium por ADT: Um estado confusional (chamado por alguns de psicose tóxica atropínica) também pode ocorrer com o tratamento antidepressivo em até 8% dos pacientes durante as 2 primeiras semanas (até 3,75% em pré-púberes e 6% em adultos, principalmente em idosos), caracterizado por inquietude e transtornos do sono que progridem para transtornos de memória, agitação, desorientação, insônia acentuada, mioclonias, convulsões, acidose metabólica, hiperpirexia, depressão respiratória e, em última instância, para estados delirantes (Davies et al., 1971; Livingston et al., 1983; Preskorn et al., 1990). Ocorre com níveis plasmáticos maiores de 300 a 450 ng/ml. O delirium costuma ser interpretado como piora do episódio depressivo, o que pode levar a um escalonamento das doses e ao agravamento do quadro.
    • Toxicidade comportamental: Consistente na precipitação de um episódio maníaco e de um padrão de ciclagem rápida (especialmente se houver antecedentes familiares ou histórico pessoal de episódios maníacos ou hipomaníacos) (Wehr & Goodwin, 1987). A indução farmacológica de hipomania em adolescentes deprimidos é um excelente preditor do diagnóstico de um transtorno afetivo bipolar por sua alta especificidade (Strober & Carlson, 1982). A toxicidade comportamental ocorre em 4% dos adolescentes e em até 9% dos adultos (onde a mudança de polaridade ocorre mais para a hipomania do que para a mania) (Strober & Carlson, 1982; Wehr & Goodwin, 1987). Um estudo no qual foram examinados os dados de trabalhos com vários antidepressivos, publicados ou não, mostrou que a mania secundária ao uso dos mesmos foi mais comum em pacientes com depressão bipolar que usavam ADTs, com taxas de incidência de 11,2%. Ao contrário dos ADTs, os ISRS levaram à mania secundária ao seu uso em uma proporção similar à encontrada com os sujeitos que receberam placebo (4,2%) (Peet, 1994).
    • Sintomas de abstinência: Alguns autores descreveram um rebote colinérgico por remoção do bloqueio muscarínico ao cabo de 12 horas de suspensão do medicamento, que pode incluir mal-estar gastrointestinal, transtornos do sono, acatisia ou parkinsonismo, arritmias cardíacas e inclusive mania ou hipomania (ativação paradoxal), que cedem com a reinstalação do ADT (Dilsaver et al., 1983; Dilsaver & Greden, 1984; Geller et al., 1987; Ceccherini-Nelli et al., 1993; Rosen et al., 1993).
  2. Interações Medicamentosas Os ADTs utilizam todas as várias vias do sistema do citocromo P450 destinadas ao metabolismo de xenobióticos (2D6, 3A4, 1A2, 2C19) e qualquer administração concomitante com outros medicamentos ou substâncias que utilizem esses sistemas enzimáticos ou os inibam podem levar a diferentes graus de interação medicamentosa e ao aparecimento ou aumento de efeitos adversos indesejáveis. Outro tipo de interações ocorrem pela ação bloqueadora dos ADTs sobre diferentes receptores que pode potenciar ou inibir, o efeito de medicamentos com mecanismos de ação similares ou diferentes, respectivamente. Por essa razão, não se recomenda o uso concomitante dos ADTs com anti-hipertensivos de ação central (diminuição do efeito anti-hipertensivo), simpatomiméticos e antiarrítmicos, anticolinérgicos, anti-histamínicos, antipsicóticos (o Haloperidol e as fenotiazinas podem bloquear o metabolismo dos ADT e elevar seus níveis plasmáticos e vice-versa), IMAOs (risco de apresentação de uma síndrome serotoninérgica e em casos graves aparecimento de hiperpirexia e convulsões), Cimetidina (pode bloquear o metabolismo dos ADTs e elevar seus níveis plasmáticos em até 80%), Metilfenidato (bloqueia o metabolismo dos ADTs), Metadona (dobra os níveis plasmáticos de Desipramina), Varfarina (pode aumentar a atividade anticoagulante) e agentes vasoconstritores (por potencialização de seu efeito) (Gram et al., 1974; Amsterdam et al., 1981). Os ADTs potencializam os efeitos depressores sobre o SNC do álcool e das BZDs, devido aos seus efeitos anti-histamínicos (particularmente com aminas terciárias) (Hindmarch et al., 1983). A Fluoxetina e a Paroxetina aumentam os níveis plasmáticos dos ADTs em 2 ou 4 vezes por diminuição de sua depuração. A Carbamazepina, os barbitúricos e o cigarro diminuem os níveis plasmáticos dos ADTs por indução enzimática (Shoaf, 1991).

Imipramina

Farmacologia: Absorção rápida por via oral; Metabólito ativo: Nortriptilina. A 10-hidroxilação é realizada pela CYP2D6, enquanto a N-desmetilação (que dá origem à Nortriptilina) é realizada principalmente por intermédio da CYP1A2, e a CYP3A3/4 e a CYP2C19 em menor medida (Harvey & Preskorn, 1996). Aumenta a serotonina e a noradrenalina no espaço sináptico por bloqueio de seu transportador e bloqueia, em ordem de maior a menor magnitude, receptores H1 e H2 > muscarínicos > a1 > 5-HT2 (Hall & Ogren, 1991; Richelson, 1991).

Indicações: Vários estudos comparativos confirmam sua utilidade no manejo do episódio e profilaxia do transtorno depressivo maior (Mann et al., 1981; Cohn & Wilcox, 1985; Shaw et al., 1986; Reimherr et al., 1990; Cohn et al., 1991). Tem sido utilizada com sucesso no manejo profilático da enxaqueca (72% de efetividade) com dose média de 36 mg/dia (Stoica & Enulescu, 1993). Também foi avaliada com resultados satisfatórios no transtorno do pânico (Ballenger, 1986), transtorno de estresse pós-traumático (Davidson et al., 1990), depressão em crianças (Weinberg et al., 1973), dor por neuropatia periférica, síndrome de fibromialgia (Carette et al., 1986) e enurese (10-20 mg ao deitar) (Rapoport et al., 1980).

Efeitos Adversos: Além dos já mencionados, deve-se levar em conta a possibilidade de disfunção ejaculatória por ação (afinidade) sobre receptores 5-HT2 e diminuição da ereção peniana noturna por ação antiadrenérgica a (Kowalski et al., 1985). A Amitriptilina causa uma piora das medidas de atividade do SNC, uma marcada sedação (comparada com outros ADTs) e uma diminuição no desempenho (resposta sensório-motora a um estímulo crítico). Por isso, é considerada um medicamento com alto nível de toxicidade comportamental (Hindmarch, 1988).

Clomipramina

Farmacologia: Rápida absorção após sua administração oral. Metabólito ativo: desmetilclomipramina, o qual é um inibidor da recaptação de noradrenalina, ao contrário do composto original, e tem uma meia-vida superior a 3 semanas (McTavish & Benfield, 1990). A 8-hidroxilação da Clomipramina é realizada pela CYP2D6, mas ainda não se conhece a enzima que realiza a N-desmetilação (Harvey & Preskorn, 1996). Os níveis plasmáticos do metabólito são mais elevados que o composto original (40 a 85%) no estado de equilíbrio em doses de 75 mg/dia (o inverso ocorre com a administração por via intramuscular ou intravenosa) (Sallee et al., 1989). Aumenta a serotonina por inibição da recaptação e bloqueia, em ordem de maior para menor magnitude, receptores 5-HT2 > H1 > muscarínicos e a1 (Hall & Ogren, 1991; Richelson, 1991; Jackson et al., 1994).

Indicações: A Clomipramina demonstrou ser eficaz no manejo da depressão maior e depressão atípica, sendo ligeiramente superior em alguns estudos comparativos com Moclobemida (Larsen et al., 1991; Guelfi et al., 1992) ou igual resposta à obtida com Fluoxetina (Ginestet, 1992) ou Paroxetina (Guillibert et al., 1989). A gravidade do episódio depressivo não limita a taxa de resposta da Clomipramina (Collins, 1973). Antes do lançamento dos ISRS, era o único medicamento realmente eficaz em pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo com taxas de resposta próximas de 70%; no entanto, os maiores efeitos adversos levaram-no a ser considerado de segunda escolha após os ISRS (Hollander et al., 1991; Koran et al., 1996). O efeito terapêutico apresenta-se em 20-40 dias (principalmente no controle das compulsões). O tratamento deve ser administrado indefinidamente, uma vez que sua suspensão permite o reaparecimento da sintomatologia inicial (Thoren et al., 1980; Pato et al., 1988; Leonard et al., 1989; Jackson et al., 1994). Estudos com neuroimagens mostraram uma redução do hipermetabolismo no caudado e córtex orbitofrontal em pacientes com TOC tratados com Clomipramina (Benkelfat et al., 1990; Swedo et al., 1992). A Clomipramina também foi utilizada com sucesso no transtorno do pânico (Jobson et al., 1978; Gloger et al., 1981; 1989; McTavish & Benfield, 1990; Modigh et al., 1992), transtorno de ansiedade generalizada (em dose de 250 mg/dia) (Wingerson et al., 1992), transtorno de estresse pós-traumático (Chen, 1991), transtorno autista (Gordon et al., 1993), enurese (Fournier et al., 1987), cefaleia tensional e outras dores, ao ativar as vias serotoninérgicas descendentes originadas na substância cinzenta periaquedutal (Langemark et al., 1990), transtorno disfórico pré-menstrual (em dose de 25 a 75 mg/dia, sendo superior ao placebo [p < 0.001]) (Eriksson et al., 1990; Sundblad et al., 1992), onicofagia (Leonard et al., 1991) e tricotilomania (com manutenção da resposta em até 40% dos pacientes após 4 anos) (Swedo et al., 1989; Swedo, 1993).

Efeitos adversos: É um dos ADT’s mais arritmogênicos; pode levar a convulsões em 0,48% a 2,1% com doses maiores que 200 mg a 300 mg, respectivamente (Trimble, 1978; Rosenstein et al., 1993). Outros efeitos adversos comuns são anorgasmia passageira (98%) (Monteiro et al., 1987), boca seca (80%), tremor (53%), tontura (53%), sonolência (49%), constipação (44%), náuseas (27%), cefaleia (24%), sudorese (24%), transtorno de ejaculação (18%), insônia (17%), dispepsia (15%), midríase (14%), nervosismo (14%), retenção urinária (13%), hipotensão ortostática (6%) e palpitações (4%) (de Veaugh-Geiss et al., 1991).

Interações: A administração concomitante com IMAOs pode levar a crise hipertensiva (deve-se esperar cerca de 14 dias sem Clomipramina antes ou depois de seu uso). A administração concomitante com Moclobemida, Fluoxetina e Fluvoxamina pode levar a uma síndrome serotoninérgica (Spigset et al., 1993). A biodisponibilidade e o grau de analgesia da Morfina são aumentados pela Clomipramina (Ventafridda et al., 1987). As BZDs, Cimetidina, ISRS ou Haloperidol podem aumentar seus níveis plasmáticos, e o cigarro e os barbitúricos, diminuí-los (Jackson et al., 1994).

Amoxapina

Farmacologia: Composto tricíclico dibenzoxazepínico. Rápida e completa absorção por via oral. Metabólitos ativos: 8-hidroxiamoxapina (meia-vida = 30 horas) e 7-hidroxiamoxapina (meia-vida = 4 horas). Aumenta a noradrenalina em nível central por inibição de sua recaptação e tem uma fraca ação bloqueadora da recaptação de serotonina. Bloqueia, em ordem de maior a menor magnitude, receptores 5-HT2 > H1 > a1 > D2 (Richelson, 1991).

Indicações: Metabólito N-demetilado da Loxapina (potente antipsicótico), tanto que 100 mg equivalem a 0,5-1 mg de Haloperidol e, por isso, é útil na depressão pós-psicótica, ou depressão maior com sintomas psicóticos (Anton & Burch, 1990). Há relatos de recaídas precoces (Mason, 1990).

Efeitos adversos: Levemente sedante, arritmogênica (flutter auricular; bloqueio cardíaco), pode levar a convulsões intratáveis em caso de sobredose (a uma taxa duas vezes superior à da Maprotilina [24,5%] e oito vezes maior que a dos ADTs [3%]). Pode produzir acatisia, distonias agudas e discinesia tardia pela ação anti-D2 (Steele, 1982). Também foram relatados sintomas anticolinérgicos e hipotensão ortostática e galactorreia, amenorreia e disfunção ejaculatória. Pacientes geriátricos são mais suscetíveis a desenvolver discinesia tardia e sintomas extrapiramidais; neles, deve-se iniciar com 25 mg/dia.

Maprotilina

Farmacologia: Antidepressivo tetracíclico com absorção lenta, mas completa por via oral. Metabólito ativo: desmetilmaprotilina (Wells & Gellenberg, 1981). É seletivo (mas não potente) inibidor da recaptação de noradrenalina, o que leva ao aumento da mesma. Bloqueia, em ordem de maior para menor magnitude, receptores H1 e a1 (Richelson, 1991). Tem moderados efeitos anticolinérgicos e cardiotóxicos, mas a incidência de convulsões é uma das mais altas em comparação com os demais antidepressivos (de Jonghe et al., 1991).

Indicações: Em geral, a Maprotilina é um antidepressivo eficaz para qualquer grau de gravidade de depressão maior. Inclusive, em um estudo duplo-cego com pacientes com transtornos depressivos graves, a melhora clínica com Maprotilina foi evidente ao final da primeira semana, ao contrário da Amitriptilina (Wells & Gellenberg, 1981; Stier et al., 1982).

Efeitos Adversos: Maior efeito cardiotóxico (quinidínico) com bloqueio cardíaco e hipotensão ortostática. Pode levar à presença de convulsões, um efeito dose-dependente em até 12,2% dos pacientes (Dessain et al., 1987). Também foram relatados acne severa, sedação acentuada e ganho de peso. Juntamente com outros ADTs de perfil noradrenérgico, a Maprotilina está entre os antidepressivos com maior letalidade quando ingerida com fins suicidas (Cassidy & Henry, 1987; Montgomery et al., 1989). O uso de Maprotilina é acompanhado por um maior número de tentativas suicidas e de agressão, em estreita correlação com os níveis aumentados de MHPG no LCR (Montgomery et al., 1992).

Inibidores da Monoaminoxidase (IMAO)

1. Indicações

  • Os IMAOs foram inicialmente considerados menos eficazes que os ADTs na depressão endógena. Alguns autores não encontraram diferença alguma entre esses medicamentos e o placebo (Greenblatt et al., 1964; Raskin et al., 1974). Esses achados se deveram às doses máximas utilizadas de apenas 60 mg/dia. Quando as doses foram aumentadas além desse limite, os IMAOs demonstraram ser tão eficazes quanto os ADTs no manejo da depressão endógena (McGrath et al., 1986). Hoje, afirma-se que os IMAOs são eficazes em pacientes com depressão maior que não respondem a outros antidepressivos [20% a 30% dos pacientes] ou com componente de agitação acentuado ou anergia (Quitkin et al., 1979; Pare, 1985; Nolen et al., 1993). Nesses casos de depressões resistentes a outros antidepressivos, a combinação dos IMAOs com ADTs parece sugerir uma eficácia mais rápida e pronunciada do que a monoterapia (Spiker & Pugh, 1976; Razani et al., 1983; Pare, 1985). Em pacientes com transtorno depressivo maior subtipo melancólico (depressão melancólica), a Fenelzina mostrou-se tão eficaz quanto naqueles casos de depressão maior não melancólica (McGrath et al., 1986; Vallejo et al., 1987). Inicialmente, afirmava-se que os IMAOs eram menos eficazes na depressão endógena do que na depressão atípica, um diagnóstico similar ao que se conhece hoje em dia. Posteriormente, diferentes estudos mostraram que a eficácia dos IMAOs nesse tipo de depressão era maior do que a de outro tipo de antidepressivos (71% de resposta vs. 50% com ADT vs. 28% com placebo) (West & Dally, 1959; Liebowitz et al., 1984; Quitkin et al., 1988; Liebowitz et al., 1988; Quitkin et al., 1991a; 1991b). Outros autores, no entanto, não confirmaram esses achados e encontraram taxas de eficácia para a Amitriptilina similares às da Fenelzina. Embora os pacientes com sintomas de pânico ou ansiedade associados responderam melhor ao IMAO (Ravaris et al., 1980). Em pacientes com depressão bipolar, alguns autores observaram que a resposta nesse tipo de depressão é maior do que a dos antidepressivos ADTs (Quitkin et al., 1981; Himmelhoch et al., 1991). Em pacientes com distimia, a Fenelzina também é eficaz, sendo superior ao placebo e à Imipramina (Vallejo et al., 1987). A Selegilina tem sido proposta na depressão resistente a outros antidepressivos em idosos, em doses de 20 a 40 mg/dia, doses com as quais é preciso observar as precauções dietéticas (Sunderland et al., 1994).
  • A Fenelzina é eficaz no transtorno do pânico, exibindo taxas de resposta de 50-60% (Quitkin et al., 1991b). Em outro estudo, a Fenelzina foi superior ao placebo e à Imipramina em pacientes com transtorno do pânico e sintomas fóbicos, especialmente na prevenção do comportamento evitativo e da disfunção social (Sheehan et al., 1980).
  • Em pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo, observou-se uma marcada eficácia com rápido início do efeito terapêutico com Tranilcipromina (Jenicke, 1981; 1983). Com Fenelzina também foram descritas respostas adequadas em doses de 90 mg/dia (Jain et al., 1970; Isberg, 1980; Jenicke et al., 1983; Vallejo et al., 1992).
  • A Fenelzina é eficaz em pacientes com fobia social, com taxas de resposta maiores que 50% (Tyrer et al., 1976; Gelernter et al., 1991; Versiani et al., 1988; 1992; Liebowitz et al., 1986; 1992; Marshall et al., 1994).
  • Em pacientes com bulimia, a Fenelzina permitiu a redução dos vômitos em 4 de 9 pacientes e a suspensão total nos outros 5 (Walsh et al., 1984). Em um estudo com 50 pacientes, a frequência de vômitos reduziu em 5% com placebo e em 64% com Fenelzina. Nesse estudo, no entanto, 9 dos 31 pacientes tratados com Fenelzina tiveram que suspender a medicação devido ao aparecimento de hipotensão ortostática (Walsh et al., 1987).
  • Em crianças com hiperatividade, a Fenelzina, Clorgilina e Tranilcipromina foram tão eficazes quanto a Dextroanfetamina e a resposta terapêutica se apresentou desde os primeiros dias de administração, possivelmente pelos metabólitos anfetamínicos dos IMAOs (Zametkin et al., 1985).
  • Em pacientes com narcolepsia resistente ao tratamento, os IMAOs também demonstraram sua eficácia (Wyatt et al., 1971).
  • A Selegilina, um inibidor irreversível da monoaminoxidase B, demonstrou ser eficaz no controle dos sintomas da doença de Parkinson de início recente (Tetrud & Langston, 1989; Parkinson Study Group, 1989). Em doses de 5-10 mg/dia, não é acompanhada dos riscos hipertensivos dos outros IMAOs. Mas em doses maiores que 20 mg/dia, a seletividade pela MAO-B desaparece (Schulz et al., 1989). O medicamento não deve ser combinado com outros IMAOs pelo risco de hipotensão severa (Dingemanse, 1993). O tratamento de IMAOs irreversíveis com L-dopa é contraindicado pelo risco de crises hipertensivas. Esse efeito parece ser menor quando a L-dopa é administrada com um inibidor da descarboxilase periférica (Teychenne et al., 1975).

