La investigación ha ayudado a dilucidar la neurobiología y genética subyacentes del trastorno bipolar. Los factores asociados con la respuesta al tratamiento se han limitado a un fenotipo clínico heterogéneo y a la falta de conocimiento de la diátesis subyacente. Estudios clínicos, epidemiológicos, neurobiológicos y genéticos están sirviendo en la identificación de endofenotipos para esta condición. Los principales candidatos son los déficits de atención, en memoria y aprendizaje verbal, los déficits cognoscitivos luego de la depleción de triptófano, la inestabilidad del ritmo circadiano y la dismodulación del sistema de recompensa y motivación. Endofenotipos estructurales incluyen una reducción en el volumen de cíngulo anterior y anormalidades de inicio temprano en la sustancia blanca. Por otra parte, los endofenotipos que se asocian con la provocación de síntomas incluyen la sensibilidad a la deprivación de sueño, el uso de psicoestimulantes y colinérgicomiméticos. A pesar de estas propuestas sustentadas por estudios en diferentes áreas, se requiere aún mucha información adicional respecto a la especificidad, heredabilidad, estabilidad temporal y prevalencia de los diversos endofenotipos en parientes no afectados.