La farmacocinética es la ciencia que matemáticamente
describe el movimiento y curso en el tiempo de un fármaco en fases que
comprenden absorción, distribución, biotransformación y excreción de un
medicamento, con el fin de optimizar la farmacoterapia en términos de
seguridad y eficacia. Utiliza varios modelos para explicar el movimiento de
una sustancia en el organismo. En el modelo monocompartimental se asume un
sólo espacio en el que se establece el equilibrio entre lo que entra y lo que
sale. Pero los modelos multicompartimentales, a pesar de su mayor complejidad,
son los que más se ajustan a la realidad, pues tiene en cuenta que el
medicamento administrado no sólo sufre procesos de absorción y eliminación,
sino también el de distribución a diferentes órganos (Shargel & Andrew,
1993 ; Burgeois, 1995 ; Grebb, 1995 ; Ciraulo et al., 1995 ; Goodman &
Gilman, 1996 ; Klassen, 1996).
1. Absorción:
La absorción se describe como el movimiento de una
sustancia desde el sitio de administración hasta el sitio donde va a ser
medida. Los fármacos que se administran por V.O. se desintegran y disuelven en
los jugos gástricos antes de la absorción (lo que ha sido llamado fase
farmacéutica). La absorción oral depende de la concentración del fármaco, de
su liposolubilidad, del pH intestinal y gástrico, de la motilidad intestinal y
del área de absorción. Todo fármaco posee propiedades diferentes de
desintegración (conversión a gránulos), disgregación (en partículas) y
disolución (en iones o moléculas), las que dependen también del excipiente que
acompaña al principio activo.
La absorción propiamente dicha se refiere a la capacidad
de un fármaco para difundirse a través de una serie de membranas y llegar al
torrente sanguíneo. Las membranas celulares son bicapas lipídicas cuya
permeabilidad depende del volumen, la carga eléctrica, el coeficiente de
partición aceite-agua (liposolubilidad de la sustancia a ser absorbida), el
gradiente de concentración y la temperatura. La difusión a través de una
membrana puede hacerse a través de un transporte pasivo como en el caso de
pequeñas moléculas solubles en agua que siguen la difusión de ésta a través de
pequeños poros y depende del gradiente de concentración, o a través de un
proceso facilitado por un portador (una proteína) que depende de la
concentración, la carga eléctrica, el pH y el potencial transmembrana, o por
un proceso activo en el que por medio de pinocitosis o de la utilización de
canales intramembranales dependientes de pH, el principio activo puede acceder
al interior de las células intestinales y posteriormente al torrente
sanguíneo.
El pH del medio (intestinal o celular), determina la
concentración de las formas iónicas y no iónicas de una sustancia. A mayor pH,
mayor ionización de los ácidos y a menor pH, mayor ionización de las bases (la
mayoría de los psicofármacos son bases débiles). A su vez, los ácidos se
ubican en mayor concentración en el medio alcalino y las bases en un medio
ácido debido a que en tales medios predominarían sus formas iónicas las cuales
no logran atravesar las membranas (secuestro iónico).
Las interacciones absortivas resultan en un compromiso de
la tasa de absorción más que en una disminución de la cantidad absorbida. La
absorción alterada de un fármaco es importante principalmente para aquellos
que son administrados en dosis única, por pequeños períodos de tiempo o en
forma intermitente. Cuando se administran fármacos en forma crónica el efecto
en la tasa de absorción no es tan significativo.
La tasa de absorción de un fármaco determina la rapidez de
aparición (tmáx.) y magnitud de los picos de concentraciones plasmáticas
(Cmáx). La vía de administración influye significativamente en la tasa de
absorción, la cual es más alta con fármacos de administración intravenosa >
vía pulmonar > vía rectal > vía intramuscular (deltoides y vasto
externo) > vía oral > vía subcutánea > vía dermatológica.
La absorción puede determinar la presencia de
significativas interacciones medicamentosas. Los antiácidos que contienen
magnesio y aluminio se une a la Clorpromazina formando un complejo insoluble,
disminuyéndose la cantidad de principio activo disponible para la absorción.
En una serie de veinte pacientes con dosis estables de Clorpromazina, la
administración simultánea de antiácidos redujo la excreción urinaria de
Clorpromazina en un 10% a 45% (Forrest et al., 1970). La administración oral
de hierro teóricamente podría reducir la absorción de varios psicofármacos.
Los psicofármacos con efectos anticolinérgicos pueden disminuir la motilidad
gastrointestinal, incrementado el tiempo de exposición de los fármacos
administrados concomitantemente a la mucosa intestinal y por lo tanto su
absorción (Belknap & Nelson, 1993).