  • 2. Efeitos Adversos

    • Hipotensão postural por bloqueio a1 e liberação de noradrenalina e adrenalina no núcleo do trato solitário. É um efeito dose-dependente que pode ser manejado com ingestão de sal e Fludrocortisol e suportes elásticos em membros inferiores (Callingham, 1993).
    • O uso concomitante de IMAOs e ISRS pode levar à apresentação da síndrome serotoninérgica. Isso só ocorre com os IMAOs irreversíveis, já que a inibição da MAO-A e da MAO-B é essencial para o desenvolvimento da síndrome (Dingemanse, 1993; Callingham, 1993). Embora vários autores sugiram esperar cerca de 2 semanas antes do início de um ADT após a suspensão do IMAO ou vice-versa, outros afirmam que o risco de recorrência não justifica a ausência do antidepressivo durante este período. Em uma revisão com 432 pacientes que foram trocados para um IMAO após estarem recebendo um ADT, nenhum dos 78 que utilizaram ambos os antidepressivos durante o processo de troca apresentou efeitos adversos de consideração (Kahn et al., 1989). Com ISRS, sugere-se esperar cerca de 2 semanas se a troca for a favor destes ou 5 semanas se a troca for realizada de Fluoxetina para IMAOs.
    • Transtornos na ejaculação e orgasmo que respondem ao manejo com Ciproheptadina ou Pilocarpina (Balon et al., 1993).
    • Com os IMAOs também se apresentam sintomas de tipo anticolinérgico (já descritos na seção de ADTs), insônia, sintomas extrapiramidais (parkinsonismo) (Teusink et al., 1984) e elevação das transaminases em 3-5% dos pacientes (que podem indicar o começo de toxicidade hepática, especialmente com derivados hidrazínicos como a Fenelzina).
    • Crise hipertensiva aguda (1% a 20%), acompanhada de cefaleia occipital, taquicardia, náuseas e vômitos, apreensão, inquietude e sudorese, quando ocorre uma sobredose ou são ingeridos concomitantemente alimentos ou substâncias ricas em tiramina (Blackwell et al., 1967). O aumento na liberação de noradrenalina pela inibição da MAO-A de forma irreversível é potencializado pela atividade simpática indireta da tiramina que leva a uma maior liberação de catecolaminas, produzindo vasoconstrição periférica com hipertensão arterial secundária. As interações clinicamente relevantes ocorrem quando a ingestão de tiramina é maior que 10 mg (Folks, 1983). Os alimentos ricos em tiramina são: queijos envelhecidos (Herkimer Cheddar) [tem 200 vezes mais tiramina que as bananas e 60 vezes mais que o abacate], vinho tinto, cerveja, sopas embaladas, molho de soja, peixe enlatado, fígado de frango ou boi, salame, café, chocolate, favas, bananas (a casca tem 10 vezes mais tiramina que a polpa), espinafre, levedura, iogurte, caviar, abacate, figos, uvas-passas. Vários medicamentos também são contraindicados porque aumentam os efeitos noradrenérgicos dos IMAOs e podem igualmente levar a uma crise hipertensiva: anfetaminas, Efedrina, L-dopa, ADTs, Reserpina, Meperidina, a-metildopa, Fenilefrina, Guanetidina. A crise hipertensiva se desenvolve em cerca de 20 minutos a 1 hora após o consumo do alimento e deve ser tratada rapidamente com Nitroprussiato de Na+, Fentolamina [REGITINE], 5 mg (bloqueador a-adrenérgico) ou Nifedipina para o controle da H.T.A.; Propranolol em taquicardia; Dantroleno, 2,5 mg/kg V.O. ou I.V. a cada 6 horas, em hipertermia; Clorpromazina, 50-100 mg I.M. e depois, 100 mg V.O. em caso de agitação. Apesar da gravidade da crise hipertensiva, a interação entre os IMAOs e as aminas simpatomiméticas foi exagerada. Três milhões e meio de pacientes tomaram Tranilcipromina até 1970, ocorrendo apenas 100 casos de hemorragia intracraniana e menos de 20 mortes (comparáveis aos dados de ADTs). A morte é estimada em cerca de 0,01-0,02% com Tranilcipromina (Belknap & Nelson, 1993). Os perigos do uso combinado de IMAOs e ADTs para o manejo da depressão resistente foram exagerados também, já que essa terapia pode ser de grande eficácia e segurança quando certas precauções são levadas em conta: 1) início progressivo do IMAO uma vez que o tratamento com o ADT já foi instaurado anteriormente, 2) manejo de doses mínimas, 3) evitar o uso de Clomipramina (pelo risco de síndrome serotoninérgica) e 4) avaliar rigorosamente a função cardiovascular (White & Simpson, 1981).

    3. IMAOs Tipo A Reversíveis

    Moclobemida

    Farmacocinética: Fármaco derivado dos alcaloides Harmala, sintetizado em 1972 buscando um composto hipolipemiante (Haefely et al., 1993). Rápida absorção gastrointestinal (t.máx. de 0,5 a 2 h) e boa penetração da barreira hematoencefálica. Biodisponibilidade oral de 60-80% com uma ligação a proteínas de 50% (Schoerlin & Guentert, 1990). Metabolismo hepático que dá origem a 19 metabólitos praticamente inativos, principalmente através de reações de oxidação e hidroxilação (CYP2C19) (Gram et al., 1995). A Moclobemida inibe a atividade das enzimas CYP2D6, CYP2C19 e CYP1A2, mas sem que a mesma seja de relevância clínica (Holford et al., 1994). Apenas 1% é eliminado na urina como composto original. Meia-vida de 1-4 horas, mas como a administração repetida resulta em concentrações plasmáticas mais altas do que as esperadas (farmacocinética não linear) e o efeito inibitório sobre a MAO-A é de 12 a 16 horas e até 3 dias, pode ser administrada 2 vezes ao dia, ou até mesmo 1 vez ao dia (Amrein et al., 1989; Callingham, 1993). Os parâmetros farmacocinéticos não variam significativamente em idosos após a administração durante 14 dias em doses de 300 mg/dia (Schoerlin & Guentert, 1990).

    Farmacodinâmica: Inicialmente, a inibição da enzima MAO-A é de tipo competitivo e muda mais tarde para uma ação mista, eventualmente de tipo não competitivo. A recuperação da enzima pode ocorrer por ação competitiva devido à presença de vários substratos como a tiramina. Como a tiramina não consegue penetrar a barreira hematoencefálica, a MAO-A central continua sendo inibida por pelo menos 24 horas. A MAO-B só é inibida in vitro com altas concentrações do fármaco (Haefely et al., 1993). A inibição da MAO-A é de magnitude similar à dos IMAOs clássicos irreversíveis (67%), mas sem o efeito acumulativo destes e com recuperação do metabolismo das monoaminas em 24 horas. Enquanto os IMAOs irreversíveis aumentam as concentrações de tiramina em 10 a 30 vezes, a Moclobemida as aumenta em apenas 4 vezes, um aumento de pouca relevância clínica que não obriga ao manejo dietético concomitante (Laux, 1990). Essa inibição leva ao aumento de noradrenalina, dopamina e serotonina (o de maior aumento) com uma consequente diminuição nos metabólitos MHPG, HVA e 5-HIAA, embora também tenha sido postulada uma diminuição na recaptação de monoaminas nos neurônios monoaminérgicos e gliais (Haefely et al., 1993).

    Indicações: A Moclobemida foi estudada em pacientes com depressão atípica, mostrando uma eficácia superior (não estatisticamente significativa) à apresentada pela Fluoxetina nas escalas de MADRS e CGI (67% de resposta vs. 55% com Fluoxetina) (Lonnqvist et al., 1994). Outros estudos também apontam para taxas de resposta maiores na distimia em relação ao placebo e taxas de recorrência muito menores (40% vs. 9% com placebo) (Botte et al., 1990; Nazar et al., 1992; Lapierre, 1994; Petursson, 1995). Em pacientes com depressão maior, foram encontradas respostas similares (da ordem de 65%) a Fluoxetina, Imipramina, Desipramina, Amitriptilina, Clomipramina, Doxepina e Tranilcipromina quanto à eficácia, mesmo em doses mínimas de 300 mg/dia (Larsen et al., 1984; Heinze & Sánchez, 1987; Baumhackl et al., 1989; Heinze et al., 1989; Versiani et al., 1989; Gabelic & Kuhn, 1990; Rossel & Moll, 1990; Williams et al., 1993; Guelfi et al., 1992; Rimon et al., 1993; Philipp et al., 1993; Lonnqvist et al., 1994; Geerts et al., 1995; Lecrubier et al., 1995). Um estudo com 485 pacientes mostrou, além disso, que a Moclobemida é eficaz no manejo profilático do transtorno depressivo maior. No estudo, observou-se uma recuperação completa dos pacientes (a pontuação na HAM-D passou de 25 para 7,8 pontos), a qual se manteve por um período de 1 ano com taxas de recorrência de apenas 14,8% aos 12 meses e de 12,2% adicionais aos 18 meses (Moll et al., 1995). No estudo de Guelfi et al. (1992), a Moclobemida foi comparada com Clomipramina em um formato duplo-cego por 6 a 12 meses. A melhora foi observada e mantida em 87% dos pacientes tratados com Moclobemida e em 66% dos pacientes com Clomipramina. Também foram realizados estudos com pacientes que apresentam uma depressão secundária a epilepsia ou a doença cerebrovascular (neste último caso, a Moclobemida contribui ainda para uma recuperação maior das funções neurológicas, já que impede, como todos os IMAOs, a desaminação oxidativa das monoaminas liberadas, prevenindo o consumo de oxigênio e a formação de íons peróxido, amônio e aldeído (Haefely et al., 1993)). Em pacientes com depressão geriátrica, foi postulada como medicamento de escolha por seu efeito neuroprotetor e sua baixa incidência de efeitos adversos. Sua eficácia é comparável à da Fluvoxamina, Imipramina, Mianserina e Maprotilina (Nair et al., 1995). Finalmente, uma metanálise permitiu observar que as taxas de resposta com Moclobemida foram mais altas em depressão dupla (76%), depressão unipolar (endógena) e distimia (66%), seguida por depressão bipolar (57%), depressão “neurótica” (52%) e depressões “reativas” (43%) em 2371 pacientes de 38 estudos duplo-cegos; em todos eles, aplicou-se a HAM-D de 17 itens e evidenciou-se maior resposta nos pacientes com altas pontuações e maior sensibilidade nas subescalas de ansiedade/agitação (Angst et al., 1993). Em alguns estudos, pôde-se observar um início de ação mais rápido com Moclobemida do que com os antidepressivos com os quais é comparada, como Fluoxetina (Geerts et al., 1995) ou Maprotilina (Vaz-Serra et al., 1995). Isso não foi demonstrado consistentemente (Rimon et al., 1993). Outros transtornos onde se observou algum grau de resposta com Moclobemida: Transtorno do pânico, depressão mista [depressão maior + fobia social, em doses de 600 mg/dia (Behnke, K.)], fobia social (Versiani et al., 1992; Bisserbe & Lepine, 1995), demência precoce (efeito neuroprotetor com aumento da função cognitiva (Haefely et al., 1993)) e pacientes deprimidos com transtornos cardiovasculares.

    Dose: Um estudo confirmou a experiência clínica que indicava que doses de 300 mg/dia eram insuficientes para a remissão completa dos sintomas depressivos. Em 8 de 13 pacientes com depressão maior que não responderam a um ADT, foi necessário aumentar as doses de Moclobemida para 450 mg/dia e em 3 pacientes foi necessário utilizar doses maiores (Carl & Laux, 1990). Vários estudos confirmam a eficácia de doses maiores que 450 mg/dia (Versiani et al., 1989; Guelfi et al., 1992), mas nenhum dos estudos com doses fixas permite afirmar que essa dose seja superior à de 300 mg/dia proposta em estudos de fase III. A dosagem deve ser fracionada em 2 a 3 tomadas ao final das refeições (Gagiano et al., 1995). Quanto à sobredose, com 7200 mg, observou-se agitação, agressividade e mudanças comportamentais, mas nenhum caso de morte.

    Efeitos adversos: Náuseas (7,2% a 9,5%), tontura (7,9% a 9,8%), insônia (7,2% a 7,4%) foram os únicos efeitos adversos superiores em apresentação ao placebo; a cefaleia (13,1%) e a insônia (9,8%) foram superiores em apresentação aos ADTs (Versiani et al., 1989; Heinze, G. et al., 1989; Chen & Ruch, 1993). Em um estudo comparativo com Doxepina em pacientes com depressão maior, a Moclobemida foi associada mais significativamente com melhora do desejo sexual (41,6% vs. 8,8%) e ausência de alteração na ereção, ejaculação ou orgasmo (Philipp et al., 1993). Este medicamento, diferentemente dos outros inibidores das monoaminoxidases, não causa hepatotoxicidade, nem interage com alimentos ou fármacos e tem um índice terapêutico alto. Pode ser iniciado poucos dias após a suspensão do antidepressivo anterior. É melhor tolerado que outros antidepressivos, sem levar à supressão do sono REM (embora progressivamente o reduza), nem a qualquer aumento de peso (Moll et al., 1995). Além disso, apresenta menores efeitos anticolinérgicos que os ADT, menor risco de hipotensão ou efeito “queijo” que os IMAOs irreversíveis (Lavian et al., 1993) e parece levar a uma maior estimulação do funcionamento sexual dos pacientes deprimidos. A taxa de suicídios é estimada em 3 por 10 mil pacientes/ano, mas ainda não houve um único relato de morte por sobredose; estas ocorrem por ingestão concomitante de ADT ou álcool (Chen & Ruch, 1993). Em pacientes com nefropatias, não é preciso realizar ajustes de medicação. Mas, devido à sua grande depuração hepática, em pacientes com hepatopatias, a diminuição das doses é necessária (Schoerlin & Guentert, 1990).

    Interações Medicamentosas: Por não possuir efeito irreversível na inibição da MAO-A, a Moclobemida pode ser administrada de forma segura com ISRS ou ADT de forma concomitante ou tão logo estes sejam suspensos (Joffe & Bakish, 1994; Dingemanse et al., 1995), mas tendo em mente que sua administração concomitante com doses elevadas de Citalopram ou Clomipramina pode levar a uma síndrome serotoninérgica fatal (Neuvonen et al., 1993). Medicamentos como Digoxina, contraceptivos orais, Nifedipina, Hidroclorotiazida, Ibuprofeno, Cimetidina, Fluoxetina, Fluvoxamina, Metoprolol e Fenilefrina, exibem algum grau de interação medicamentosa com a Moclobemida (Amrein et al., 1993). A administração concomitante de Selegilina e Moclobemida pode aumentar o risco de uma crise hipertensiva, já que a sensibilidade à tiramina passa de 2 para 8; uma sensibilidade que, no entanto, continua sendo inferior à dos IMAOs irreversíveis com 25. É preciso ter um período de washout de 2 semanas após a descontinuação da Selegilina antes de iniciar o tratamento com Moclobemida (Dingemanse, 1993).

    Brofaromina

    Farmacocinética: De absorção relativamente rápida por via oral (t.máx. de 1,5 a 4 h). Liga-se em 95% a 98% às proteínas plasmáticas. É eliminada por O-desmetilação de seu grupo metoxi aromático. Posteriormente, é conjugada a um derivado glucurônico. Tem uma meia-vida de 12 a 15 horas (Schoerlin & Basel, 1990).

    Farmacodinâmica: É um IMAO-A seletivo e reversível, com capacidade de inibir a recaptação de serotonina (em doses 10 a 30 vezes mais altas que as requeridas para a inibição da enzima e de forma cinco vezes menos potente que a Fluoxetina) (Waldmeier et al., 1993a); aparentemente mais eficaz que a Moclobemida para esse propósito, e com uma meia-vida 2 vezes maior. Sua interação com diferentes receptores é fraca ou nula. A Brofaromina liga-se firmemente à enzima, inibindo-a em maior medida que a Moclobemida, mas é facilmente deslocada de seu sítio de ligação pela dopamina ou serotonina liberadas endogenamente (Waldmeier et al., 1993b). O efeito inibitório sobre a MAO-A é de 8 dias (Callingham, 1993).

    Indicações: Depressão maior, mostrando-se tão eficaz quanto a Imipramina, Tranilcipromina e Fenelzina e superior ao placebo, com menos efeitos adversos de tipo anticolinérgico e autonômico (Chouinard et al., 1993). Na depressão resistente ao tratamento, teve um efeito igual ou superior ao da Tranilcipromina e ao da adição do Lítio a outro antidepressivo (Chouinard et al., 1993; Nolen et al., 1993). No transtorno do pânico, é tão eficaz quanto a Clomipramina, com menores efeitos adversos e superior a esta na agorafobia (Bakish et al., 1993). Foi similar em eficácia à Fluvoxamina em outro estudo comparativo duplo-cego (van Vliet et al., 1996). Na fobia social, alcançam-se respostas de 79% vs. 26% com placebo (Liebowitz et al., 1993).

    Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS)

    1. Indicações Comuns

    O efeito dos ISRS em diferentes transtornos psiquiátricos parece ser devido à sua ação dessensibilizadora a longo prazo sobre receptores 5-HT1A pré-sinápticos, o que permite uma maior liberação de serotonina em nível do córtex pré-frontal (efeito antidepressivo), gânglios basais (efeito antiobsessivo), sistema límbico e hipocampo (efeito antipânico) e hipotálamo (efeito antibulímico) (Rosenbaum, 1997). Para conseguir uma quantidade suficiente de serotonina no espaço sináptico, os ISRS devem inibir entre 70% e 80% dos transportadores para serotonina disponíveis no nível somatodendrítico e no telodendríon (Lemberger et al., 1985).

    • Transtornos Depressivos: Os ISRS são eficazes no manejo da depressão maior, recorrente ou de episódio único, na depressão bipolar, distimia, depressão atípica e depressão geriátrica. Há três décadas, vem-se ressaltando a importância da neurotransmissão serotoninérgica na fisiopatologia da depressão e no mecanismo e ação dos fármacos antidepressivos. Vários estudos revelaram que: (1) em pacientes deprimidos, diminuem as concentrações cerebrais de serotonina e diminuem as de 5-HIAA no LCR; (2) encontram-se alterações nos receptores serotoninérgicos pré e pós-sinápticos no SNC; (3) alterações na função periférica da serotonina em nível plaquetário (na recaptação), na densidade de receptores 5-HT2 plaquetários e no conteúdo sanguíneo de serotonina; (4) todos os antidepressivos conhecidos, virtualmente, aumentam a eficácia da neurotransmissão serotoninérgica no SNC; (5) em pacientes que mostram remissão do quadro, uma rápida depleção da serotonina resulta em uma recaída clínica; e (6) todos os bloqueadores conhecidos da recaptação de serotonina demonstraram ser antidepressivos eficazes. Vários estudos mostram efeitos terapêuticos comparativamente similares entre ISRS e ADTs e entre ISRS e outros antidepressivos (Bupropiona, Maprotilina, Mianserina, Nomifensina e Trazodona), sem importar a gravidade do transtorno depressivo maior (Nystrom et al., 1987; Montgomery, 1989; Dunner et al., 1992; Ginestet, 1992; Pande & Sayler, 1993; Song et al., 1993; Montgomery et al., 1994a). Aberg-Wistedt (1989) revisou 16 estudos duplo-cegos com cerca de 2214 pacientes, nos quais demonstrou-se que os ISRS são superiores ao placebo e Preskorn (1993) revisou 28 estudos duplo-cegos com 2784 pacientes, nos quais os ISRS foram igualmente eficazes aos ADT em 24 deles, superiores em 3 e inferiores em apenas 1. Alguns preditores de resposta com os ISRS são: depressão de início tardio ou ausência de resposta a ADT (Cronholm et al., 1977); curso crônico (Nystrom & Hallstrom, 1985); baixos níveis de 5-HIAA e HVA no LCR (Cronholm et al., 1977) e baixos níveis de recaptação de serotonina em plaquetas (Nystrom et al., 1986). As taxas de recorrência dos ISRS (efeito profilático) são muito menores do que as relatadas com placebo em várias meta-análises: Sertralina (46% vs. 13%; p < 0.001) (Doogan & Caillard, 1992), Paroxetina (43% vs. 16%; p < 0.01) (Eric, 1991), Fluoxetina (57% vs. 26%; p < 0.01) (Montgomery et al., 1988).
    • Depressão Melancólica: Existe evidência para afirmar que os ISRS são menos eficazes que os ADTs na depressão melancólica (eficácia de 8%-30% vs. 57-63% respectivamente) (DUAG, 1990; Roose et al., 1991b), mas igualmente há estudos que não relataram diferença alguma (eficácia de 40%-70% com ISRS, 61% com ADTs e 25%-41% com placebo) (Heiligenstein et al., 1994; Peselow et al., 1992; Pande & Sayle, 1993; Malt et al., 1995). Uma meta-análise de 55 estudos duplo-cegos demonstrou que os ADTs e os ISRS têm uma eficácia similar no tratamento da depressão em ambulatórios, mas em pacientes com depressão grave hospitalizados, os ADTs são significativamente mais eficazes (Anderson & Tomenson, 1994). Embora os trabalhos que apoiam uma maior eficácia dos ADTs tomem como parâmetro a redução da pontuação da HAM-D para < 8, deve-se levar em conta que as escalas que avaliam depressão maior como a HAM-D foram desenvolvidas para trabalhos com ADT terciários, os quais, por seu efeito sedativo e o ganho de peso, podem levar a interpretações errôneas dos resultados (Preskorn, 1993).
    • Depressão Ansiosa (Mista): Vários estudos controlados demonstram a eficácia dos ISRS superior à evidenciada com o placebo e similar à dos ADTs em casos de depressão maior com características ansiosas, utilizando várias escalas de medição da ansiedade como a escala de Covi para ansiedade (ECA), o fator ansiedade/somatização da escala de HAM-D ou a escala de Hamilton para ansiedade (HAM-A). Os estudos foram realizados com Fluoxetina (Cohn & Wilcox, 1985), Sertralina (Amin et al., 1989), Fluvoxamina (Laws et al., 1990) e Paroxetina (Claghorn, 1992; Kiev, 1992; Rickels et al., 1992).
    • Depressão Psicótica: Embora a combinação de ISRS com antipsicóticos tenha provado ser tão eficaz quanto a combinação ADT – antipsicóticos para o controle da depressão psicótica, estudos recentes indicam que a administração em forma de monoterapia desses medicamentos pode ser suficiente para a resposta com menor incidência de efeitos adversos (Schatzberg, 1992). Isso foi explorado com Sertralina (Zanardi et al., 1996), Fluvoxamina (Gatti et al., 1996) e Fluoxetina (Tamayo, 1996). O efeito possivelmente reside na ação inibitória sobre a liberação de dopamina exercida pela interação da serotonina com os heterorreceptores 5-HT2A (Tamayo, 1996).
    • Transtorno Obsessivo-Compulsivo: Inicialmente, os ISRS como Fluoxetina, Fluvoxamina e Sertralina eram considerados como um tratamento alternativo em pacientes refratários à Clomipramina ou com intolerância aos seus efeitos adversos (Owen, 1992). Isso era feito com base em uma meta-análise que sugeria que a Clomipramina poderia ser mais eficaz que os ISRS no tratamento do TOC com taxas de eficácia de 60% vs. 44% para ISRS e taxas de redução da pontuação da Y-BOCS de 39% para Clomipramina e de 20%-27% para ISRS (Greist et al., 1995a). Atualmente, são propostos como os medicamentos de escolha nesse transtorno pela menor taxa de abandono dos pacientes e eficácia similar à Clomipramina com taxas de resposta entre 20% e 40% (Tollefson et al., 1994c; Greist et al., 1995a).
    • Transtorno do Pânico: A maior quantidade de estudos foi realizada com Paroxetina, Fluvoxamina e Fluoxetina, nessa ordem. Esses três ISRS demonstraram ser tão eficazes quanto os ADTs (Imipramina) no controle das crises de pânico (Schneier et al., 1990; Hoehn-Saric et al., 1993; Oehrberg et al., 1995).

    2. Dosagem

    • Os ISRS exibem uma curva plana quando a dose é confrontada com a resposta antidepressiva em um gráfico, portanto, o aumento da dosagem (se necessário) só deve ser feito após cerca de 4 semanas com doses estáveis (Altamura et al., 1988; Doogan & Caillard, 1988; Dunner & Dunbar, 1992).
    • Em pacientes com cirrose, a meia-vida de todos os ISRS duplica. No caso da Fluoxetina, passa de 2 dias para 7 dias e recomenda-se reduzir a dose em 50% (Schenker et al., 1988; Bergstrom et al., 1993). Em pacientes com disfunção renal, a área sob a curva (ASC) da Paroxetina aumenta significativamente (100%), mas não a dos outros ISRS (Doyle et al., 1989). A meia-vida de Fluoxetina e Norfluoxetina não se modificam significativamente em pacientes com insuficiência renal após a administração de doses únicas (Aronoff et al., 1984).
    • Em idosos, os níveis plasmáticos de Citalopram (Fredericson et al., 1985), Paroxetina (Kaye et al., 1989) e Fluoxetina (Lemberger et al., 1985) podem aumentar em 100% comparados com os de sujeitos jovens após a administração de doses similares. Os níveis de Sertralina aumentam em 40% e os de Fluvoxamina permanecem inalterados.
    • Desde o lançamento da Fluoxetina no mercado, alguns autores vêm se referindo à importância de avaliar mais a fundo o fato de que baixas doses do medicamento podem ser igualmente eficazes às doses altas inicialmente recomendadas por estudos baseados no aumento progressivo das doses (Wernicke et al., 1988; Beasley et al., 1990; Fava et al., 1992; Claghorn et al., 1996). Foi proposta a existência de uma janela terapêutica para Fluoxetina, considerando que doses maiores ou iguais a 60 mg/dia são menos eficazes que doses de 20 a 40 mg/dia e sem maior diferença para o placebo (Wernicke et al., 1988; Cain, 1992; Alan et al., 1993). Inclusive, doses tão baixas quanto 10 mg/dia mostraram-se tão eficazes quanto 20 mg/dia em estudos de curto prazo (6 semanas de duração) (Gram, 1994), ao contrário do que afirmam outros autores (Altamura et al., 1988). Um aumento desnecessário das doses poderia significar apenas, segundo o exposto, um aumento nos efeitos adversos (insônia, diminuição da libido, ansiedade, extrapiramidalismo). Dornseif et al. mostraram em um estudo prospectivo com Fluoxetina que as doses de 60 mg/dia não ofereciam vantagens sobre doses de 20 mg/dia quando os pacientes não respondiam a esta última (50% de redução da sintomatologia) após 3 semanas. Os autores indicam que a melhora que ocorreu após 5 semanas em pacientes com 60 mg/dia foi observada também naqueles com 20 mg/dia e correspondeu mais à duração do tratamento do que à dosagem em si (Dornseif et al., 1989). No entanto, nem todos os estudos apoiam essas abordagens e alguns autores afirmam que o aumento nas doses pode permitir a melhora de até 66% dos pacientes que recidivam com doses habituais. Em um estudo com 41 pacientes com depressão maior tratados com Fluoxetina, 20 mg/dia por 8 semanas sem resposta, pôde-se demonstrar que o aumento das doses para 40 ou 60 mg/dia levou à sua recuperação clínica (Fava et al., 1994). Um estudo com 82 pacientes utilizando a HAM-D mostrou que, daqueles pacientes que não respondiam às 2 semanas a 20 mg/dia de Fluoxetina, apenas 36,8% teriam resposta às 8 semanas; o estudo, no entanto, não permitia o aumento das dosagens (Nierenberg et al., 1995). Um estudo naturalístico com 588 pacientes deprimidos que receberam Fluoxetina mostrou que a dose média diária inicial passou de 21 +/- 6 mg em média para 26 +/- 12 mg após nove visitas ao prescritor (20% de aumento). O aumento na média deveu-se ao fato de que 5,7% dos pacientes necessitaram de doses maiores. 2,6% necessitaram de uma diminuição das doses. Em geral, as doses de Fluoxetina no ambiente naturalístico não requerem maiores mudanças em relação às doses iniciais sugeridas. O estudo não aprofunda sobre o efeito terapêutico da Fluoxetina naqueles pacientes que necessitaram de doses maiores (Gregor et al., 1994). Em pacientes com TOC, no entanto, as doses propostas de Fluoxetina costumam estar entre 40 e 80 mg/dia, sugerindo um mecanismo diferente, exclusivamente dependente da disfunção serotoninérgica, na fisiopatologia do TOC. Doses de 20 mg/dia são substancialmente menos eficazes (Tollefson et al., 1994c).
    • Estudos com Sertralina mostram que 50 mg/dia produzem concentrações plasmáticas que levam a uma inibição próxima de 80% da recaptação de serotonina plaquetária, porcentagem requerida para uma adequada resposta antidepressiva, segundo estudos realizados com Fluoxetina (Lemberger et al., 1985); uma inibição maior se traduz apenas em um aumento dos efeitos adversos. Doses de 50 mg/dia mostraram-se mais eficazes que o placebo em alguns estudos duplo-cegos e naturalísticos na maioria dos pacientes com depressão maior, com taxas de eficácia de 59% (superior ao placebo; p < 0,001) (Thompson et al., 1994), 65% (eficácia comparável à Fluoxetina) (Aguglia et al., 1993), 76% (similar à Fluoxetina) (Bennie et al., 1995) e 63% (superior ao placebo; p < 0,001) (Doogan & Caillard, 1991). No entanto, no estudo de Olie et al. (1994), apenas 48% dos pacientes tiveram com 50 mg/dia de Sertralina para alcançar o efeito terapêutico, e em um estudo duplo-cego que incluiu 30 pacientes com depressão maior (HAM-D > 22), as doses de 50, 100 e 200 mg/dia não provaram ser estatisticamente diferentes do placebo quanto à resposta antidepressiva, embora houvesse uma tendência maior à melhora com uma eficácia similar nas três dosagens (Amin et al., 1989). Esses achados não desconsideram, no entanto, que alguns pacientes podem apresentar uma velocidade de depuração do fármaco muito maior que a média da população, e que, portanto, necessitarão de doses maiores (Preskorn, 1993). A frequência de ajustes na dosagem pode ser 2 ou 3 vezes o necessário para a Fluoxetina (Gregor, 1994). No estudo naturalístico já mencionado, também foram avaliadas as mudanças de dosagem de Sertralina em 57 pacientes com depressão maior. A dose média inicial passou de 57 +/- 25 mg em média para 110 +/- 65 mg após nove visitas ao prescritor; um aumento 2,6 vezes maior do que o necessário para os pacientes tratados com Fluoxetina. O aumento médio deveu-se ao fato de que 14,7% dos pacientes necessitaram de doses maiores. Este estudo permite observar que, embora as doses iniciais propostas de 50 mg/dia sejam eficazes para a grande maioria dos pacientes, a titulação das doses é necessária em quase 15% deles (Gregor et al., 1994). Em pacientes com TOC, no entanto, os achados sobre a dosagem apropriada também são muito controversos. A Sertralina foi proposta como o ISRS mais econômico para o manejo de pacientes com TOC devido ao fato de que doses de 50 mg/dia provaram ser eficazes em um estudo multicêntrico com 325 pacientes, tanto no controle inicial dos sintomas quanto na manutenção da resposta durante um ano (Greist et al., 1995b; 1995c). No entanto, em outros estudos, a maioria dos pacientes requer doses maiores de até 200 mg/dia (Chouinard, 1992). Doses extremas (200-400 mg/dia) foram associadas a uma resposta pobre.
    • Respostas adequadas com Paroxetina são obtidas com doses maiores ou iguais a 20 mg/dia. Um estudo de doses fixas com 10 mg/dia de Paroxetina demonstrou que com essa dose é ineficaz como antidepressivo (Dunner & Dunbar, 1992). Um estudo a longo prazo com 99 pacientes deprimidos usando 40 mg/dia de Paroxetina, demonstrou que, uma vez alcançada a recuperação do episódio depressivo, é preciso manter doses terapêuticas similares às utilizadas no período agudo. Em pacientes que receberam doses de 20 mg/dia como manutenção, 51,5% dos pacientes apresentaram recorrências, comparado com apenas 23,5% dos que continuaram recebendo 40 mg/dia (Franchini et al., 1998).
    • A dose inicial de Fluvoxamina é de 50 mg/dia inicialmente. A titulação para doses maiores (terapêuticas) deve ser feita progressivamente para prevenir o aparecimento de náuseas. Existe pouca evidência de que doses maiores que 150 mg/dia tragam eficácia adicional (Wilde et al., 1993). No TOC, as doses recomendadas costumam ser muito maiores, entre 150 e 300 mg/dia.
    • Em um estudo multicêntrico duplo-cego controlado com placebo com 650 pacientes, doses maiores que 40 mg/dia de Citalopram produziram respostas significativamente diferentes do placebo (61%-72% vs. 34%-42%) (P < 0.001). Doses de 20 mg/dia não alcançaram uma resposta significativamente diferente do placebo (Dados em arquivo, Lundbeck). No entanto, estudos posteriores mostram que doses de 20 mg/dia parecem ser tão eficazes quanto as de 40 mg/dia na maioria dos pacientes (Montgomery et al., 1993). Uma metanálise mostrou que a dose mínima eficaz é de 20 mg/dia (Montgomery et al., 1994b).

    Em estudos comparativos entre ISRS e outros antidepressivos e entre todos os ISRS existentes no mercado, amostras mostram que a maioria dos antidepressivos requer titulação nas primeiras semanas até observar o efeito terapêutico. Isso pode colocar em risco a adesão ao tratamento e a prescrição das doses terapêuticas adequadas.

    3. Efeitos Adversos

    • O primeiro ISRS comercializado foi a Zimelidina, mas vários casos de Guillain-Barré associados ao uso desse medicamento obrigaram à sua retirada do mercado.
    • A maioria dos efeitos adversos dos ISRS diminui ou desaparece à medida que a terapia prossegue. O estímulo inicial sobre receptores 5-HT2 é responsável por efeitos colaterais como ansiedade (projeções para hipocampo e sistema límbico), distúrbios do sono (por projeção para neurônios colinérgicos do tegmento ventral), mioclonias noturnas, acatisia (projeções para gânglios basais) e disfunção sexual (projeções ascendentes para hipotálamo e projeções descendentes para medula espinhal). Devido a um t.máx. prolongado (4-8 horas), a estratégia de mudar a hora da tomada para a manhã é pouco útil para diminuir o impacto sobre o sono (Preskorn, 1993).

