La depresión resistente a tratamiento consiste en la ausencia de respuesta a una dosis apropiada/maximizada de un AD por al menos 6 semanas. Se divide en varias etapas que describen la severidad progresiva de la refractariedad al tratamiento: 1) falta de respuesta a uno o más intentos con monoterapia; 2) falta de respuesta a un AD de diferente clase terapéutica; 3) falta de respuesta a un ADT; 4) falta de respuesta a un IMAO; 5) falta de respuesta a la TEC. La depresión resistente al tratamiento se observa hasta en un 17.5% de aquellos con un diagnóstico previo de depresión mayor. Los pacientes con depresión atípica, doble o melancólica, con marcada severidad y duración de un episodio depresivo, pobre apoyo social, altos niveles de estrés y ansiedad y/o presentación tardía del primer episodio tienen más riesgo de no responder a los ADs.