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La absorción se describe como el movimiento de una
sustancia desde el sitio de administración hasta el sitio donde va a ser
medida. Los fármacos que se administran por V.O. se desintegran y
disuelven en los jugos gástricos antes de la absorción (lo que ha sido
llamado fase farmacéutica). La absorción oral depende de la
concentración del fármaco, de su liposolubilidad, del pH intestinal y
gástrico, de la motilidad intestinal y del área de absorción. Todo
fármaco posee propiedades diferentes de desintegración (conversión a
gránulos), disgregación (en partículas) y disolución (en iones o
moléculas), las que dependen también del excipiente que acompaña al
principio activo.
La absorción propiamente dicha se refiere a la capacidad de un
fármaco para difundirse a través de una serie de membranas y llegar al
torrente sanguíneo. Dicha difusión puede realizarse por procesos de
transporte pasivo (sin consumo de energía), transporte facilitado (a
través de una proteína ubicada en la membrana celular, sin consumo de
energía) o por transporte activo (a través de bombas [proteínas] que
consumen energía en forma de ATP). El principio activo puede acceder al
interior de las células intestinales y posteriormente al torrente
sanguíneo.
La absorción alterada de un fármaco es importante principalmente para
aquellos que son administrados en dosis única, por pequeños períodos de
tiempo o en forma intermitente. Cuando se administran fármacos en forma
crónica el efecto en la tasa de absorción no es tan significativo.
La tasa de absorción de un fármaco determina la rapidez de aparición
(tmáx.) y magnitud de los picos de concentraciones plasmáticas (Cmáx).
La vía de administración influye significativamente en la tasa de
absorción, la cual es más alta con fármacos de administración
intravenosa > vía pulmonar > vía rectal > vía intramuscular
(deltoides y vasto externo) > vía oral > vía subcutánea > vía
dermatológica.
La absorción puede determinar la presencia de significativas
interacciones medicamentosas. Los psicofármacos con efectos
anticolinérgicos (antidepresivos tricíclicos, Clozapina, Quetiapina,
Biperideno, Benztropina…) pueden disminuir la motilidad
gastrointestinal, incrementado el tiempo de exposición de los fármacos
administrados concomitantemente a la mucosa intestinal y por lo tanto su
absorción. |
2. Biotrasformación (metabolismo o aclaramiento):
Los xenobióticos son químicos exógenos, usualmente
liposolubles, que requieren ser convertidos en moléculas hidrosolubles para
eliminarse del organismo. Esto se logra mediante la acción enzimática de los
diferentes tejidos. Sus efectos pueden ser benéficos (conversión de
profármacos en fármacos activos) o deletéreos (formación de metabolitos
tóxicos). Cada fármaco puede tener un perfil farmacocinético diferente : La
farmacocinética linear no depende de la dosis administradas o de las
concentraciones plasmáticas alcanzadas por poseer una vía metabólica no
saturable o múltiples vías metabólicas, de tal manera que un cambio en la
dosificación produce un cambio proporcional en los niveles plasmáticos. En
otras palabras, al duplicarse la dosificación se duplican la Cmáx. y el AUC.
Por el contrario, la farmacocinética no linear se caracteriza por saturación
del metabolismo o la inducción enzimática, dependiendo de la dosis
administrada o las concentraciones plasmáticas (este es el caso de
psicofármacos como la Carbamazepina, la Paroxetina y la Ziprasidona). Dicho de
otra manera, los fármacos que son metabolizados en proporción a la cantidad
acumulada en el cuerpo siguen una cinética linear o de primer orden, mientras
aquellos donde la misma cantidad es metabolizada por hora, independiente de la
dosis administrada, siguen una cinética no linear o de orden cero.
La biotrasformación puede darse a través de cualquiera de
los tejidos corporales, pero existen órganos con una acción metabólica
predominante, el hígado, los pulmones, el intestino y los riñones. La acción
metabólica genera metabolitos activos o inactivos o transforma profármacos en
compuestos activos a través de la acción enzimática de las mitocondrias y
microsomas hepáticos. Las enzimas que metabolizan xenobióticos se encuentran
principalmente en el microsoma (retículo endoplásmico), mitocondrias, citosol,
membrana plasmática o cubierta nuclear del hígado (microsomas >
mitocondrias) > pulmón, piel, mucosa nasal, ojo, tracto gastrointestinal
> riñón, adrenales, páncreas, bazo, corazón, cerebro...