    A disfunção sexual ocorre em 9% a 24% dos pacientes (Segraves, 1992). Esses efeitos geralmente diminuem ou desaparecem com a dessensibilização desses receptores após a administração sustentada do medicamento (Gorman et al., 1989; Stahl, 1994; Marder & Van Putten, 1995; Dorsey et al., 1996). Alguns autores até demonstraram que a administração de antidepressivos pode melhorar as alterações do funcionamento sexual próprias dos pacientes com depressão maior. A Ciproheptadina possui ações anti-5-HT2 e em dose de 8 mg, 1,5 horas antes da relação sexual, permite uma adequada função ejaculatória; no entanto, foi relatado um reaparecimento dos sintomas depressivos (McCormick & Brotman, 1990; Feder, 1991; Segraves, 1993). Com Ioimbina, 5,4 mg, 3 vezes ao dia ou 2,7-16,2 mg antes da relação sexual, foram relatadas melhoras significativas, mas os pacientes costumam tolerar pouco os efeitos adversos como ansiedade, insônia e náuseas (Jacobsen, 1992; Hollander & McCarley, 1992). A Amantadina em doses de 100-200 mg/dia melhorou a disfunção sexual causada por Fluoxetina em 5 de 7 pacientes (Balogh et al., 1992). Um estudo com 31 pacientes tomando Fluoxetina mostrou que a mudança para outro antidepressivo como o Bupropiona permitiu a melhora na função sexual em 29 dos pacientes (Walker et al., 1993). Outras estratégias se baseiam nas mudanças de dosagem. Assim, tomar a Fluoxetina dia sim, dia não, ou suspender a Sertralina no dia da relação sexual, tem dado resultados satisfatórios sem maior comprometimento da resposta terapêutica (Patterson, 1993; Rothschild, 1995).

    • No caso das náuseas, a grande disponibilidade de serotonina no espaço sináptico pode levar à ativação de todos os subtipos de receptores, entre eles o 5-HT3 no centro do vômito no tronco cerebral (área postrema) e no trato digestivo (Levitt et al., 1993). A Cisaprida, que atua como antagonista 5-HT3, assim como agonista 5-HT4, pode ser usada em doses de 5 mg, 2 vezes ao dia, com bons resultados; sua ação poderia estar no nível dos neurônios aferentes viscerais e/ou na área postrema (base do IV ventrículo) (Bergeron & Blier, 1994).
    • Em uma revisão de relatos de caso, verificou-se que a acatisia é o efeito adverso de tipo extrapiramidal mais frequente entre os pacientes que consomem ISRS, com uma taxa de apresentação de 45%, seguida por distonia (28%), parkinsonismo (14%) e estados similares a discinesia tardia (11%). A acatisia ocorreu mais em sujeitos jovens, enquanto os outros efeitos ocorreram principalmente em idosos (Leo, 1996). Além da idade, os níveis plasmáticos elevados, a exposição prévia a antipsicóticos e pacientes com comprometimento das vias nigroestriatais ou outra patologia do SNC aumentam a vulnerabilidade dos pacientes a esse tipo de efeitos adversos (Fallon & Liebowitz, 1991; Leo, 1996). Em pacientes com parkinsonismo, foi observado um agravamento da sintomatologia (tremor e bradicinesia) com o uso de Fluoxetina em doses variáveis (Bouchard et al., 1989; Steur, 1993). Esses efeitos são devidos à interação entre as vias serotoninérgicas que se projetam para os gânglios basais (provenientes do rafe dorsal) e as vias dopaminérgicas nigroestriatais. O aumento de serotonina pelo bloqueio da recaptação nos gânglios basais permite sua interação com heterorreceptores 5-HT2 localizados nas terminações e nas áreas somatodendríticas dos neurônios dopaminérgicos, impedindo a síntese e liberação de dopamina. A diminuição de dopamina é a responsável final pelos efeitos extrapiramidais observados com os ISRS (Soubrie et al., 1984; Power & Cowen, 1992; Prisco & Esposito, 1995; Dewey et al., 1995; Ichikawa & Meltzer, 1995). A Sertralina é o ISRS com menor incidência de efeitos extrapiramidais, isso poderia ser devido ao seu fraco efeito inibitório sobre a recaptação de serotonina (Richelson, 1994). A distonia por ISRS costuma ceder à administração de agentes anticolinérgicos (Dave, 1994; Shihabuddin & Rapport, 1994; Gill et al., 1997), enquanto a acatisia o faz aos b-bloqueadores (Lipinski et al., 1989; Fleischhacker, 1991; Gill et al., 1997), benzodiazepínicos (Amsterdam et al., 1994; Gill et al., 1997) ou suspensão da medicação (Gill et al., 1997). A discinesia tardia verdadeira, e não aqueles estados de discinesias reversíveis subagudas de aparecimento precoce, não melhora com a suspensão do ISRS (Budman & Bruun, 1991; Arya & Szabadi, 1993).
    • Alguns autores associaram os ISRS (especialmente após o lançamento da Fluoxetina) a tendências suicidas e agressão com pensamentos suicidas recorrentes, intrusivos e persistentes por um período de 10 dias a três meses, em especial se houvesse uma administração concomitante com ADTs no tratamento de pacientes não respondedores (6,5%). Alguns casos ocorreram como consequência da acatisia (Teicher et al., 1990; Masand et al., 1991; Wirshing et al., 1992; Linnoila & Virkkunen, 1992; Kapur et al., 1992). No entanto, isso foi refutado por vários estudos (Fava & Rosenbaum, 1991; Beasley et al., 1992; Goldstein et al., 1993; Tollefson et al., 1994b). Beasley, C.M., por exemplo, realizou um estudo comparativo entre Fluoxetina, placebo e antidepressivos tricíclicos para avaliar a incidência de ideação ou atos suicidas; a incidência na emergência de atos suicidas foi de 0,3%, 0,2% (p = 0,533) e 0,4% (p = 0,780) respectivamente. A incidência na emergência de ideação suicida foi de 1,2%, 2,6% (p = 0,042) e 3,6% (p = 0,001) respectivamente. A incidência de piora da ideação suicida foi de 15,3%, 17,9% (p = 0,141) e 16,3% (p = 0,542) respectivamente. Pelo contrário, a incidência na melhora da ideação suicida foi mais significativa com os dois tipos de antidepressivos que o placebo: 72,2%, 54,8% (p < 0,001) e 69,8% (p = 0,296) respectivamente (Beasley et al., 1991b). Contrário aos postulados iniciais, a tendência atual é associar o uso desses fármacos com uma redução substancial da impulsividade e do comportamento suicida (Montgomery et al., 1992).
    • A combinação de antidepressivos com ação serotoninérgica (ISRS, Clomipramina, IMAOs, Nefazodona, Venlafaxina) ou sua associação a L-triptofano pode levar à apresentação de uma síndrome serotoninérgica, a qual se desenvolve em um período de minutos ou semanas após a adição do segundo fármaco serotoninérgico, aparentemente pelo bloqueio do receptor 5-HT1A em nível central não dependente da dose (Pope et al., 1985; Feighner et al., 1990). Consiste em inquietude motora (45% dos pacientes exibindo-a), confusão (42%), mioclonias (34%), hipomania (21%), e em menor medida: irritabilidade, hostilidade, diaforese, dor abdominal, diarreia, rigidez, hipertermia, hiperreflexia, taquicardia, hiper ou hipotensão, tremor e delírio. De forma severa, pode manifestar-se como hipermia acentuada, choque cardiovascular e morte (Sternbach, 1991b). A administração de Propranolol, que possui ações bloqueadoras sobre receptores 5-HT1A, pode melhorar a sintomatologia (Guze & Baxter, 1986). Outros autores também propuseram a participação de receptores 5-HT2 e receptores dopaminérgicos (de forma indireta), já que a Ciproheptadina, um antagonista serotoninérgico (em doses de 8-16 mg/dia) (Lappin & Auchincloss, 1994) e a Clorpromazina, mostraram efeitos benéficos nesse síndrome (Neuvonen et al., 1993). Em casos leves, a suspensão dos medicamentos leva à sua desaparecimento em 12 a 24 horas. Deve-se diferenciar da síndrome neuroléptica maligna, levando em conta que esta última tem um modo de início mais lento (dias) e é acompanhada de hipocinesia, rigidez e estupor.
    • A indução de mania com ISRS é um evento muito menos frequente que com ADTs, especialmente se tratando de pacientes com depressão unipolar. No caso de pacientes com depressão bipolar, os ADTs levam à mudança de polaridade em 11,2% dos pacientes, enquanto os ISRS em 3,7%, um número similar ao do placebo (4,2%) (Peet, 1994). Adicionalmente, para alguns autores, a mania secundária aos ISRS é muito menos severa que a mania espontânea (Simpson & DePaulo, 1991; Stoll et al., 1994). No entanto, em um estudo com uma população de 184 pacientes de um instituto psiquiátrico, foram identificados 11 casos de mania por administração de ISRS, dando uma incidência de 6%. Adicionalmente, os episódios de mania foram classificados como severos pelos médicos assistentes (Howland, 1996).
    • A hiperprolactinemia e a hiponatremia são efeitos adversos detectados ocasionalmente com os ISRS, mas isso se deve possivelmente ao fato de que os exames laboratoriais que permitem sua detecção não são solicitados regularmente (Urban & Veldhuis, 1991; Bronzo & Stahl, 1993; Spigset & Mjörndal, 1997). Alguns estudos, por outro lado, não encontram alterações significativas dos níveis de prolactina (Salzman et al., 1993). A hiperprolactinemia pode ser devida à estimulação de receptores 5-HT2A/2C (Coccaro et al., 1996), sendo as mulheres mais sensíveis ao efeito dos antidepressivos sobre a prolactinemia (Cooper et al., 1981). A hiponatremia é provavelmente causada pela síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético. Em ratas, o hormônio antidiurético é estimulado pela estimulação serotoninérgica de receptores 5-HT2A/2C (Pérgola et al., 1993).
    • Ultimamente, vem-se estudando o efeito da descontinuação dos ISRS em 0,06% a 5,1% dos pacientes que vêm sendo tratados de forma profilática (por mais de 2 meses) para diversos transtornos e suspendem esses medicamentos de forma abrupta (Coupland et al., 1996). Essas reações devem ser diferenciadas dos sintomas de abstinência que foram descritos com ADTs e IMAOs e que são atribuídos à sua potência anticolinérgica. Sintomas como tontura e ataxia, sudorese, náuseas, insônia e sonhos vívidos, tremor, fadiga e mialgias, alterações perceptuais (parestesias) e confusão foram descritos com a descontinuação abrupta de Paroxetina (Keuthen et al., 1994; Barr et al., 1994). Os autores atribuíram esse efeito à ação anticolinérgica da Paroxetina e à sua meia-vida relativamente curta, que permite a diminuição rápida dos níveis cerebrais do antidepressivo (Lane, 1996b). Esses sintomas foram relatados principalmente com Paroxetina (20%) e com Fluvoxamina (14%) após 24 horas de suspensão (Black et al., 1993b; Oehrberg et al., 1995; Coupland et al., 1996) e em menor medida com Fluoxetina 9 dias depois (Einbinder, 1995) e com Sertralina (Louie et al., 1994). Os sintomas da síndrome de descontinuação também foram relatados para Trazodona (Montalbetti & Zis, 1988) e Venlafaxina (Rauch et al, 1996; Farah & Laurer, 1996). Outros sintomas relatados incluem: sudorese, diarreia, agitação, irritabilidade, parestesias e sintomas extrapiramidais. O quadro costuma ser leve e de desaparecimento espontâneo (cerca de 12 dias) (Coupland et al., 1996). A reiniciação do mesmo ISRS ou de um ISRS de meia-vida longa (Fluoxetina) costuma ser eficaz para seu controle (Lane, 1996b).
    • Segundo uma metanálise com 42 estudos, os ISRS são acompanhados de uma taxa de descontinuação por efeitos adversos mais baixa que os ADTs (14,9% vs. 19%; diferença em proporções de 0,68 (p < 0,01)). Considerando apenas os estudos duplo-cegos controlados (7 no total), as taxas de descontinuação são de 19% para os ISRS e de 27% para os ADTs (diferença em proporções de 0,63 (p < 0,01)) (Montgomery et al., 1994a).

    Entre os ISRS, as taxas de descontinuação por efeitos adversos variam de acordo com a dosagem empregada. Assim, para Fluoxetina é de 8% com 20 mg/dia, 12% com 40 mg/dia e 30% com 60 mg/dia (Wernicke et al., 1987); para Sertralina é de 11% com 50 mg/dia, 16% com 100 mg/dia e 36% com 200 mg/dia (versus 4% com placebo) (Preskorn & Lane, 1995) e para Paroxetina de 26% com 20 mg/dia, 33% com 30 mg/dia e 26% com 40 mg/dia (Dunner & Dunbar, 1992). Um estudo de farmacovigilância com dados de 1577 pacientes tratados com Fluoxetina e 1209 pacientes tratados com Sertralina mostrou que 31,4% dos pacientes tratados com Sertralina relataram um ou mais efeitos adversos (principalmente dificuldades urinárias [risco relativo de 9,1 em relação à Fluoxetina], sexuais [R.R de 6,5], neurológicas [não presentes em pacientes com Fluoxetina] e dermatológicas [R.R. 3,9]) comparado com 19,7% dos pacientes tratados com Fluoxetina. Os pacientes com Fluoxetina relataram mais significativamente efeitos como aumento de peso e raiva ou agressão [ambos com um R.R. de apenas 0,5]. A presença desses efeitos adversos causou a descontinuação de 5,1% do tratamento nos pacientes com Sertralina e de 2,1% nos pacientes com Fluoxetina (p < 0,001) (Fisher et al., 1995). Em um estudo prévio de farmacovigilância, mostrou-se que pacientes tomando Sertralina apresentavam mais efeitos adversos como irritabilidade, cefaleia e sonolência do que pacientes tomando Fluoxetina (Aguglia et al., 1993).

    4. Interações Medicamentosas

    Os ISRS, em grau variável, inibem a CYP2D6. Vários estudos mostraram que doses terapêuticas de Paroxetina e Fluoxetina, ao contrário de doses baixas de Sertralina, elevam os níveis plasmáticos de Desipramina, um ADT que utiliza seletivamente a via da CYP2D6 para seu metabolismo. A inibição da CYP2D6 por citalopram e fluvoxamina é escassa ou nula. A área sob a curva (ASC) da Desipramina (um substrato da CYP2D6) foi aumentada em 580% após a administração de Fluoxetina e em apenas 23% nos sujeitos saudáveis que tomaram Sertralina. No entanto, Sproule et al., afirmam que a magnitude da inibição dessa enzima pela Sertralina é variável e depende da atividade enzimática do paciente (metabolizador lento ou rápido) e da dose do fármaco (a qual costuma ser baixa na maioria dos estudos com sujeitos saudáveis) (Sproule et al., 1997). A Fluvoxamina é o ISRS com maior capacidade de inibição enzimática. O uso de medicamentos com metabolismo através da CYP1A2, 2C19, 2C9 e 3A4 deve levar em consideração a capacidade de inibição da fluvoxamina sobre essas enzimas.

    Fluoxetina

    Farmacologia: Antidepressivo bicíclico da família das fenilpropilaminas. É administrado em forma de composto racêmico no qual ambos os enantiômeros (S e R) são potentes inibidores da recaptação de serotonina, mas o S-enantiômero é o mais potente na inibição da CYP2D6 (Stevens & Wrighton, 1993). Tem uma biodisponibilidade oral de 72% (Benfield et al., 1986). Atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e distribui-se no leite materno, embora em concentrações menores que 1% das encontradas no plasma materno (Benfield et al., 1986; Isenberg, 1990). Seu metabolismo (principalmente por ação da CYP2D6) resulta em um metabólito ativo, a desmetilfluoxetina ou norfluoxetina (DeVane, 1994; Harvey & Preskorn, 1995; Shader et al., 1996). A Fluoxetina e seu metabólito são conjugados com ácido glucurônico e eliminados pelo rim em 60% (Lemberger et al., 1985; Benfield et al., 1986).

