La resistencia a los ADs ha sido explicada de varias maneras. Los estudios más recientes sugieren alteraciones en los genes involucrados en la fabricación de proteínas parcialmente responsables del paso de los medicamentos del plasma al cerebro a través de la barrera-hematoencefálica (p.ej. P-glicoproteínas). Las ratas con alelos -/- tienen mayores niveles cerebrales de venlafaxina, su metabolito d-venlafaxina y paroxetina.