Una forma de determinar la tasa metabólica de un órgano
como el hígado es a través del aclaramiento, el cual relaciona la
concentración del fármaco con la tasa de eliminación en un órgano y determina
la eficiencia del mismo para remover el fármaco del organismo. El aclaramiento
total es la suma de los aclaramientos de diferentes órganos (Cltotal =
Clhepático + Clrenal + ...). El aclaramiento es expresado en términos de
volumen (de sangre aclarada) por unidad de tiempo. Para determinarlo:
Cl = b x VD Cl = D / ABC
La biotransformación a nivel hepático se da por medio de 2
tipos de reacción:
Reacción de fase I (funcionalización):
Oxidación, reducción e hidrólisis, a través de la
exposición o introducción de un grupo funcional (-OH, -NH2, -SH o -COOH). La
hidrólisis consiste en la partición de una molécula por la adición de una de
agua. Es llevada a cabo por enzimas como las carboxilesterasas (responsables
de la transesterificación de la cocaína en presencia de etanol a etilcocaína,
un compuesto altamente tóxico), las peptidasas y las hidrolasas epóxido
(encargadas del metabolismo del 10,11-epóxido de Carbamazepina). La reducción
permite la conversión de sustituyentes nitro (-NO2) a grupos amino (-NH2),
entre otros. Está conformada por azoreducción y nitroreducción (metabolismo
del Clonazepam a 7-aminoclonazepam), carbonilreducción (que convierte el
Haloperidol en Haloperidol reducido), disulfidoreducción (convierte el
Disulfiram en un sulfihidrilo), sulfóxidoreducción, N-oxidoreducción, quinona
reducción y dehalogenación. La oxidación es llevada a cabo por enzimas
hepáticas pertenecientes a la superfamilia de la citocromo P450 (ver más
adelante) y está compuesta por procesos de hidroxilación, dealquilación y
sulfoxidación. La hidroxilación conduce a la adición de un grupo hidroxilo
(-OH) y se utiliza en el metabolismo de psicotrópicos como Alprazolam,
Midazolam, Triazolam, desmetildiazepam, barbitúricos, Carbamazepina,
Fenitoína, Desipramina, Imipramina y Propranolol, entre otros. La
dealquilación está relacionada con la remoción de un grupo metil (-CH3) o etil
(-CH2-CH3) unido a un átomo de oxígeno (O), nitrógeno (N) o azufre (S) de la
molécula. Se utiliza en el metabolismo de Clordiazepóxido, Diazepam,
Flurazepam, Prazepam, Amitriptilina, Fluoxetina, Imipramina y Sertralina,
entre otros. La Clorpromazina sufre un proceso metabólico de sulfoxidación,
con la adición de un oxígeno (O) a un azufre (S). La oxidación además, permite
la oxidoreducción de alcoholes por acción de la alcohol deshidrogenasa (ADH) y
la acetaldehido deshidrogenasa (ALDH). El etanol se oxida a acetaldehido por
la ADH (hígado > pulmón, riñón y mucosa gástrica). Una ADH atípica (con
predominio de la subunidad b2), capaz de oxidar etanol más activamente, está
presente en un 85% de los orientales vs. un 10% de los occidentales,
permitiendo una gran formación de acetaldehido en los orientales. Sin embargo,
un 45% a 53% de los orientales son deficientes en ALDH tipo 2 que permite
convertir el acetaldehido en ácido acético llevándolos a experimentar una
descarga autonómica similar a la producida tras el consumo de Disulfiram. La
nicotina es metabolizada por la ADH en cotinina. Otras enzimas oxidativas son
las monoaminoxidasas que permiten la deaminación oxidativa de aminas primarias
a amonio y aldehido. Se encuentran a nivel mitocondrial en el hígado, riñón,
intestino, plaquetas y tejido neuronal. Son fuente de peróxidos (H2O2). La
MAO-A metaboliza tiramina, dopamina, noradrenalina, adrenalina, triptamina,
serotonina y Haloperidol (convertido a un metabolito piridínico
neurotóxico).
Reacción de fase II (biosíntesis):
Se da por enzimas ubicadas en el citosol. Conducen a un
incremento de la hidrofilicidad de los xenobióticos facilitando su excreción
por riñón o bilis según sea su tamaño (exc. acetilación y metilación). Se
lleva a cabo mediante la conjugación con un ácido: glucurónido, acético,
sulfúrico, aminoácidos.
La glucuronidación es la vía de mayor actividad
metabolizadora. Se lleva a cabo en el retículo endoplásmico del hígado, riñón,
intestino, piel, cerebro, bazo y mucosa nasal. Además de los xenobióticos son
conjugados también compuestos endógenos como la bilirrubina, las hormonas
tiroideas y esteroideas. La metilación es una vía común pero menor de
biotransformación de xenobióticos. Tiene la facultad de disminuir la
hidrosolubilidad de éstos. Utiliza como factor la S-adenosilmetionina (SAMe).
Las reacciones de metilación convierten la SAMe en S-adenosilhomocisteína.
Tienen como sustrato a catecolaminas y otras aminas aromáticas. La
catecol-o-metiltransferasa (COMT) conduce a la o-metilación de catecolaminas y
se ubica en el citosol ; es codificada por un solo gen que sigue las leyes
mendelianas y por ende se aprecia un polimorfismo genético. La acetilación
permite la biotransformación de xenobióticos que contienen una amina aromática
(r-NH2) o un grupo hidrazina (R-NH-NH2). Produce metabolitos poco
hidrosolubles. La reacción es catalizada por N-acetiltransferasas (NAT1 y
NAT2) que se encuentran en el citoplasma de hepatocitos principalmente. La
NAT2 metaboliza fármacos que han sido biotransformados por reacciones de tipo
I como Nitrazepam, Clonazepam, Fenelcina, cafeína e Isoniazida. Se ha
documentado un polimorfismo genético (un 67% de los latinoamericanos son
acetiladores rápidos).