    Indicações: A Fluoxetina é eficaz no manejo da depressão maior leve a moderada e na profilaxia da mesma (Messiha, 1993b; Montgomery et al., 1988; Montgomery, 1989), em doses de 20-40 mg/dia (doses maiores que 60 mg/dia não mostram diferenças significativas com placebo) (Wernicke et al., 1988). Doses menores podem ser utilizadas diante da presença de efeitos adversos pela hiperestimulação serotoninérgica com respostas igualmente satisfatórias (Cain, 1992), especialmente em pacientes deprimidos com transtorno do pânico concomitante. Uma meta-análise na qual a Fluoxetina foi comparada com ADT ou placebo em 3183 pacientes com depressão maior, mostra que a resposta à Fluoxetina é superior ao placebo (p < 0.05) e é equiparável aos ADT (Tollefson et al., 1994a). Em depressão severa, a Fluoxetina foi tão eficaz quanto os ADTs em pacientes com pontuações > 25 na HAM-D (Stokes, 1993). Em uma meta-análise de 19 estudos duplo-cegos aleatorizados que compararam Fluoxetina com placebo ou um ADT, as taxas de resposta e remissão em pacientes com depressão severa (HAM-D > 25) foram similares entre os grupos que receberam antidepressivos. Chama a atenção que, nesse estudo, as taxas de remissão foram de apenas 27% em média com antidepressivos vs. 18% com placebo (Pande & Sayler, 1993). Deve-se esperar de 2 a 4 semanas (6 a 8 em pacientes resistentes) para o início da ação terapêutica. No entanto, Nelson et al. postularam que, ao ser combinada com Desipramina, ocorre uma regulação mais rápida dos receptores b1. Essa regulação se correlaciona com uma melhora próxima de 42% na primeira semana e 60% na segunda semana, superiores às obtidas com Desipramina isolada (20% e 30% respectivamente) (Nelson et al., 1991). Apesar disso, a combinação de Fluoxetina com ADTs pode aumentar o risco de atingir níveis plasmáticos dos ADTs próximos à toxicidade (Vaughan, 1988; Aranow et al., 1989; Ciraulo & Shader, 1990; Wilens et al., 1992). A Fluoxetina foi comparada com outros antidepressivos (principalmente ADTs) a partir dos relatos de vários estudos, sem que tenha sido detectada diferença alguma em relação ao tempo de início da ação terapêutica (George & Lydiard, 1991). Em pacientes com depressão refratária ao tratamento com ADTs, foram relatadas taxas de resposta de até 56%, um valor elevado se considerarmos que as taxas de resposta em pacientes respondedores a outros antidepressivos são de 76% (Messiha, 1993b). Solyom & Gibson relataram uma boa resposta à Fluoxetina em vários pacientes refratários a muitos tratamentos farmacológicos prévios e inclusive à TEC (Solyom & Gibson, 1990). Também foi proposta a associação de Fluoxetina com antidepressivos tricíclicos (Weilburg et al., 1989) ou heterocíclicos em baixas doses (Zajecka et al., 1995). Por outro lado, em um estudo duplo-cego com 100 pacientes com depressão crônica (> 2 anos de duração), a Fluoxetina foi mais eficaz que a Imipramina (33% vs. 20% de resposta) (Reimherr et al., 1984). Na distimia, a Fluoxetina demonstrou ser mais eficaz que os ADTs quanto à qualidade do funcionamento socio-ocupacional (Akiskal, 1993). Em estudos abertos, a taxa de eficácia da Fluoxetina na distimia foi de 70% (Rosenthal et al., 1992). Um estudo duplo-cego controlado com placebo com 35 pacientes distímicos sem depressão maior concomitante mostrou uma proporção de respondedores mais significativa no grupo de Fluoxetina do que no grupo placebo após 8 semanas de tratamento (Hellerstein et al., 1993). Um estudo recente, multicêntrico, mostrou que a porcentagem de respondedores foi duas vezes maior no grupo de Fluoxetina (65,9%) do que no grupo placebo (30,6%) (P < 0.0001). Entre pacientes que não alcançaram resposta com 20 mg/dia, o aumento da dosagem para 40 mg/dia produziu taxas de remissão de 53% (Vanelle et al., 1997). Na depressão bipolar, os estudos não são conclusivos, mas foi encontrada uma resposta superior à Imipramina e ao placebo com menor risco de mudança de polaridade (indução de mania) (Simpson & DePaulo, 1991; Zornberg & Pope, 1993). Na depressão psicótica, a Fluoxetina associada a um antipsicótico é igualmente eficaz à combinação de ADTs e antipsicóticos, mas com maiores níveis de tolerabilidade (Rothschild et al., 1993). O tratamento em forma de monoterapia ainda está em fase de experimentação, mas um relatório preliminar com 4 casos sugere um efeito similar ao da terapia combinada (Tamayo, 1996). Na depressão geriátrica, a Fluoxetina demonstrou ser superior ao placebo tanto na resposta a curto prazo (p = 0,014) quanto na manutenção da remissão (p = 0,008). Os efeitos são notórios na evolução das alterações cognitivas e do retardo psicomotor (Feighner et al., 1988; Tollefson & Holman, 1993). Na depressão atípica, a Fluoxetina foi comparada com Imipramina com reduções de aproximadamente 7 pontos na HAM-D em ambos os grupos sem diferença significativa (Stratta et al., 1991). A Fluoxetina também provou ser eficaz no transtorno disfórico pré-menstrual; inclusive um estudo demonstrou que os efeitos terapêuticos se mantinham com o uso a longo prazo (Stone et al., 1991; Wood et al., 1992; Pearlstein & Stone, 1994; Steiner et al., 1995).

    Vários estudos mostram a efetividade da Fluoxetina em depressão secundária a anabolizantes esteroides, alcoolismo e cocaína em doses de 20-80 mg/dia (Messiha, 1993b). Os ISRS como a Fluoxetina mostraram-se úteis em aumentar o número de dias de abstinência, diminuir o consumo de álcool e o desejo de consumo tanto em sujeitos deprimidos quanto naqueles que não estão e que apresentam uma “baixa dependência” (7 doses/dia em média) ou se encaixam na categoria de “bebedores sociais” (Naranjo et al., 1987; 1990; 1992). Mas a significância clínica desses estudos foi questionada devido à não inclusão de pacientes com dependência alcoólica acentuada, às reduções modestas no consumo (menor que 17%) e com tendência a desaparecer, e à curta duração dos estudos (cerca de 2 semanas); o que parece diminuir consistentemente é o desejo e a busca por álcool (Kranzler et al., 1995). A Fluoxetina demonstrou diminuir a busca e o uso de cocaína em estudos abertos (Batki et al., 1993). Na adição a opióides, a Fluoxetina demonstrou ser útil na diminuição da busca pela substância (efeito “craving”) (Maremmani et al., 1992), sem interagir com outros medicamentos utilizados com tal propósito, como a Metadona (Batki et al., 1995; Eap et al., 1997).

    No transtorno do pânico, a maioria dos 16 pacientes de um estudo aberto relatou uma diminuição franca na recorrência de novas crises de pânico com doses baixas. No entanto, 30% dos pacientes apresentaram uma alta sensibilidade à Fluoxetina com doses maiores que 27 mg/dia em média, manifestada como nervosismo, agitação, inquietude e insônia e devida possivelmente à estimulação de receptores 5-HT2 pós-sinápticos. Esses efeitos resultaram em uma elevada taxa de abandono (50%) (Gorman et al., 1987). Outro estudo com 25 pacientes utilizou doses mais baixas no início com titulações mais lentas, encontrando taxas de eficácia de 76% e taxas de abandono mais baixas (16%) (Schneier et al., 1990). Por essa razão, recomenda-se iniciar com 2,5-10 mg/dia até atingir a dose terapêutica (similar à depressão maior) (Gorman et al., 1987; Schneier et al., 1990). Estudos adicionais confirmaram a eficácia da Fluoxetina no transtorno do pânico (Evans et al., 1986; Giesecke, 1990). A Fluoxetina mostrou em pacientes com transtorno de estresse pós-traumático uma redução da sintomatologia (especialmente perplexidade e sintomas de hiperalerta) em um estudo duplo-cego em relação ao placebo após 5 semanas. A resposta à Fluoxetina foi melhor nas vítimas de traumas civis do que nas vítimas de traumas relacionados ao combate em guerra (van der Kolk et al., 1994). Um estudo aberto com Fluoxetina também mostrou sua eficácia no TEPT (Nagy et al., 1991). Na fobia social, a resposta tem sido satisfatória com doses entre 20 e 40 mg/dia (van Ameringen et al., 1993). Para o manejo do transtorno obsessivo-compulsivo, administram-se doses de 40-80 mg/dia (60 mg mostraram a maior eficácia). Mais da metade dos pacientes com TOC severo apresenta uma redução dos escores da Y-BOCS para menos de 20 após 5 semanas, sendo superior ao placebo com qualquer dose (p < 0,001) (Levine et al., 1989; Jenicke et al., 1989; Pigott et al., 1990; Solyom et al., 1991; Riddle et al., 1992; Tollefson et al., 1994c). A Fluoxetina também mostrou efeitos sinérgicos quando associada à Fenfluramina em 6 de 7 pacientes refratários ou que respondiam à monoterapia (Hollander et al., 1990). Em 81% dos pacientes com transtorno de Gilles de la Tourette, levou à atenuação da sintomatologia em doses de 10-40 mg por 4 a 20 semanas, com recorrência dos tiques assim que o medicamento é suspenso. O efeito é provavelmente devido à diminuição indireta da atividade dopaminérgica. A Fluoxetina pode ser utilizada como um fármaco complementar aos antipsicóticos ou como uma alternativa para os pacientes refratários aos mesmos (Como & Kurlan, 1991). 29%-53% dos pacientes com tricotilomania experimentam uma melhora parcial em doses de 80 mg/dia (Messiha, 1993b); dados que, no entanto, não foram corroborados por um estudo duplo-cego controlado durante 6 semanas (Christenson et al., 1991) e um estudo duplo-cego controlado e cruzado com placebo por 12 semanas (Streichenwein & Thornby, 1995).

    Os efeitos terapêuticos da Fluoxetina também foram observados em pacientes que apresentam transtornos alimentares. Na anorexia nervosa, foi encontrada diminuição dos pensamentos obsessivos acompanhantes, diminuição dos sintomas depressivos e ganho de peso; no entanto, são necessários estudos controlados para definir sua utilidade. Na bulimia nervosa e obesidade, a Fluoxetina em dose de 60 mg/dia é útil não apenas pelo controle da ingestão compulsiva de alimentos (significativamente maior que a do placebo (p = 0.0002)) (FBNC Study Group, 1992; Levine et al., 1992; Goldstein et al., 1995), mas também pela diminuição de peso em pacientes obesos, pois há evidências de que na obesidade estão envolvidos mecanismos serotoninérgicos no hipotálamo médio que controlam a saciedade e o consumo de carboidratos (Goldbloom & Olmsted, 1993). No entanto, o efeito pode diminuir a partir do terceiro ou quarto mês (Marcus et al., 1990; Wise, 1992).

    A Fluoxetina também provou ser eficaz em outros transtornos tão diversos como enxaqueca (profilaxia) (Adly et al., 1992), parafilias (fetichismo, exibicionismo, voyeurismo) (Kafka & Prentky, 1992), adições sexuais não parafílicas (masturbação compulsiva, dependência à pornografia) (Messiha, 1993b), fibrosite (Geller, 1989), transtorno de personalidade limítrofe (Coccaro et al., 1990; Markovitz et al., 1991; Cornelius et al., 1991), autoagressão em retardo mental (Messiha, 1993b), sintomas negativos da esquizofrenia tipo II (Goff et al., 1991; Schooler, 1994), hipocondria na ausência de sintomas depressivos marcados (Fallon et al., 1993), cataplexia e paralisia do sono (Baker & Hesla, 1991) e fibromialgia (Finestone & Ober, 1990; Ahles et al., 1991). A Fluoxetina também tem sido útil em pacientes autistas com TOC e pobre controle de impulsos (Cook et al., 1992) e na redução dos sintomas de TDAH (Barrikman et al., 1991).

    Efeitos adversos e precauções (Messiha, 1993a; Preskorn, 1995): Os efeitos adversos são dose-dependentes e estão ausentes em 57,4% dos pacientes (em comparação com 31,8% dos pacientes que tomam Clomipramina e 22,5% com Amitriptilina) (Beasley et al., 1993; Beasley et al., 1993). A taxa de descontinuação por efeitos adversos não é diferente da do placebo quando a Fluoxetina é administrada em doses de 5 a 40 mg/dia (cerca de 8%), mas doses maiores que 60 mg/dia podem elevar essas taxas de descontinuação para 26% (Wernicke et al., 1988). A seguir, os principais efeitos adversos em ordem de frequência e como taxas de incidência ajustadas às do placebo: náuseas (11%) (por estimulação de receptores 5-HT3), nervosismo que cede ao Alprazolam por um curto período de administração (10,3%) (Amsterdam et al., 1994), perda de apetite e peso durante as primeiras 6 semanas (de 5% do peso corporal em quase 7,2% a 13% dos pacientes) (Benfield et al., 1986), insônia (6,7%), polaquiúria (6,1%), sonolência (5,9%), fadiga (5,6%), tremor (5,5%), diarreia (5,3%), cefaleia (4,8%), sudorese excessiva (4,6%), boca seca (3,5%), rash (2,7%), dispepsia (2,1%), diminuição da libido (1,6%) (Balon et al., 1993), constipação (1,2%), distúrbios visuais (1%), mania – hipomania (0,5-1%) (Venkataraman et al., 1992) e escassos efeitos extrapiramidais como acatisia (possivelmente pela ativação de receptores 5-HT2 e redução da atividade dopaminérgica), distonia e discinesias, principalmente em pacientes idosos, em pacientes tratados com antipsicóticos e eventualmente em pacientes com doença de Parkinson (pela ativação de receptores 5-HT1B nas terminações dopaminérgicas de gânglios basais, cerebelo e substância negra) (Bouchard et al., 1989; Lipinski et al., 1989; Baldessarini & Marsh, 1990; Caley & Friedman, 1992; Dave, 1994; Leo, 1996). A Fluoxetina induz alterações no padrão de sono e nos registros polissonográficos, com aumento nas ondas a e diminuição da atividade b, diminuição no sono REM e aumento na latência do sono (Wernicke, 1985; Beasley et al., 1991a). Além disso, podem ocorrer febre, rinite, gagueira, tiques oculares, perda de cabelo, dor musculoesquelética, distúrbios respiratórios, hiponatremia (em idosos ou desidratados), síndrome da doença do soro (rash cutâneo acompanhado de sensação de queimação nos dedos, mãos ou braços, proteinúria, leucocitose, aumento de transaminases, febre e dor articular), dor precordial, excitação sexual, aumento da prolactina e até delírios (Narayan et al., 1995). Em crianças e adolescentes tratados com Fluoxetina, foram descritos alguns efeitos comportamentais como inquietude motora, excitação disfórica (agitação, inquietude, desassossego), insônia, sonhos vívidos, desinibição e afeto irritável e agressivo com gestos autodestrutivos (Jafri & Greenberg, 1991; Matthews et al., 1991). Em pacientes com transtornos cardiovasculares, não foram demonstrados efeitos como hipotensão ortostática ou alteração da condução cardíaca, mas alguns relatos apontam para o aparecimento de bradicardia, síncope, fibrilação atrial, taquicardia supraventricular e hipotensão (Riddle et al., 1990). A Fluoxetina pode aumentar o tempo de sangramento ao inibir a agregação plaquetária e foram relatados casos de petéquias, equimoses e até melena; efeitos que parecem ser dose-dependentes (Alderman et al., 1992). A Fluoxetina parece ser responsável por exacerbações da doença pulmonar fibrocística (McKenzie & Risch, 1995). Embora possua um índice terapêutico alto, doses elevadas (acima de 1000 mg/dia) podem ser acompanhadas de inquietude, agitação, convulsões, hipomania, náuseas e vômitos severos, e são manejadas adequadamente com carvão ativado e anticonvulsivantes (Lavin et al., 1988; Borys et al., 1992). Não é recomendado o uso na gravidez ou lactação, embora não se conheça teratogenicidade em ratas nem em humanos [categoria B] (Pastuszak et al., 1993), nem passagem para o leite materno (Isenberg, 1990).

    Interações medicamentosas (Cavanaugh, 1990; Brosen & Skjelbo, 1991; Messiha, 1993a): A Fluoxetina tem a capacidade de inibir fortemente a CYP2D6 e de forma moderada a CYP3A3/4 e a CYP2C19 (Jeppesen et al., 1996). Após o uso prolongado, a Fluoxetina mantém sua inibição sobre a CYP2D6 por um período de 4 a 6 semanas após ser suspensa, e qualquer fármaco que seja desmetilado, hidroxilado, desalquilado ou sulfoxidado pode aumentar seus níveis plasmáticos. No caso dos ADTs, a inibição da CYP2D6 compromete o processo de hidroxilação, enquanto a desmetilação pode ser afetada em menor medida pela inibição da CYP3A4 e CYP2C (Bergstrom et al., 1992; DeVane, 1994). A Fluoxetina também pode alterar o metabolismo do Haloperidol (Goff et al., 1991), Clozapina (Centorrino et al., 1994; Kingsbury & Puckett, 1995), Pimozida, Flufenazina (Ciraulo & Shader, 1990), calcioantagonistas (Sternbach, 1991a), betabloqueadores (Walley et al., 1993; Drake & Gordon, 1994), Ciclosporina (Horton & Bosner, 1995) e Quinidina. Adicionalmente à inibição de seu metabolismo, a Fluoxetina pode aumentar efeitos adversos dos antipsicóticos como parkinsonismo e acatisia, devido à diminuição do recâmbio (“turnover”) da dopamina relacionado com o aumento da atividade serotoninérgica das projeções para a substância negra (Tate, 1989; Levinson et al., 1991; Goff et al., 1991). Deve-se ter precaução no uso concomitante de algumas BZDs como Diazepam (Lemberger et al., 1988) e Alprazolam (Greenblatt et al., 1992), por aumento de seus níveis plasmáticos (inibição da CYP2C19). Esse efeito não foi evidenciado com Clonazepam (que é metabolizado por nitrorredução), nem com Triazolam (metabolizado em grande parte pela CYP3A3/4 intestinal), nem com BZDs que são metabolizadas por conjugação como Temazepam, Oxazepam ou Lorazepam (Greenblatt et al., 1992). Quando associada a doses maiores que 1000 mg de Carbamazepina, pode ocorrer diplopia, visão turva, tremor e vertigem, por deslocamento dos sítios de ligação às proteínas e inibição do metabolismo oxidativo da Carbamazepina (CYP3A4) (Grimsley et al., 1991). Com Fenitoína também foi descrita a interação por inibição da CYP3A4 e da CYP2C Fluoxetina (com elevação dos níveis de Fenitoína em 161%) (Shader et al., 1994; DeVane, 1994). Eleva os níveis plasmáticos de Ácido Valproico (Sovner & Davis, 1991). A Fluoxetina antagoniza os efeitos da Buspirona ou pode aumentar sua atividade serotoninérgica (Markovitz et al., 1990). A Fluoxetina não parece interagir significativamente com Varfarina, Fenitoína e Tolbutamida por não inibir a ação enzimática da CYP2C9. Sua afinidade por proteínas plasmáticas (a-glicoproteínas) é alta, mas fraca (Rowe et al., 1978; Bergstrom et al., 1988; Jackson et al., 1994; Ford et al., 1997). Quando associada a IMAOs, Lítio ou triptofano, pode levar a uma síndrome serotoninérgica; recomenda-se um período de “washout” de 5 semanas antes de iniciar o IMAO e de 2 semanas se a troca for inversa (Sternbach, 1991b). Com o Lítio, podem ser desencadeados sinais de intoxicação ou neurotoxicidade em alguns casos, especialmente quando o Lítio é iniciado primeiro e em doses maiores que 1200 mg/dia (Pope et al., 1988; Noveske et al., 1989).

