En estrecha relación con los hallazgos neuroanatómicos, varias anormalidades neuroquímicas se han identificado en pacientes con depresión mayor. Diferentes estudios han identificado alteraciones en varios genes relacionados con el sistema HPA o de hormona liberadora de corticotropina (CRH) que hace al paciente más susceptible a estimulos estresantes. De igual manera, alteraciones en el sistema serotoninérgico (receptor 5-HT1A, triptofano-hidroxilasa, proteínas transportadoras), catecolaminérgico (dopamina beta hidroxilasa, monoaminoxidasa, catecol-o-metil transferasa) y anormalidades del sueño REM han sido identificadas. Más que constituir sistemas independientes responsible de uno u otro subtipo depresivo, las alteraciones impactan integralmente diferentes funciones cerebrales como una mayor reactividad al estrés (más común en mujeres), un estado de ánimo más propenso a emociones negativas, alteraciones cognoscitivas (aprendizaje, memoria, función ejecutiva), anhedonia (por alteración del sistema de recompensa) y cambios psicomotores.