Los antidepresivos, en general, actúan por medio del incremento provisional de ciertas monoaminas (serotonina y noradrenalina, p.ej.). Los ADT y los duales actúan sobre ambos sistemas de neurotransimisión, mientras los ISRS son selectivos sobre el sistema serotoninérgico. Como se ha dicho, la acción antagonista sobre receptores muscarínicos, histaminérgicos y alfa1-adrenérgicos por parte de los ADT (clomipramina e imipramina) y mirtazapina lleva a la aparición de varios eventos adversos como ganancia de peso, hipotensión ortostática, entre otros que suelen acompañarse de mayores tasas de descontinuación por esa causa (hasta 33% en el caso de la imipramina). Los ISRS, por su parte, exhiben más eventos adversos de tipo sexual dada su acción selectiva sobre la serotonina, y los medicamentos con predominio de la acción noradrenérgica (venlafaxina y ADT a dosis altas) presentan mayores riesgos de eventos cardiovasculares como hipertensión sostenida y prolongación del intervalo QTc.