    Sertralina

    Farmacologia: Absorção gradual e completa por via oral. A biodisponibilidade das apresentações em cápsulas pode ser modestamente reduzida em 28%, motivo pelo qual se tem recomendado sua administração com alimentos (Preskorn & Lane, 1995). Tem metabolismo hepático através da CYP2D6 e CYP3A3/4 (Doogan & Caillard, 1988; Heym & Koe, 1988; Crewe et al., 1992; DeVane, 1994; Preskorn et al., 1994; Shader et al., 1996) com formação de um metabólito ativo, N-desmetilsertralina, 8 vezes menos potente que a molécula mãe, o qual tem uma meia-vida de 62-104 horas e é metabolizado pelos mesmos sistemas enzimáticos (Heym & Koe, 1988; Shader et al., 1996). Embora apresente uma indução enzimática em 5%, a Sertralina exibe concentrações plasmáticas estáveis em uma semana, proporcionais às doses administradas (farmacocinética linear). Seu coeficiente de variação das concentrações plasmáticas é de apenas 38%, em comparação com 71% para Paroxetina, 44% para Fluoxetina e 42% para Norfluoxetina (Preskorn, 1993). É 4 vezes mais potente que a Fluoxetina e 3 vezes mais que a Fluvoxamina na capacidade de inibir o transportador de serotonina.

Indicações:

Um estudo de Doogan & Caillard confirma a efetividade da Sertralina na depressão maior, tanto em sua fase aguda quanto na manutenção quando comparada ao placebo, com taxas de prevenção de recaídas de 46% vs. 13% com placebo (Doogan & Caillard, 1992). Outros estudos confirmam a eficácia profilática da Sertralina (Montgomery et al., 1991). A resposta terapêutica é comparável à que se obtém com Fluoxetina (Aguglia et al., 1993; Bennie et al., 1995). Também foi comparada com Amitriptilina e placebo, exibindo resultados similares à primeira e superiores ao segundo (Reimherr et al., 1990). A depressão geriátrica tem sido motivo especial de estudo com Sertralina por seu perfil de segurança (menor comprometimento do funcionamento cognitivo), o escasso número de interações medicamentosas e por ser de similar eficácia aos ADTs como Amitriptilina e Nortriptilina ou a outros ISRS como Fluoxetina (Cohn et al., 1990; Murdoc & McTavish, 1992; Newhouse & Ritcher, 1994; Coffey et al., 1995). Na depressão ansiosa, demonstrou igualmente ser eficaz (Lapierre, 1991). Na depressão crônica, exibiu uma taxa de resposta similar à da Imipramina (63% vs. 54,5%) em um estudo duplo-cego realizado com 242 pacientes (Schatzberg et al., 1995). A Sertralina também demonstrou ser eficaz sem se associar a antipsicóticos no manejo da depressão delirante (Zanardi et al., 1996). No manejo do transtorno disfórico pré-menstrual, a Sertralina provou ser melhor que o placebo na reversão da sintomatologia depressiva, na recuperação do funcionamento laboral e familiar (Yonkers et al., 1995). Na distimia, um estudo duplo-cego controlado com placebo com 310 pacientes encontrou que a Sertralina é mais efetiva que o placebo na redução da pontuação na escala de HAM-D (44,9% vs. 32,8% [p < 0.05]) (Guelfi & Wiseman, 1995).

Vários estudos duplo-cegos controlados com placebo mostram que a Sertralina em doses de 50-200 mg/dia por 8 e 12 semanas foi efetiva e superior ao placebo (p < 0.05) no tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo em doses entre 50 e 200 mg/dia (Chouinard et al., 1990; Chouinard, 1992; Greist et al., 1995b); no entanto, outro estudo duplo-cego questiona a eficácia do medicamento nesse transtorno (Jenicke et al., 1990a). Estudos comparativos com outros antidepressivos mostram que a Sertralina é tão eficaz quanto a Clomipramina no TOC, embora com menores efeitos secundários e menores taxas de abandono (27% com Clomipramina vs. 11% com Sertralina) (Bisserbe et al., 1995). Na fobia social, demonstrou ser efetiva em um estudo duplo-cego controlado e cruzado com placebo por 10 semanas (Katzelnick et al., 1995). A Sertralina, embora em menor medida que a Paroxetina, mostrou ser eficaz no tratamento do transtorno do pânico (Bertani et al., 1997). Um estudo multicêntrico de 12 semanas de duração, duplo-cego e com doses fixas demonstrou que 50 mg/dia de Sertralina são eficazes na redução da frequência dos ataques de pânico (p <0.05) e no tempo dedicado à ansiedade antecipatória (DuBoff et al., 1995).

Outros transtornos onde se provou algum grau de eficácia com a administração de Sertralina são: pedofilia, bulimia nervosa, transtornos de personalidade com componente impulsivo-agressivo, transtorno de Tourette e tricotilomania (Lane, 1995), diminuição do “craving” e o uso de cocaína (Kosten et al., 1992).

Efeitos Adversos e Precauções (Preskorn, 1995):

A apresentação de efeitos adversos depende estritamente da dosagem. As taxas de descontinuação de Sertralina são de 11% (com 50 mg/dia), 16% (100 mg/dia) e 36% (200 mg/dia) comparadas com os 4% do placebo (Fabre et al., 1995). Os efeitos adversos mais comuns em ordem de frequência são: náuseas (14,3%), ejaculação retardada (13,3%), diarreia (8,4%), tremor (8%), insônia (7,6%), sonolência (7,5%), boca seca (7%), sudorese (5,5%), tontura (5%), nervosismo (4,4%), transtornos gastrointestinais (dispepsia 3,2%), fadiga (2,5%), constipação (2,1%), distúrbios visuais (2,1%), palpitações (1,9%), cefaleia (1,3%), diminuição do apetite (1,2%), diminuição de peso (1 a 2 libras), mania – hipomania (0,4%), diminuição do ácido úrico no sangue (ação uricosúrica). Não altera a capacidade psicomotora, nem a vigília, nem leva a hipotensão ou arritmias (Reimherr et al., 1990; Cohn et al., 1991).

Em ratas e coelhas, não houve evidência de teratogenicidade, mas observou-se ossificação retardada nos fetos de ratas e coelhos em doses 2,5 a 10 vezes maiores que a concentração máxima em humanos e diminuição na sobrevivência fetal. A Sertralina não deve ser usada na gravidez (categoria B) ou lactação. Não tem efeitos mutagênicos e tem uma grande margem de segurança em sobredose. Estudos em ratas mostraram aparecimento de carcinomas hepatocelulares, adenomas hepáticos e foliculares da tireoide e adenocarcinomas uterinos em doses entre 10-40 mg/kg. As doses devem ser diminuídas na insuficiência hepática (USP-DI, 1997).

Interações Medicamentosas:

Não deve ser administrada com IMAOs (nem 14 dias antes, nem depois), nem com Triptofano ou Fenfluramina, pois poderia levar à Síndrome Serotoninérgica (isso não ocorre com Moclobemida, com a qual foram feitos estudos de administração concomitante sem efeitos adversos maiores (Joffe & Bakish, 1994)). Pode interagir com ADTs (Lydiard et al., 1993; Barros & Asnis, 1994), Diazepam (Preskorn, 1993), antipsicóticos, Quinidina e Carbamazepina. Deve-se ter cuidado com a interpretação de vários artigos que asseguram que as interações da Sertralina com outros medicamentos que utilizam a via da CYP2D6 são desprezíveis, já que os dados são extraídos de pacientes que recebem apenas 50 mg/dia, uma dose muito mais baixa que a clinicamente efetiva (100 a 150 mg/dia) proposta por vários autores (Cohn et al., 1990; Reimherr et al., 1990). A extensão da inibição da CYP2D6 com Sertralina deve alcançar significância clínica em dosagens mais elevadas, embora de menor magnitude que a observada com Fluoxetina e Paroxetina em doses convencionais (Preskorn & DeVane, 1996; Alderman et al., 1997). Com a Cimetidina, a depuração da Sertralina diminui significativamente e as concentrações plasmáticas elevam-se em 24% (Ereshefsky et al., 1996). Tanto o Diazepam (em 13%) quanto a Tolbutamida (em 16%) diminuem sua depuração ao serem administrados com Sertralina. No entanto, a Sertralina não parece ter efeito na depuração de Varfarina ou Fenitoína (Rapeport, 1996).

Fluvoxamina

Farmacologia:

Absorção oral completa não afetada pelos alimentos. Possui 11 metabólitos inativos resultantes da ação enzimática da CYP1A2 em maior medida e da CYP2C19 e CYP3A4 em menor medida (DeVane, 1994; Lane et al., 1995; Harvey & Preskorn, 1995; Shader et al., 1996). Exibe um padrão de cinética linear.

Indicações:

Em pacientes com depressão maior, a Fluvoxamina provou ser igualmente eficaz à Imipramina e superior ao placebo em vários estudos duplo-cegos (Domínguez et al., 1985; Lapierre et al., 1987; March et al., 1990; Wilde et al., 1993; Claghorn et al., 1996). A eficácia foi comprovada também no manejo profilático do transtorno (Franchini et al., 1997). Na depressão ansiosa, foi tão eficaz quanto o Lorazepam em um estudo duplo-cego (Laws et al., 1990). A Fluvoxamina demonstrou ser eficaz sem se associar a antipsicóticos no manejo da depressão delirante (Gatti et al., 1996). Um estudo com 10 mulheres mostrou que a Fluvoxamina também pode ser eficaz na diminuição dos sintomas do transtorno disfórico pré-menstrual (principalmente irritabilidade, ansiedade, sentimento de perda de controle e diminuição do interesse e das atividades usuais) em doses de 100 mg/dia (Freeman et al., 1996).

No transtorno obsessivo-compulsivo, em doses de 100 a 300 mg/dia, foram relatadas taxas de resposta de até 56% após 10 semanas de tratamento (> 25% de diminuição da pontuação do Y-BOCS) (Perse et al., 1988; Goodman et al., 1989; Jenicke et al., 1990b; Freeman et al., 1994; Koran et al., 1996). Em um estudo comparativo de 23 pacientes com transtorno do pânico que receberam Fluvoxamina (240 mg/dia em média), 57% deles experimentaram uma melhora significativa após 4 semanas de tratamento, comparado com 40% de resposta para os 20 pacientes que receberam terapia cognitiva e 22% para os 23 que receberam placebo (Black et al., 1993a). Em outro estudo, a Fluvoxamina, 150 mg/dia, demonstrou ser superior ao placebo e similar à Brofaromina, um IMAO reversível (van Vliet et al., 1996). Outro estudo utilizando 208 mg/dia em média mostrou uma diminuição significativa nas crises de pânico comparado com placebo (Hoehn-Saric et al., 1993). No transtorno do pânico com agorafobia (em combinação com exposição in vivo ou com terapia cognitiva) foi igualmente eficaz (de Beurs et al., 1995), assim como em pacientes com transtorno do pânico acompanhado por depressão moderada a severa (Spiegel et al., 1996). A Fluvoxamina também demonstrou ser eficaz em pacientes com transtorno de estresse pós-traumático, especialmente no controle de sintomas como lembranças, evitação, hiperalerta e perplexidade (Marmar et al., 1996).

Efeitos Adversos:

Náuseas (12,1%), cefaleia (5%), sonolência (4%), tontura (4%), boca seca (3,9%), insônia (3%), astenia (2,5%), diarreia (2,1%), dispepsia (1,6%), tremor (1,5%), ejaculação retardada (1,4%), palpitações (1%), diminuição do apetite (0,7%) (Dados em arquivo, Duphar).

Interações Medicamentosas:

A Fluvoxamina inibe fortemente a CYP1A2 e pode inibir de forma moderada a CYP3A3/4 e a CYP2C19 (Jeppesen et al., 1996). Inibe o metabolismo e aumenta os níveis plasmáticos de Digoxina (em 65%) (Benfield & Ward, 1986; Hollister, 1994), Varfarina (em 60%) (Benfield & Ward, 1986; Hollister, 1994), Propranolol (até 5 vezes) (Benfield & Ward, 1986), Diltiazem, Teofilina, Clozapina (Hiemke et al., 1994; Dumortier et al., 1996), Haloperidol (Daniel et al., 1994), Terfenadina, Astemizol (Hollister, 1994), Alprazolam, Bromazepam, Diazepam (Perucca et al., 1994), Amitriptilina, Clomipramina (inibição da N-desmetilação) (Maskall & Lam, 1993; Vandel et al., 1995), BZDs e Carbamazepina (Fritze et al., 1991). Por indução da CYP1A2, os fumantes mantêm níveis plasmáticos de Fluvoxamina 23% menores que os não fumantes (van Harten et al., 1992).

Paroxetina

Farmacologia:

Composto fenilpiperidínico cuja absorção é lenta, mas completa, sem alteração por alimentos. Possui uma importante extração de primeira passagem, saturável, através do citocromo CYP2D6. É metabolizado extensivamente por oxidação, dando origem a um metabólito catecol (M2), que posteriormente sofre processos de metilação e glucuronidação (Crewe et al., 1992; Sindrup et al., 1992; Tulloch & Johnson, 1992; Preskorn et al., 1994; Shader et al., 1996), o que dificulta o cálculo de sua biodisponibilidade. Isso significa que possui uma cinética não linear; sua meia-vida aumenta de 10 horas com a primeira administração para 20 horas em estado de equilíbrio (Dechant & Clissold, 1991; Sindrup et al., 1992). Não possui metabólitos ativos, mas o M2 é um potente inibidor da CYP2D6. Em idosos, a meia-vida e a ASC podem aumentar, mas há uma superposição substancial quando se comparam o perfil farmacocinético em idosos e jovens (Schöne & Ludwig, 1993; 1994).

Indicações:

Demonstrou ser superior ao placebo e igualmente eficaz à Imipramina no controle da depressão maior (Paselow et al., 1989; Ohrenberg et al., 1992; Dunbar et al., 1993). Em um estudo duplo-cego comparativo com Paroxetina em pacientes geriátricos com depressão maior, foram registradas diferenças significativas às 3 semanas (p = 0.03) e às 6 semanas (p = 0.03) com diminuição de mais de 50% na pontuação total da escala de HAM-D e no MMSE em favor da Paroxetina, melhorando a função cognitiva de tais pacientes e sendo bem tolerada pelos mesmos; além disso, a função cognitiva teve uma melhora maior (Schöne & Ludwig, 1994). A eficácia foi comprovada também em estudos a longo prazo (até 28 meses) (Claghorn & Feighner, 1993; Duboff, 1993; Franchini et al., 1998). Na depressão delirante, a Paroxetina também foi avaliada em combinação com neurolépticos (Zotepina ou Haloperidol) com taxas de melhora em 57% dos pacientes após 21 dias, com menor apresentação de efeitos secundários de tipo anticolinérgico evidenciáveis na combinação de ADTs e antipsicóticos (Wolfersdorf et al., 1995).

Também foram realizados estudos sobre sua utilidade na fobia social generalizada, com boa tolerância e eficácia durante pelo menos 6 meses (Stein et al., 1996). No transtorno do pânico, levou a uma redução significativamente maior dos ataques de pânico quando, associada à terapia cognitiva, foi comparada com placebo e a mesma terapia sozinha (Oehrberg et al., 1995). Em outro estudo, sem associação à terapia cognitiva, foi significativamente superior ao placebo, especialmente em doses de 40 mg/dia. 86% dos pacientes tomando essa dose não voltaram a apresentar ataques de pânico durante as 10 semanas de duração do estudo. Com 20 mg/dia, as taxas de resposta foram de 65%, enquanto com placebo foram de 50% (Ballenger et al., 1998). Vários outros estudos confirmam a Paroxetina como um medicamento eficaz no transtorno do pânico (Judge et al., 1993; Bertani et al., 1997). No transtorno obsessivo-compulsivo, vários estudos demonstraram a utilidade da Paroxetina, com doses próximas de 60 mg/dia (Greist et al., 1995a).

Em 8 pacientes com ejaculação precoce, a Paroxetina levou a uma melhora clínica maior do que os 7 que receberam placebo, em uma dose de 20 mg/dia (Waldinger et al., 1994).

Efeitos Adversos (Preskorn, 1995):

Os efeitos adversos são dose-dependentes. As taxas de descontinuação com Paroxetina aumentam com doses maiores: 15% (10 mg/dia), 18% (20 mg/dia), 28% (30 mg/dia) vs. 12% com placebo (Dunner & Dunbar, 1992). Os efeitos mais comuns são (Paxil Prod Info, 2001): náuseas (23-26%), sonolência (19-24%), ejaculação retardada (13-28%), tonturas (11-14%), fadiga (10%), anorgasmia (10%), disfunção erétil e impotência (10%), sudorese (9%), insônia (13-24%), tremor (8-11%), boca seca (9-18%), constipação (5-16%), nervosismo (5-9%), diminuição do apetite (4-6%), diarreia (9-12%), diminuição da libido (3-12%), cefaleia (18%). Outros autores relataram diversos efeitos adversos, como perda de peso, calafrios, hipertensão arterial, síncope, edema, amnésia, transtorno de concentração, labilidade emocional, vertigem, tosse, rinite e prurido (Dechant & Clissold, 1991). Assim como os pacientes que tomam Sertralina, os que usam Paroxetina podem se beneficiar de curtos períodos de 1 ou 2 dias de suspensão em caso de disfunção sexual sem perda da eficácia terapêutica (Rothschild, 1995).

A Paroxetina é contraindicada na gravidez e lactação (embora não seja mutagênica, nem teratogênica [categoria B]). Não há estudos sobre sua segurança em menores de 18 anos (Dechant & Clissold, 1991).

Interações Medicamentosas:

A Paroxetina pode aumentar os níveis plasmáticos de Fenitoína (em 12%) e Prociclidina (em 39%), enquanto a Cimetidina aumenta a ASC da Paroxetina em 50% (Ereshefsky et al., 1996). Inibe o metabolismo dos ADTs (Brosen et al., 1993), Perfenazina (Ozdemir et al., 1996), Pimozida (Horrigan & Barnhill, 1994), betabloqueadores, Verapamil e Quinidina devido à sua forte interação inibitória com a CYP2D6 (Jeppesen et al., 1996). Não foi descrita interação alguma com Antipirina, Digoxina, Tranilcipromina ou Varfarina (Bannister et al., 1989). Embora o metabolismo da Carbamazepina não seja afetado por sua administração concomitante com Paroxetina, os níveis desta última podem ser diminuídos (Stoudemire, 1996).

