La acción terapéutica diferencial de género de los ISRS no ha sido observada sin embargo con los antidepresivos duales que inhiben tanto la recaptación de serotonina como la de noradrenalina. Un metanálisis de 8 estudios doble-ciego controlados con placebo exploró las complejas interacciones entre género, edad, remplazo hormonal y respuesta a dos grupos de antidepresivos: venlafaxina, un antidepresivo dual en dosis mayores a 150 mg/día y diferentes ISRS. Los resultados del estudio confirmaron que las mujeres mayores de 50 años de edad tratadas con ISRS exhibieron menores tasas de remisión (puntaje final de la escala de Hamilton para Depresión > o = 7) que los hombres (28% vs. 35%, respectivamente; p < 0.05) o las mujeres que adicionalmente recibieron terapia de remplazo hormonal (TRH)(35%; p < 0.05). Sin embargo, tanto las mujeres (sin distinción de edad o uso de TRH), como los hombres mostraron tasas de remisión similares cuando fueron tratadas con el antidepresivo dual. Similares observaciones se han encontrado con otros antidepresivos duales como duloxetina o milnacipram, lo que permite concluir que sólo el sistema serotoninérgico es hormono-dependiente en el tratamiento del TDM en las mujeres.