Un estresor crónico puede potencialmente reducir la actividad de las citoquinas como el interferon gamma (a diferencia de los estresores agudos), incrementar la liberación de CRH (hormona liberadora de corticotropina), e inhibir el factor de crecimiento neuronal BDNF (líneas negras); La CRH puede recíprocamente modular el receptor GABA-A e inhibir el funcionamiento de la serotonina (5-HT) en la corteza prefrontal (PFC), hipocampo y amígdala (líneas verdes), lo cual conduce a la depresión clínica; 5-HT puede influenciar los niveles de factores de crecimiento y anti-apoptóticos (BDNF y bcl-2, respectivamente), por lo que una alteración en este sistema aminérgico favorecería la disfunción de la plasticidad neuronal y la supervivencia celular contribuyendo igualmente a la depresión (líneas púrpura); la liberación de citoquinas, la cual activa el eje HHA, promueve las variaciones hormonales propias de la condición como la hipercortisolemia (líneas rojas) y el aumento del cortisol se traduce en alteraciones inmunológicas como disminución de las células naturaes asesinas (NKC) y de la proliferación linfocítica; las citoquinas pueden impactar también la supervivencia celular en forma directa por medio de procesos apoptóticos, oxidativos o excitotóxicos (líneas naranja); por otro lado, la actividad de citoquinas conduce a la activación de enzimas tóxicas, como IDO o TDO las cuales producen una degradación del triptófano en kinurenina (KYN) alterando el funcionamiento serotoninérgico, o resultando en la acumulación de metabolitos de kinurenina (3-OH-kinurenina) que activan receptores NMDA hipocampales con la consecuente neurotoxicidad (líneas azules).