Citalopram

Farmacologia:

Absorção completa por via oral não alterada por alimentos. O Citalopram é administrado como uma mistura racêmica, na qual os S-enantiômeros são mais potentes inibidores do transportador de serotonina e constituem apenas 35% dos níveis plasmáticos totais do Citalopram (Rochat et al., 1995). Sua via metabólica primária é a desmetilação para desmetilcitalopram (meia-vida = 49 horas), dependente da atividade da CYP2C19, enquanto o metabolismo do desmetilcitalopram para didesmetilcitalopram (meia-vida = 102 horas) é realizado através da CYP2D6 (Sindrup et al., 1993). Os metabólitos são praticamente inativos. O Citalopram é 300 vezes mais seletivo para inibir a recaptação de serotonina que a Clomipramina (Hyttel, 1994), já que tem muito pouco efeito na recaptação de noradrenalina.

Indicações:

O primeiro relato da eficácia do Citalopram veio de um estudo aberto (Gottlieb et al., 1980). Cinco anos depois, um estudo controlado com Mianserina comprovou a eficácia antidepressiva do Citalopram (de Wilde et al., 1985). Em uma meta-análise com cinco estudos, o Citalopram foi comparado com 4 ADTs (Imipramina, Clomipramina, Amitriptilina e Nortriptilina) em vários pacientes com depressão maior. Nenhuma diferença foi encontrada nas taxas de resposta (Shaw et al., 1986). A eficácia também foi similar quando se compara Citalopram com Maprotilina (Bouchard et al., 1987). Outra meta-análise de estudos clínicos controlados (publicados ou não) mostrou que o Citalopram era superior ao placebo e igual aos tricíclicos no manejo do transtorno depressivo maior (Bech & Cialdella, 1992). Outro estudo comparativo confirmou a eficácia de 25 e 48 mg/dia de Citalopram em relação a 120 mg/dia de Imipramina. As taxas de remissão completa (HAM-D < 7) após 6 semanas foram de 41%, 43% e 35% respectivamente, e a diminuição de pelo menos 50% da pontuação foi alcançada em 66%, 71% e 63% respectivamente. A resposta terapêutica foi mantida durante os 6 meses adicionais de duração do estudo (Rosenberg et al., 1994). A eficácia do Citalopram na depressão maior também foi demonstrada em indivíduos com demência, nos quais não só houve uma diminuição dos sintomas depressivos, como também se observou melhora das funções cognitivas (Gottfries et al., 1992). A resposta a curto prazo com Citalopram se mantém durante 24 semanas na maioria dos 147 pacientes que receberam 20 mg ou 40 mg, sem diferenças entre os grupos ativos, mas com um número de recorrências significativamente menor do que no grupo placebo (8-12% vs. 31%) (Montgomery et al., 1993). O único estudo que mostrou uma eficácia do Citalopram na depressão severa inferior à de um ADT (Clomipramina) foi realizado pelo “Danish University Antidepressant Group” utilizando um critério de remissão completa (HAM-D < 7) após 5 semanas de tratamento. Clomipramina, 150 mg/dia, permitiu a remissão completa em 60% dos pacientes, enquanto Citalopram, 40 mg/dia, o fez em apenas 28% (p < 0,01) (DUAG, 1986).

Citalopram também foi estudado no controle da agressividade em pacientes esquizofrênicos crônicos hospitalizados com comportamento disruptivo (Vartianen et al., 1995) e foi avaliado em pacientes com transtorno do pânico em um estudo aberto com resultados adequados (Humble & Wistedt, 1992). Um estudo aberto com 29 pacientes obsessivo-compulsivos mostrou que o Citalopram é tão eficaz quanto os outros ISRS nesse transtorno, com taxas de resposta de 76% em doses de 40 mg e 60 mg/dia (Koponen et al, 1997).

Efeitos Adversos:

Insônia (6,3%), cefaleia (4,9%), sonolência (3,9%), astenia (3,5%), sudorese (3,2%), alterações visuais (3,2%), náuseas (3%), boca seca (2,8%), constipação (2,2%), palpitações (2,1%), tonturas (2,1%), tremor (2,1%). Também foi relatada diminuição do desejo sexual e disfunção orgásmica (Koponen et al, 1997). Em um estudo realizado com maiores de 65 anos, foram registrados efeitos adversos apenas em 37% dos pacientes versus 25% dos que receberam placebo (Nyth et al., 1992). Foram descritos três casos fatais (por suicídio) devido à apresentação de uma síndrome serotoninérgica severa ao combinar Citalopram com Moclobemida (Neuvonen et al., 1993).

Interações Medicamentosas:

Apesar de o Citalopram não inibir de forma significativa a atividade de nenhuma das enzimas da CYP450 (Sindrup et al., 1993; Jeppesen et al., 1996), em doses de 40 mg/dia pode levar a um aumento nos níveis plasmáticos de Desipramina da ordem de 50% (Gram et al., 1993). O Citalopram não induziu alteração dos níveis plasmáticos de outros ADTs como Amitriptilina ou Nortriptilina (Baettig et al., 1993). Com a Cimetidina, a depuração de Citalopram diminui significativamente e as concentrações plasmáticas elevam-se em 43% (Ereshefsky et al., 1996).

Inibidores Duais da Recaptação de Dopamina e Noradrenalina

Bupropiona

Farmacocinética: Estrutura química relacionada com as anfetaminas e dietilpropiona (aminocetona monocíclica). Rápida absorção por via oral. t.máx = 2 horas. UAP = 80-85%; meia-vida de eliminação bifásica = 1,5 e 14 (8-24) horas. Possui um pronunciado mecanismo de primeira passagem e 3 metabólitos: hidroxibupropiona (com efeito antidepressivo ao inibir a recaptação de noradrenalina), treohidroxibupropiona e eritrobupropiona (Lai & Schroeder, 1983). O fato de que os níveis plasmáticos de Desipramina aumentem o dobro após a administração concomitante de Bupropiona sugere um efeito inibitório desta sobre a CYP2D6 (Shad & Preskorn, 1997).

Farmacodinâmica: Aumenta a dopamina em nível central ao inibir fracamente sua recaptação e tem efeitos modestos na recaptação de noradrenalina e de serotonina (Golden et al., 1988b). Seu efeito antidepressivo não está relacionado com o “down-regulation” dos receptores b-pós-sinápticos. Foi relatada baixa resposta quando há níveis elevados de HVA no LCR ou de seu metabólito hidroxibupropiona no sangue (> 1250 mgr./ml.) (janela terapêutica?). Não tem atividade anticolinérgica, nem sedativa, nem sobre a condução cardíaca; não causa hipotensão ortostática. O efeito antidepressivo costuma aparecer em 2 a 3 semanas (Golden et al., 1988a). Nofzinger, E.A., encontrou em um estudo EEG uma diminuição na latência do REM e um aumento no sono REM em homens deprimidos com este tratamento; resultados surpreendentes levando em conta a ação de outros antidepressivos e da terapia cognitivo-comportamental sobre esses parâmetros (Nofzinger et al., 1995).

Indicações: Depressão severa com marcada inibição psicomotora e hipersonia (resultados similares aos encontrados com Fluoxetina) (Feighner et al., 1991); TAB II (cicladores rápidos), sem desenvolvimento de mania, como terapia aguda ou de manutenção (Haykal & Akiskal, 1990); depressões resistentes; déficit de atenção/hiperatividade em crianças e adultos (Casat et al., 1989; Wender & Reimherr., 1990); síndrome de fadiga crônica (Goodnick et al., 1990); fobia social; depressão geriátrica ou associada à demência e diminuição do “craving” durante a abstinência à nicotina (Goldstein, 1998).

Dose: 150-300 mg/dia em 2 a 3 tomadas (nunca ultrapassar os 450 mg/dia). Doses de 300 mg/dia associam-se a reduções maiores que 50% na escala de HAM-D em 51% dos pacientes e doses de 450 mg/dia em 60% a 70% (Lineberry et al., 1990).

Efeitos adversos: A administração de Bupropiona é acompanhada de convulsões em 0,48% dos pacientes (4 vezes mais que com outros antidepressivos), um efeito que se apresenta de forma dose-dependente (> 300 mg/dia e administrados em uma única dose). A dose de cada tomada não deve exceder 150 mg e as tomadas devem ser separadas por pelo menos 4 horas (Davidson, 1989). A administração de uma forma de liberação prolongada diminui o risco de convulsões (Settle, 1998). O efeito noradrenérgico explica o aparecimento de efeitos adversos como inquietude, agitação, ansiedade e insônia (2%) (Settle, 1998). Também ocorrem boca seca, cefaleia/enxaqueca, náuseas, vômito, constipação, tremor, perda de peso de 2,5 kg (em 25% por diminuição do apetite) e irregularidades menstruais. Podem ocorrer sintomas psicóticos como alucinações e delírios com aumento do HVA no LCR (Golden et al., 1985, Tollefson, 1991). Não produz alterações eletrocardiográficas (Roose et al., 1991b), nem disfunção sexual (Gardner & Johnston, 1985) e é relativamente seguro em sobredose. Em pacientes com hipertensão preexistente, pode elevar os valores tensionais (Roose et al., 1991b).

Contraindicações: Epilepsia, anorexia e bulimia nervosa (embora sua utilidade nesses pacientes tenha sido descrita (Horne et al., 1988)), antecedentes de TEC, tumores cerebrais, interrupção recente de BZDs ou outros depressores do SNC ou com medicamentos que diminuam o limiar convulsivo.

Precauções: Presença de hepatopatia ou nefropatia, assim como doença cardíaca (arritmias) (Roose et al., 1991b). Uso concomitante de antipsicóticos, antiparkinsonianos, álcool, outros antidepressivos, IMAOs, Lítio (toxicidade e convulsões em poucos pacientes) e Fluoxetina (risco de delirium e convulsões) (Davidson, 1989). No entanto, alguns autores propuseram que, quando os pacientes não respondem ou não toleram os efeitos adversos dos ISRS, a Bupropiona pode ser adicionada para aumentar a resposta terapêutica e diminuir os efeitos adversos como a disfunção sexual (Segraves, 1993). Risco na gravidez: Categoria B.

Inibidores da Recaptação de Serotonina e Antagonismo 5-HT2

Trazodona

Farmacocinética: Derivado triazolopiridínico. Boa absorção por via oral. Metabolismo hepático por hidroxilação, oxidação e N-oxidação (CYP2D6). Menos de 1% é eliminado pela urina sem metabolização. O metabólito ativo (m-clorofenilpiperazina ou m-CPP) tem uma meia-vida de 4-14 horas com concentrações cerebrais mais elevadas que as plasmáticas.

Farmacodinâmica: Inibidor fraco da recaptação de serotonina in vitro e antagonista de receptores serotoninérgicos 5-HT2A e 5-HT2C pertencente ao grupo dos SARI (serotonin-2 antagonist/reuptake inhibitors) (Marek et al., 1992); bloqueia os receptores H1, a2 pré-sinápticos e a1 pós-sinápticos, sendo um sedativo indutor do sono (aumenta as etapas 3 e 4, o tempo total de sono e a latência do REM sem alterar a fase REM) (Mouret et al., 1988). Não exibe efeito anticolinérgico superior ao placebo, nem efeitos sobre a pressão arterial ou a função coronariana. Inclusive, diminui a pressão intraocular (Gershon et al., 1981). Seu metabólito (m-CPP) exibe propriedades agonistas 5-HT1C e é antagonista de receptores a2-adrenérgicos (Kennett & Curzon, 1988), o que explica seus efeitos ansiogênicos (exacerbação de crises de pânico em pacientes com transtorno do pânico (Kahn et al., 1988); exacerbação de sintomas obsessivo-compulsivos em pacientes com TOC (Zohar et al., 1987; Hollander et al., 1988)).

Indicações: Transtorno depressivo maior (episódio agudo e manutenção, exceto se houver retardo psicomotor severo), com taxas de resposta de 62% em média (redução > 50% na HAM-D) comparável à Imipramina (54%), Amitriptilina (74%), Fluoxetina (62,3%), Desipramina, Dotiepina e Doxepina e efeito superior ao placebo (33%) (Mann et al., 1981; Davis & Vogel, 1981; Schatzberg, 1987; Gershon et al., 1991; Beasley et al., 1991); transtorno obsessivo-compulsivo (??) (Prased, 1984), insônia transitória ou associada ao consumo de Fluoxetina ou Bupropiona (Rosenthal, 1994); ansiedade (em doses baixas como 50 mg/dia, superior aos ADT) (Brogden et al., 1981; Schatzberg, 1987); bulimia (Pope & Hudson, 1987); depressão refratária (junto a IMAOs); dor crônica (neuropatia diabética, cefaleia tensional, extração dentária, contração esofágica anormal) (Fabre, 1989) e comportamento agressivo em pacientes com lesão cerebral (Pinner & Rich, 1988).

Dose: 150-300 mg/dia em várias tomadas (iniciar com doses de 50 mg/dia), após uma refeição para evitar a tontura que pode ocorrer; em idosos, utilizar doses de 75-100 mg/dia em depressões agitadas com insônia. Devido à necessidade de titulação na maioria dos pacientes, e esta poder levar vários dias, muitos médicos percebem a Trazodona como um antidepressivo menos eficaz (Potter et al., 1991). É um fármaco seguro em sobredose (tem uma meia-vida curta e um alto índice terapêutico).

Efeitos Adversos: Bradicardia (pró-arrítmico?: existem relatos de fibrilação atrial e outras arritmias (ventriculares), assim como evidência de distúrbios de condução e bloqueios cardíacos) (Janowsky et al., 1983; Schuckit, 1987), hipotensão ortostática (pode ser minimizada com a ingestão nas refeições ou ao deitar-se), priapismo (1/800-6000) uma a duas semanas após seu início, que pode ser manejado com injeções intrapeneanas de epinefrina, pois se deve a um antagonismo alfa-adrenérgico (Scher et al., 1983; Warner et al., 1987; Thompson et al., 1990); mania (Warren & Bick, 1984; Knobler, 1986), discinesia, transtornos gastrointestinais (constipação) (4,9%), vertigem, leucopenia, neutropenia, sedação (6,26% a 9,5%; outros a relatam em até metade dos pacientes que a tomam) (Beasley et al., 1991), tonturas (3,44% a 6,1%), perda do equilíbrio e coordenação (1,1%), visão turva (1,1%), boca seca (2,45% a 4,5%), edemas (0,98%) (Agnoli et al., 1984; Schuckit, 1987; Fisher et al., 1993).

Precauções: Risco na gravidez: Categoria C. Não deve ser administrada a menores de 18 anos. Interage com Fenitoína e álcool potencializando seus efeitos depressores sobre o SNC. Sua combinação com outros agentes serotoninérgicos pode levar ao aparecimento da síndrome serotoninérgica.

Interações Medicamentosas: A Trazodona inibe o efeito hipertensivo da Clonidina. Em um paciente com administração concomitante de Paroxetina e Trazodona, apresentaram-se efeitos tóxicos como agitação, transtornos cognitivos, hiperreflexia, mioclonias e tremor (Reeves & Bullen, 1995).

Nefazodona

Farmacocinética: Composto fenilpiperazínico de estrutura similar à Trazodona. Rápida e completa absorção por via oral. Biodisponibilidade baixa (15% a 23%) por mecanismo de primeira passagem extenso saturável com a administração crônica, o que resulta em grandes elevações dos níveis plasmáticos em tratamentos a longo prazo. Metabolismo hepático por meio do citocromo CYP3A4 principalmente e CYP2D6 em menor medida (Ketter et al., 1995; Shader et al., 1996): hidroxinefazodona (meia-vida = 2-4 horas; potente antagonista 5-HT2), m-clorofenilpiperazina [m-CPP] (meia-vida = 4-9 horas) e desmetil-hidroxinefazodona (meia-vida = 18-33 horas) (Eison et al., 1990; Taylor et al., 1995).

Farmacodinâmica: Antagonista de receptores 5-HT2 pós-sinápticos (assim como a hidroxinefazodona, seu metabólito) com pouca afinidade pelos receptores a1 (menor risco de priapismo que a Trazodona, com uma IC50 = 144 mM vs. 23 mM), a2 e b. Carece de efeito anti-histamínico (H1). Exerce uma débil inibição da recaptação de serotonina (25 vezes mais fraca que a Fluoxetina) e noradrenalina. Aumenta o sono de ondas lentas e a fase REM (Sharpley & Cowen, 1995).

Indicações: Depressão maior (taxas de resposta de 72%) inicial ou recorrente, independentemente da gravidade (Feighner et al., 1989; Rickels et al., 1994; Fontaine et al., 1994). Também indicada em depressão ansiosa ou agitada (por bloqueio de receptores 5-HT2), insônia, dor e enxaqueca (efeito anti-5-HT2) e em transtorno disfórico da fase lútea (Freeman et al., 1994).

Dose: 300-500 mg/dia em 2 tomadas. Iniciar com 50 mg/dia, podendo fazer aumentos semanais de 100 a 200 mg/dia (Dubovsky & Thomas, 1995). Parece ter uma janela terapêutica.

Efeitos adversos: Tontura (23%), astenia, sonolência, confusão, visão turva, boca seca, náuseas, constipação e hipotensão (2,6%). No entanto, um estudo naturalístico com 16 pacientes diagnosticados com depressão maior (DSM-IV), revelou uma porcentagem maior no que se refere à hipotensão (43%) (D’Mello et al., 1997). Não possui os efeitos adversos próprios dos ISRS, como a disfunção sexual, por bloquear os receptores 5-HT2 (Stoudemire, 1996).