Biodisponibilidad:
Cantidad de fármaco administrado por vía oral, por
ejemplo, que alcanza la circulación sistémica (más allá de la circulación
portal) con respecto a la alcanzada con la vía intravenosa (100% de
biodisponibilidad) y promedio de la concentración plasmática sobre el
intervalo de tiempo estudiado. Se calcula por medio de la razón entre el área
bajo la curva (ABC) del preparado oral y el ABC del preparado I.V. Si la razón
(f) es igual a 1, se dice que el medicamento tiene completa biodisponibilidad
y no sufre alteración hepática (Greenblatt et al., 1996). El área bajo la
curva (ABC, en inglés AUC), es aquella que se encuentra al correlacionar las
concentraciones plasmáticas alcanzadas por un fármaco a una dosis determinada
a lo largo del tiempo y hace referencia a la cantidad total absorbida. Es
también un predictor de la concentración plasmática en el estado de equilibrio
durante la administración crónica de un fármaco (Nuwer et al., 1990). La
biodisponibilidad depende de la presentación farmacéutica, de la
desintegración y disolución del fármaco, del pH gastrointestinal, de la
motilidad gastrointestinal, del estado de la flora intestinal, de la secresión
biliar, de la administración concomitante con alimentos, del efecto de primer
paso y de variables tales como la edad, la posición corporal y la actividad
física tras la administración de la sustancia, de la presencia de una
patología cardiovascular (que compromete la perfusión intestinal) y del
embarazo. La administración intramuscular puede ser considerada equivalente a
la intravenosa en este contexto (con excepción de la Fenitoína, el Diazepam y
el Clordiazepóxido) (Greenblatt & Koch-Weser, 1976), pero la gran mayoría
de los psicofármacos tienen una biodisponibilidad oral considerablemente menor
que la unidad ; esto es debido a una absorción incompleta (poco frecuente) y a
la extracción presistémica, la cual involucra el metabolismo dado en la mucosa
gastrointestinal (por enzimas CYP3A) y el metabolismo de "primer paso"
hepático (Thummel et al., 1996). Así, el valor f de biodisponibilidad
absoluta, sería igual a 1 menos el rango de extracción, el cual depende del
aclaramiento de una dosis intravenosa del fármaco en evaluación sobre el flujo
sanguíneo hepático [f = 1 - CLIV / FSH]. Los medicamentos con un alto
aclaramiento hepático exhibirán pues una menor biodisponibilidad oral ; tal es
el caso para los antipsicóticos, ADT, ISRS y algunas BZD como Triazolam y
Midazolam. El Diazepam, Desmetildiazepam, Alprazolam y Trazodone, por el
contrario, exhibirán poca extracción presistémica por uno o ambos mecanismos
(Greenblatt et al., 1996). El metabolismo se puede saturar y un fármaco
prolongar la vida media de otro o disminuirla.
El efecto de primer paso se refiere al fenómeno que se
presenta después de la administración oral de un fármaco en el que un
metabolismo parcial o total elimina una cantidad importante de ésta durante su
primer paso por el hígado. La acción bacteriana en el lumen intestinal, las
enzimas de la pared intestinal y el tejido pulmonar contribuyen al efecto de
primer paso. Esto conduce a una disminución de la biodisponibilidad y a una
disminución de la respuesta terapéutica.
Citocromo p-450:
El sistema enzimático citocromo P450 (CYP450), es una
superfamilia de hemoproteínas con más de 30 isoformas identificadas en varios
tejidos humanos y que participan en el metabolismo de xenobióticos (enzimas
xenobióticas ubicadas en el retículo endoplásmico o microsoma) y sustratos
endógenos como prostaglandinas, ácidos grasos y esteroides (enzimas
esteroidogénicas ubicadas a nivel mitocondrial). Además de la metabolización
de xenobióticos, hormonas esteroideas, ácidos.