Interações Medicamentosas: Interação com Terfenadina, Astemizol, Cisaprida, Alprazolam, Triazolam (elevação de seus níveis plasmáticos aproximadamente 4 vezes) (Greene et al., 1995; Barbhaiya et al., 1995; Ereshefsky, 1996) e Carbamazepina (Ashton & Wolin, 1996) por bloqueio de seu metabolismo através da CYP3A3/4. Não deve ser utilizada concomitantemente com IMAOs, ISRS ou Venlafaxina. Devido à longa meia-vida da norfluoxetina, recomenda-se não administrar Nefazodona até 4 semanas após a suspensão da Fluoxetina, já que o m-CPP é metabolizado pela CYP2D6 e seu aumento poderia resultar em efeitos tóxicos (propriedades ansiogênicas) (Marino et al., 1996).

Inibidores Duais da Recaptação de Noradrenalina e Serotonina (IRSN)

Venlafaxina

Farmacocinética: Composto bicíclico não relacionado com a estrutura de nenhum outro antidepressivo. Absorção de 92% (Schweizer et al., 1991). Metabólito ativo por ação do citocromo CYP2D6: O-desmetilvenlafaxina (UAP = 30%; meia-vida = 9 a 11 horas) (Otton et al., 1994; Shader et al., 1996). A N-desmetilação através da CYP3A3/4 é uma via menor que dá origem à N-desmetilvenlafaxina (Ketter et al., 1995).

Farmacodinâmica: Inibidor não seletivo da recaptação de serotonina (IC50 = 0,21 mM), noradrenalina (IC50 = 0,64 mM) e, em menor medida, de dopamina (IC50 = 2,8 mM) (assim como seu metabólito), sem efeitos muscarínicos, alfa-adrenérgicos ou anti-histamínicos (Schweizer et al., 1991; Montgomery, 1993; Dubovsky & Thomas, 1995). Pertence ao grupo dos SNRI (serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor). Em doses baixas, o medicamento comporta-se como um ISRS, mas em doses médias, a ação dual torna-se evidente. Em doses muito elevadas, a inibição da recaptação de dopamina costuma ocorrer (Bolden-Watson & Richelson, 1993).

Indicações: Em pacientes hospitalizados com depressão maior tipo melancolia, foi ligeiramente superior em eficácia à Fluoxetina, com diminuição estatisticamente significativa na pontuação das escalas MADRS e HAM-D nas semanas 4 e 6 (p < ou = 0.05) (Clerc et al., 1994). Demonstrou ser eficaz em pacientes idosos e no amplo espectro de subtipos de depressão maior, que vai desde o retardo psicomotor até a agitação. Um rápido efeito clínico ainda precisa ser mais estudado; em geral, as respostas rápidas foram observadas com altas doses. Em doses maiores que 200 mg/dia, no entanto, a eficácia da Venlafaxina diminui devido à alta frequência de efeitos adversos, o que leva à suspensão do psicofármaco em muitos pacientes (Preskorn, 1994). A Venlafaxina tem se mostrado promissora no tratamento da depressão refratária (Khan et al., 1991; Schweizer et al., 1991) e na prevenção das recaídas após 1 ano (Feighner, 1993).

Efeitos adversos: Náuseas (6%), sonolência (3%), insônia (3%), tonturas (3%), sudorese, cefaleia, inquietude motora e alterações na ejaculação. As náuseas costumam resolver-se nas primeiras 1 a 3 semanas de terapia. Também podem ocorrer constipação, sudorese, nervosismo e transtornos na ejaculação. Um pequeno número de pacientes experimenta aumentos na pressão sanguínea dependentes da dose (<3% com <100 mg/dia; 5% a 7% entre 100 e 300 mg/dia e 13% com > 300 mg/dia vs. 2% com placebo). As cifras tensionais devem ser determinadas semanalmente enquanto as doses são tituladas em pacientes com hipertensão preexistente e em pacientes que necessitem de doses maiores que 150 mg/dia (Schweizer et al., 1991; Feighner, 1994).

Precauções: Suas propriedades dopaminérgicas poderiam significar um problema para pacientes com transtorno afetivo bipolar ou com depressão psicótica. A meia-vida de eliminação da Venlafaxina pode aumentar em 30% e seu metabolismo pode diminuir em 50% em pacientes com cirrose hepática. A meia-vida da O-desmetilvenlafaxina aumenta em 50% nesses pacientes. Da mesma forma, em pacientes com nefropatias (taxa de filtração glomerular entre 10 e 70 ml/min), a meia-vida da Venlafaxina aumenta em até 50% (Stoudemire, 1996).

Interações Medicamentosas (Ereshefsky et al., 1996): Não deve ser administrada com IMAOs ou ISRS (risco de síndrome serotoninérgica ou crise hipertensiva). Com a Cimetidina, a depuração da Venlafaxina diminui significativamente (em 43%) e as concentrações plasmáticas aumentam em 60%. As interações da Venlafaxina com fármacos metabolizados através da CYP2D6 são modestas em metabolizadores rápidos devido à baixa potência inibitória sobre essa enzima. A Venlafaxina aumenta a depuração oral e o volume de distribuição do Diazepam, diminuindo sua área sob a curva (ASC). Essa interação não parece ter importância clínica, já que a Venlafaxina não exacerba os efeitos psicomotores induzidos pelo Diazepam. Não altera significativamente as concentrações plasmáticas de Carbamazepina ou seu metabólito.

Milnaciprano

Farmacocinética: Derivado do ciclopropano com 4 enantiômeros. É comercializada a forma CIS(Z), cujo isômero dextrógiro (F2207) possui maior atividade. Apresenta uma absorção oral rápida e completa (> 90%). Tem um volume de distribuição amplo (5 L/kg). É metabolizado por conjugação sem interagir com o sistema citocromo p450. Não possui metabólitos ativos (Briley et al., 1996).

Farmacodinâmica: Inibe a recaptação de noradrenalina e serotonina sem qualquer afinidade por receptores. Como característica particular, leva à dessensibilização de receptores a2, sem comprometer a afinidade de receptores b ou 5-HT2. Como a maioria dos antidepressivos, seu efeito terapêutico é acompanhado pela diminuição da latência do sono e aumento do sono total (Briley, 1997).

Indicações: Estudos iniciais em pacientes com depressão maior mostraram que o Milnaciprano é eficaz na recuperação e remissão da sintomatologia. Embora estudos recentes proponham uma dose de 50 mg a cada 12 horas, os primeiros mostram que 200 mg/dia são mais eficazes que 50 e 100 mg/dia. Os autores encontraram uma relação linear entre dose e eficácia, mas deve-se esclarecer que o esquema posológico empregado foi o de uma única tomada ao dia (von Frenckell et al., 1990). Estudos mais recentes confirmam a eficácia do Milnaciprano na depressão maior, com taxas de resposta maiores que 65% no caso da depressão moderada a severa. Isso foi demonstrado em estudos controlados com placebo, onde o Milnaciprano é estatisticamente superior em efetividade (p < 0.01) (Lecrubier et al., 1996). Estudos comparativos com Imipramina e Clomipramina demonstraram igual eficácia em relação ao Milnaciprano no tratamento de depressões moderadas ou severas (Kasper et al., 1996). Estudos comparativos com ISRS apresentaram resultados contraditórios que levantam múltiplas questões sobre a superioridade dos antidepressivos de ação dual sobre os ISRS. Um estudo inicial de Ansseau et al. comparou Fluoxetina com Milnaciprano 100 mg/dia (embora em uma única tomada diária!) em pacientes com depressão severa (HAM-D > 30). A Fluoxetina foi superior ao Milnaciprano na redução da pontuação (p = 0.002) com 61,3% de resposta vs. 40% com Milnaciprano (Ansseau et al., 1994). No entanto, uma metanálise de López-Ibor, na qual inexplicavelmente foram agrupados os dados de dois estudos não publicados com Fluoxetina e Fluvoxamina, como se tratasse da mesma medicação, conclui-se que o Milnaciprano é superior aos ISRS na depressão severa. O estudo afirma que a taxa de resposta dos pacientes com ISRS foi de apenas 49% (vs. 61,3% encontrada por Ansseau) e a daqueles que receberam Milnaciprano foi de 64%. Os dados de Fluoxetina e Fluvoxamina observados separadamente não permitem observar uma diferença estatisticamente significativa entre esses ISRS e o Milnaciprano. O estudo permite observar ainda que o início da resposta antidepressiva do Milnaciprano é similar à de outros antidepressivos, sem que se possa confirmar que o mecanismo de ação dual leve a um início de resposta mais precoce (López-Ibor et al., 1996). Em relação a outras indicações, apenas um estudo foi publicado sobre a eficácia do Milnaciprano no transtorno do pânico, com redução das crises de pânico em 70% dos pacientes utilizando doses de 100 e 150 mg/dia em uma única tomada (Ansseau et al., 1991).

Efeitos adversos: Cefaleia (8,4%), boca seca (7,9%), vertigem (3,2%), sudorese (3%), disúria (2,1%) e hipotensão ortostática (diminuição maior que 20 mmHg) (21% vs. 34% com ADT). Entre 4006 pacientes tratados com Milnaciprano nos estudos de fase III, ocorreram 14 casos de suicídio e 49 tentativas de suicídio (similar ao observado em pacientes que receberam ADT, em proporção) (Puech et al., 1997). Leva a um aumento moderado e transitório da pressão arterial e da frequência cardíaca em animais e humanos (Pouzzo & Leonard, 1996).

Precauções: Em pacientes com insuficiência renal, os níveis plasmáticos aumentam proporcionalmente ao grau de insuficiência. A farmacocinética do Milnaciprano não se altera significativamente em pacientes com hepatopatias. Não foi observada teratogenicidade nem mutagenicidade em estudos com animais (Pouzzo & Leonard, 1996).

Interações Medicamentosas: Potencializa os efeitos cardiotóxicos da Digoxina segundo estudos feitos em animais. Não interage com Lítio apesar de sua excreção preferencialmente renal. Ao ser administrado concomitantemente com CBZ, seus níveis plasmáticos diminuem em 20% por efeito da indução enzimática (Pouzzo & Leonard, 1996).

Antidepressivos de Ação Noradrenérgica e Serotoninérgica Seletivos (NaSSA)

Mianserina

Farmacocinética: Metabolizadores pobres de Debrisoquina exibem altas concentrações plasmáticas de Mianserina e seu metabólito, desmetilmianserina, o que sugere um metabolismo dependente da CYP2D6 para ambos. Além disso, o metabolismo pela CYP2D6 parece exibir um grau importante de estereoseletividade com uma maior, com uma maior eliminação do enantiômero S(+) em metabolizadores rápidos de Debrisoquina (Dahl et al., 1994).

Farmacodinâmica: Antidepressivo tetracíclico do grupo dos a2 antagonistas ou NaSSA (noradrenergic, antihistaminergic and specific serotoninergic antidepressant), embora de predomínio noradrenérgico. Antagonista dos receptores 5-HT1A, 5-HT2, H1, a1 e a2 (Besancon et al., 1993).

Indicações: Útil no Transtorno Obsessivo-Compulsivo e na depressão recorrente (Kishimoto et al., 1993).

Dose: 20-60 mg/dia (50-150).

Efeitos adversos: Indutor de hipertensão arterial e sedação. Pode levar a anemia aplásica e agranulocitose. Deprime significativamente as ereções penianas noturnas (Kowalski et al., 1985). A Mianserina causa uma piora das medidas de atividade do SNC, uma marcada sedação (comparada com outros ADTs) e uma diminuição no desempenho (resposta sensório-motora a um estímulo crítico). Por isso, é considerada um medicamento com alto nível de toxicidade comportamental (Hindmarch, 1988).

Mirtazapina

Farmacodinâmica: Composto tetracíclico do grupo dos a2 antagonistas ou NaSSA. Bloqueia receptores a2 pré-sinápticos (aumentando a liberação de noradrenalina) e receptores a2 pós-sinápticos localizados em neurônios serotoninérgicos (aumentando a liberação de serotonina) (Haddjeri et al., 1995). Exibe também um fraco efeito bloqueador na recaptação de serotonina e noradrenalina e sobre receptores 5-HT2A e 5-HT3, a1 pré-sinápticos, H1, D2 e muscarínicos (Claghorn et al., 1987; de Boer, 1996).

Indicações: Transtorno depressivo maior, em especial se associado a ansiedade, agitação, insônia, ataques de pânico ou perda acentuada de peso (Smith et al., 1990; Tulen et al., 1996). Dor e enxaqueca (efeito 5-HT2).

Dose: 69 +/- 18 mg/dia (N.P. = 69 mg/L) (Tulen et al., 1996).

Efeitos adversos: Tem mínimos efeitos adversos e carece de ações adversas sobre a função sexual ou o aparelho gastrointestinal devido à sua ação bloqueadora de receptores 5-HT2 e 5-HT3, respectivamente. Além disso, carece de efeitos adversos sobre o aparelho cardiovascular, diferentemente de seu análogo, a Mianserina (Smith et al., 1990; Tulen et al., 1996). Pode produzir hipersonia extrema, retardo psicomotor, lentidão cognitiva e aumento de peso (Stahl, 1997).

Inibidores Seletivos da Recaptação de Noradrenalina (ISRN)

Reboxetina

Farmacocinética: A Reboxetina é uma mistura racêmica de dois enantiômeros, sendo o S-enantiômero o de maior atividade inibitória. Tem uma farmacocinética linear com uma absorção oral rápida e completa (que pode aumentar com os alimentos), um t.máx de 2 horas, um volume de distribuição amplo, uma ligação a proteínas do tipo ácido alfa1-glicoproteína (como a maioria dos psicofármacos) = 96%, uma biodisponibilidade superior a 60% e uma meia-vida de eliminação de 12,5 horas. É amplamente metabolizada pelas monoxigenases hepáticas (principalmente pela CYP3A4), mas não possui efeitos inibitórios nas enzimas do citocromo p450 (Dostert et al., 1997). Excreção renal = 76% (Edwards et al., 1995; Pellizzoni et al., 1996). Tem similaridade estrutural com a viloxazina (um ADT que tem efeitos cardiovasculares deletérios).

Farmacodinâmica: A Reboxetina é um inibidor seletivo da recaptação de noradrenalina nas terminações neuronais que leva a um aumento inicial nas concentrações de noradrenalina em nível sináptico e a mudanças a longo prazo consistentes em dessensibilização e down-regulation de receptores beta-adrenérgicos pós-sinápticos e dos autorreceptores alfa2 adrenérgicos que finalmente levam a um estado de normalização da transmissão adrenérgica. O down-regulation dos receptores beta-adrenérgicos tem sido postulado como um marcador de eficácia antidepressiva por alguns estudos (Dostert et al., 1997; Riva et al., 1989; Edwards et al., 1995).

Indicações: A Reboxetina demonstrou ser eficaz em vários estudos duplo-cegos controlados com placebo no tratamento a curto prazo do transtorno depressivo maior em pacientes hospitalizados e ambulatoriais. A taxa de resposta (redução superior a 50% na HAMD) é de 56% a 74%, sendo similar à dos outros antidepressivos. Em estudos comparativos com Imipramina, Desipramina e Fluoxetina, a Reboxetina demonstrou ser igualmente eficaz no controle dos episódios depressivos. Em estudos a longo prazo (12 meses de tratamento), 75% dos pacientes com Reboxetina permanecem em remissão (versus 45% dos pacientes recebendo placebo) (Montgomery, 1997). Dois estudos sugerem que a Reboxetina poderia ser superior à Fluoxetina no tratamento de pacientes com depressão severa e na melhora de sintomas isolados como motivação e funcionamento social (segundo os autores, pelo efeito terapêutico da ação noradrenérgica sobre a anergia e a fadiga associadas à depressão) (Healy & McMonagle, 1997).

Dose: 8-10 mg/dia (divididos em duas tomadas) (Berzewski et al., 1997).

Efeitos adversos: Os seguintes efeitos adversos foram observados em pacientes em tratamento com Reboxetina de forma mais significativa do que aqueles recebendo placebo: vertigem (2%), taquicardia (5%), impotência (5%), retenção urinária (5%), insônia (14%), sudorese (14%), constipação (17%) e boca seca (27%). Em um estudo comparativo com Fluoxetina, a Reboxetina levou a um maior número de abandonos por intolerância a efeitos adversos (12% vs. 7%), encontrando-se adicionalmente sintomas como vermelhidão facial (3%), parestesias (6% vs. 1%), hipotensão (14% vs. 6%), retenção urinária (6% vs. 0,5%), constipação (18% vs. 5%) e boca seca (28% vs. 7%). Os efeitos adversos mais frequentes com Fluoxetina foram: sonolência (5% vs. 1%), diarreia (8% vs. 2%) e náuseas (26% vs. 16%). Em estudos a longo prazo, foram observados ainda: rash (2%), hipertensão arterial (3%), retenção urinária (4%) e constipação (8%). De forma significativa, foram detectadas alterações no ritmo cardíaco em relação ao placebo (6% vs. 1%) ou à Imipramina (8,4% vs. 4,2%), especialmente taquicardia [com aumentos de até 20% na frequência cardíaca] (Mucci, 1997; Berzewski et al., 1997). Também foi observada uma redução das concentrações de potássio no plasma em idosos após administração prolongada (Edwards et al., 1995; Anon, 1997). O risco suicida e as taxas de convulsões com reboxetina são relatados como similares ao placebo e à Fluoxetina; no entanto, um estudo relatou dois suicídios com a administração de Reboxetina (Berzewski et al., 1997). São necessários mais estudos que demonstrem um perfil diferente ao de outros antidepressivos noradrenérgicos, caracterizados por uma taxa de risco suicida muito maior.

Interações Medicamentosas: A administração concomitante com derivados do ergot (para enxaqueca) pode levar à elevação da pressão arterial. A administração com diuréticos tiazídicos pode levar à hipocalemia.

Contraindicações: É necessária extrema cautela em pacientes com hepatopatias e nefropatias e é contraindicado em grávidas e lactantes. É necessária supervisão rigorosa em pacientes com TAB, retenção urinária, hiperplasia prostática, glaucoma e histórico de epilepsia. Embora os poucos estudos relacionados não associem a molécula a um aumento na taxa de suicídios, deve-se ter precaução em pacientes com alto risco suicida devido aos antecedentes de maiores taxas suicidas com medicamentos noradrenérgicos (Montomery et al., 1996).

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