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Los xenobióticos son químicos exógenos, usualmente
liposolubles, que requieren ser convertidos en moléculas hidrosolubles
para eliminarse del organismo. Esto se logra mediante la acción
enzimática de los diferentes tejidos. Sus efectos pueden ser benéficos
(conversión de profármacos en fármacos activos) o deletéreos (formación
de metabolitos tóxicos). Cada fármaco puede tener un perfil
farmacocinético diferente : Aquellos con farmacocinética linear no ven
modificado su perfil farmacocinético cuando se administran a diferentes
dosificaciones o cuando se alcanazan diferentes concentraciones
plasmáticas, ya que poseen una vía metabólica no saturable o múltiples
vías metabólicas, de tal manera que un cambio en la dosificación produce
un cambio proporcional en los niveles plasmáticos. Por el contrario,
aquellos con farmacocinética no linear se caracterizan por la saturación
de su metabolismo o la inducción enzimática y las dosis administradas o
las concentraciones plasmáticas alcanzadas afectarán su perfil
farmacocinético (este es el caso de psicofármacos como la Carbamazepina,
la Paroxetina y la Ziprasidona).
La biotrasformación puede darse a través de cualquiera de los tejidos
corporales, pero existen órganos con una acción metabólica predominante,
el hígado, los pulmones, el intestino y los riñones. La acción
metabólica genera metabolitos activos o inactivos o transforma
profármacos en compuestos activos a través de la acción enzimática de
las mitocondrias y microsomas hepáticos.
La biotransformación a nivel hepático se da por medio de 2 tipos de
reacción:
[1]. Reacción de fase I (funcionalización):
Oxidación, reducción e hidrólisis, a través de la exposición o
introducción de un grupo funcional (-OH, -NH2, -SH o -COOH). La
hidrólisis consiste en la partición de una molécula por la adición de
una de agua. La reducción permite la conversión de sustituyentes nitro
(-NO2) a grupos amino (-NH2), entre otros. La oxidación es llevada a
cabo por enzimas hepáticas pertenecientes a la superfamilia de la
citocromo P450 (ver más adelante) y está compuesta por procesos de
hidroxilación, dealquilación y sulfoxidación. La hidroxilación conduce a
la adición de un grupo hidroxilo (-OH), la dealquilación está
relacionada con la remoción de un grupo metil (-CH3) o etil (-CH2-CH3) y
la sulfoxidación consiste en la adición de un oxígeno (O) a un azufre
(S).
Otras enzimas oxidativas son las monoaminoxidasas que permiten la
deaminación oxidativa de aminas primarias a amonio y aldehido. Se
encuentran a nivel mitocondrial en el hígado, riñón, intestino,
plaquetas y tejido neuronal. Son fuente de peróxidos (H2O2).
[2]. Reacción de fase II (biosíntesis):
Se da por enzimas ubicadas en el citosol. Conducen a un incremento de
la hidrofilicidad de los xenobióticos facilitando su excreción por riñón
o bilis según sea su tamaño (exc. acetilación y metilación). Se lleva a
cabo mediante la conjugación con un ácido: glucurónido, acético,
sulfúrico, aminoácidos.
[3]. Biodisponibilidad oral:
Cantidad de fármaco administrado que alcanza la circulación sistémica
(más allá de la circulación portal) con respecto a la alcanzada con la
vía intravenosa (100% de biodisponibilidad). Se calcula por medio de la
razón entre el área bajo la curva (ABC) del preparado oral y el ABC del
preparado I.V. Si la razón (f) es igual a 1, se dice que el medicamento
tiene completa biodisponibilidad y no sufre transformación hepática. El
área bajo la curva (ABC, en inglés AUC), es aquella que se encuentra al
correlacionar las concentraciones plasmáticas alcanzadas por un fármaco,
a una dosis determinada, a lo largo del tiempo y hace referencia a la
cantidad total absorbida. Es también un predictor de la concentración
plasmática en el estado de equilibrio durante la administración crónica
de un fármaco. La biodisponibilidad depende de la presentación
farmacéutica, de la desintegración y disolución del fármaco, del pH
gastrointestinal, de la motilidad gastrointestinal, del estado de la
flora intestinal, de la secresión biliar, de la administración
concomitante con alimentos, del efecto de primer paso y de variables
tales como la edad, la posición corporal y la actividad física tras la
administración de la sustancia, de la presencia de una patología
cardiovascular (que compromete la perfusión intestinal) y del embarazo.
La gran mayoría de los psicofármacos tienen una biodisponibilidad oral
considerablemente menor que la unidad ; esto es debido a una absorción
incompleta (poco frecuente) y a la extracción presistémica, la cual
involucra el metabolismo dado en la mucosa gastrointestinal (por enzimas
CYP3A4) y el metabolismo de "primer paso" hepático por diferentes
enzimas. Los medicamentos con un alto aclaramiento hepático exhibirán
una menor biodisponibilidad oral ; tal es el caso de los antipsicóticos,
ADT (antidepresivos tricíclicos), ISRS (inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina) y algunas BZD (benzodiacepinas) como
Triazolam y Midazolam.
El efecto de primer paso se refiere al fenómeno que se presenta
después de la administración oral de un fármaco en el que un metabolismo
parcial o total elimina una cantidad importante de éste durante su
primer paso por el hígado. La acción bacteriana en el lumen intestinal,
las enzimas de la pared intestinal y el tejido pulmonar contribuyen al
efecto de primer paso. Esto conduce a una disminución de la
biodisponibilidad y eventualmente, a una disminución de la respuesta
terapéutica.
[4]. Citocromo p-450:
El sistema enzimático citocromo P450 (CYP450), es una superfamilia de
hemoproteínas con más de 30 isoformas identificadas en varios tejidos
humanos y que participan en el metabolismo de xenobióticos y sustratos
endógenos como prostaglandinas, ácidos grasos y esteroides. Sin embargo,
las enzimas de la CYP450 también pueden dar origen a metabolitos tóxicos
y carcinogénicos. Siete de estas enzimas tienen relevancia terapéutica
por ser las responsables del metabolismo de la mayoría de los fármacos.
Las isoenzimas CYP450 representan uno de los más importantes sistemas de
defensa presentes desde los orígenes de los ancestros del hombre que las
desarrollaron evolutivamente con el fin de protegerse contra
xenobióticos potencialmente peligrosos a los cuales se exponían
rutinariamente en su hábitat.
El término P450 se basa en la identificación de unas proteínas
hepáticas que contienen hem (la misma estructura que posee la
hemoglobina), el cual produce un pico espectrofotométrico en 450 nm. Las
enzimas del sistema CYP450 se designan con un número arábigo [para
identificar 12 familias], una letra [para identificar las subfamilias] y
otro número arábigo [para identificar al producto genético único]. Las
familias de CYP comparten el 40% a 55% del material genético. Las
subfamilias comparten más del 55%. Entre las isoformas más abundantes en
los microsomas hepáticos están : CYP3A (28.8%), CYP2C (18.2%), CYP1A2
(12,7%), CYP2E1 (6.6%), CYP2A6 (4%), CYP2D6 (1.5%) y CYP2B6 (0.2%).
Entre las más importantes asociadas al metabolismo hepático de fármacos
están : CYP1A2, CYP2C9/10, CYP2D6 y CYP3A4.
Las reacciones metabólicas catalizadas por la citocromo p450 muestran
una marcada variabilidad interindividual y, algunas veces,
intraindividual, llevando a grandes diferencias en los niveles
plasmáticos en estado de equilibrio que alcanzan diferentes sujetos con
dosis similares. Una mutación genética o la inhibición en la expresión o
actividad de una enzima CYP puede llevar a toxicidad o a una exagerada
respuesta farmacológica. Una duplicación del gen o la inducción de la
síntesis o estimulación de una enzima CYP conducen a una disminución del
efecto terapéutico. Adicionalmente, los fármacos, alimentos (espinacas,
carnes asadas al carbón), consumo de drogas (alcohol, cigarrillo) o
enfermedades (hipo e hipertiroidismo, diabetes, estados inflamatorios),
pueden alterar el funcionamiento de las enzimas CYP450.
Para determinar las enzimas involucradas en el metabolismo de los
diferentes fármacos y su perfil inhibitorio hacia las mismas, se han
desarrollado métodos in vitro. La extensión y el mecanismo de inhibición
(competitivo o no competitivo) puede ser evaluado por parámetros de
inhibición como la constante de inhibición (Ki) o la mitad de la máxima
concentración inhibitoria (IC50). Sin embargo, la evaluación de la
tecnología disponible y la interpretación de los resultados obtenidos
puede ser difícil. La comparación de las Ki fuera del contexto del
modelo in vitro es de valor limitado. Teniendo en cuenta que muchas vías
metabólicas son mediadas por más de una enzima CYP, es preciso
determinar la contribución relativa de cada enzima para predecir el
grado de interacción con los inhibidores de las CYP. A menudo se observa
que el metabolismo es llevado a cabo por dos o más enzimas, una de ellas
con alta afinidad por el compuesto pero de baja capacidad, y otra de
baja afinidad pero alta capacidad. La CYP3A3/4 parece ser la enzima que
realiza este último papel. Los estudios in vivo proporcionan un
acercamiento más fidedigno al proceso metabólico de un compuesto, ya que
permite incluir un gran número de variables de tipo farmacocinético,
genético y comportamental (hábitos de consumo de alimentos u otras
sustancias).
La interacción fármaco-fármaco a nivel de su metabolismo (CYP450) es
particularmente relevante en aquellos pacientes tratados con varios
fármacos (especialmente si tienen la propiedad de inhibir múltiples vías
metabólicas), en ancianos y debilitados o con enfermedad hepática o
renal, o cuando se utilizan fármacos con una vía única de
metabolización. El potencial de la interacciones metabólicas se
incrementa cuando la terapia farmacológica es iniciada, incrementada,
interrumpida o descontinuada. Bajo condiciones clínicas típicas, las
mejores estrategias para reducir el riesgo de las interacciones
metabólicas incluyen : 1) usar el menor número de fármacos y las dosis
eficaces más bajas ; 2) indagar por sensibilidad a ciertas clases de
fármacos como ADTs o antipsicóticos (CYP2D6), antihistamínicos,
macrólidos o triazolobenzodiacepinas (CYP3A3/4), Warfarina (2C9) o
Diazepam (CYP2C19), o por el consumo de cafeína o cigarrillo (CYP1A2) ;
3) considerar la posibilidad de interacción fármaco-fármaco cuando el
paciente experimente eventos adversos o se aprecie un cambio en sus
signos vitales, tras la adición de un nuevo fármaco ; 4) monitorear los
fármacos a través de la determinación de niveles plasmáticos y 5)
evaluar el estado renal, hepático o cardíaco durante las evaluaciones
iniciales para permitir una adecuada valoración de los cambios
venideros. |
3. Distribución:
Es la medida del espacio disponible en el organismo (más
allá del compartimiento plasmático) para albergar el fármaco. En otras
palabras, determina el volumen que ocuparía el fármaco si la cantidad total en
el organismo estuviera a igual concentración que en el plasma. Se habla de
volumen de distribución aparente (VD), ya que los datos obtenidos a través de
las fórmulas matemáticas no corresponden a valores reales sino a valores
hipotéticos que permiten comprender el grado de distribución del fármaco a los
tejidos. El volumen de distribución se disminuye si el fármaco se une
fuertemente a las proteínas plasmáticas (UAP), lo que lo retiene en el espacio
vascular (VD = 0.06 Lt/kg.). Si se presenta un paso a través del endotelio
capilar pero no de las membranas celulares, en este caso por baja UAP, pero
baja liposolubilidad, la distribución alcanza el espacio intercelular
únicamente (VD = 0.2 Lt/kg.). Cuando el fármaco logra atravesar las membranas
celulares y es captado por los tejidos, el volumen de distribución es tan
amplio que los valores se consideran "sobrestimados" (VD > 1 Lt /kg.). En
caso de fármacos con alta UAP y VD elevados, la constante de afinidad por las
primeras debe ser bajo. Todos los psicofármacos son bases débiles altamente
liposolubles que tienen un alto volumen de distribución debido a su capacidad
de atravesar la barrera hematoencefálica.
La determinación del volumen de distribución de un fármaco
se obtiene mediante la razón de su cantidad administrada o dosis (D) y su
concentración plasmática inicial (Co), si se utiliza un modelo
monocompartimental [VD = D/Co], o mediante la razón entre el aclaramiento
renal (Cl) y la pendiente de la fase de eliminación (b) [VD = Cl/b] si el
modelo es bicompartimental.
 .
Los fármacos viajan libremente en el plasma o unidas a
proteínas (albúmina para fármacos ácidos y alfa glicoproteínas para los
básicos). Los fármacos libres (fracción libre) se distribuyen a los tejidos
por medio de la difusión, la cual depende de la concentración del fármaco, del
coeficiente de difusión, de las características de la membrana y la tasa de
perfusión de cada tejido {adrenales (550 ml/100 gr./min.) > riñones (450)
> tiroides (400) > hígado (95) > intestinos (75) > corazón [en
estado basal] (70) > cerebro (55)}. La acumulación del fármaco depende de
la tasa de perfusión y de la afinidad del tejido por el fármaco.
La UAP es un proceso reversible (enlaces como puentes de
hidrógeno o fuerzas de Van der Waals) o irreversible (enlaces covalentes). El
fármaco que está unido a la proteína es usualmente inactivo. La UAP está
determinada por la concentración y las propiedades del fármaco, la calidad y
cantidad de proteína, la constante de asociación fármaco-proteína, las
interacciones medicamentosas (competición o alteración de la afinidad de la
proteína) y la condición fisiopatológica del paciente. La Warfarina, la cual
se une ampliamente a proteínas, puede ser desplazada por psicofármacos que se
unan a ellas, como antidepresivos (exc. Venlafaxina) y benzodiacepinas. Sin
embargo, en la práctica el efecto de tal interacción parece ser de poca
significancia en pacientes jóvenes saludables, ya que la Warfarina desplazada
es sometida rápidamente a metabolización y distribución tisular, manteniéndose
una fracción libre estable.
La UAP aumenta la duración del efecto, pues la sustancia
unida no sufre procesos de filtración glomerular y se libera a medida que se
aclara la que está en forma de fracción libre. La albúmina se encuentra en
concentraciones de 35 a 50 gr./Lt., tiene una vida media de 18 días y tiene
preferencia por fármacos ácidos (aniones). La alfa-glicoproteína tiene
preferencia por fármacos básicos como los psicofármacos (aniones) y se
encuentra a concentraciones de 0.4 a 1 gr./Lt., pero por ser un reactante de
fase aguda exhibe una gran variabilidad intraindividual en sus niveles
plasmáticos, incrementándose con situaciones de estrés como episodios
depresivos o psicóticos, conduciendo a una disminución de la fracción libre y
de la eficacia de antidepresivos o antipsicóticos (Ereshefsky et al., 1986).
Las lipoproteínas (especialmente cuando se satura la albúmina), las
inmunoglobulinas y los eritrocitos son también capaces de unirse a fármacos.
La unión a los glóbulos rojos está en relación inversa a la unión a la
albúmina. La albúmina se une también a la bilirrubina, las hormonas, los
ácidos grasos, al triptófano... y es responsable de la presión osmótica que
mantiene el volumen intravascular.
La distribución es inicialmente mayor en corazón, riñones
y encéfalo (dependiendo de la capacidad del medicamento de atravesar la
barrera hematoencefálica [ver más adelante], del flujo sanguíneo cerebral y de
la afinidad por receptores cerebrales), y menor en músculo y tejido graso;
pero luego, la redistribución equilibra la concentración en todos los
tejidos.
La enfermedad hepática (que conduce a una menor síntesis
de proteínas y a una menor calidad de la proteína), el catabolismo proteico
(en caso de trauma o cirugía), la distribución de líquidos hacia el espacio
extracelular (en caso de quemaduras) y la enfermedad renal, son factores que
disminuyen la concentración de proteínas plasmáticas y permite niveles de
fracción libre mucho mayores, trayendo como consecuencia un mayor riesgo de
toxicidad. La enfermedad renal terminal, por ejemplo, puede alterar la UAP del
Diazepam (de un 99% a un 94%), del Oxazepam (95% a 88%), del Pentobarbital
(66% a 59%), del fenobarbital (55% a concentraciones muy bajas), de la
Fenitoína (90% a 80%), del Tiopental (72% a 44%), del triptófano (75% a
valores muy bajos) y del Ácido Valproico (85% a menos). Sin embargo la UAP de
la Clorpromazina (98%), de la Desipramina (92%), de la Maprotilina (90%), la
Imipramina (95%), Pimozide (98%), Haloperidol (95%) o Nortriptilina (94%), no
se ven afectadas, ya que los niveles de alfa-glicoproteínas permanecen más
estables (Shargel & Andrew, 1993).
Barrera hematoencefálica :
La barrera hematoencefálica (BHE) se encuentra en todos
los vertebrados y desde el primer trimestre de gestación en la especie humana.
Se caracteriza por la presencia de uniones estrechas entre las células
epiteliales de los capilares cerebrales, los cuales carecen por lo tanto de
poros. Adicionalmente se encuentran prolongaciones de los astrocitos que
cubren completamente la red de capilares cerebrales con excepción de algunos
sitios como la hipófisis, la glándula pineal y el plexo coroides. Esto impide
el paso de pequeñas moléculas, péptidos y fármacos que logran penetrar a otros
tejidos. Las sustancias liposolubles de bajo peso molecular o aquellas que
presentan afinidad por mecanismos transportadores localizados en la BHE,
logran acceder al parénquima cerebral.
Las características morfológicas del endotelio capilar
cerebral son debidas a factores tróficos (péptidos) producidos por los
astrocitos. Esto pudo demostrarse ante el hallazgo que capilares del músculo
de rata adquirían las características de la BHE al ser puestos en contacto con
tejido cerebral.
Para el transporte de sustancias no liposolubles o de gran
tamaño el endotelio utiliza varios mecanismos. El transporte mediado por un
transportador permite el acceso de la glucosa al cerebro y de nutrientes como
el ácido láctico, colina, arginina, adenosina o adenina y de hormonas
tiroideas. Estos transportadores pueden ser regulados por características
medioambinetales como el incremento o la disminución de la glucosa, p.ej.
(down-regulation o up-regulation respectivamente). Estos transportadores
poseen las características de saturabilidad, estereoespecificidad, competición
e inhibición o inducción propias de otros sistemas similares. El transporte
mediado por receptor permite el transporte de péptidos circulantes como la
insulina (transcitosis), la activación de señales intracelulares o la
alteración de la permeabilidad a nutrientes, agua o proteínas plasmáticas. El
transporte mediado por proteínas plasmáticas permite la interacción de éstas
con el endotelio capilar el cual induce cambios conformacionales transitorios
en el sitio de unión del ligando modificando su constante de disociación (KD).
Esto ha conducido a la revaluación de modelos farmacocinéticos que sostienen
que sólo la fracción libre puede ser transportada a través de la membrana.
Se han definido varias estrategias para la administración
de fármacos no liposulubles al tejido cerebral. Algunas son invasivas como la
infusión carotídea de un medio hipertónico (glucosa) o la infusión
intraventricular (de poca eficacia pues el fármaco es rápidamente derivado al
seno venoso sin ingreso al parénquima cerebral). La terapia con liposomas,
profármacos liposolubles o formación quimérica de dos péptidos (uno con alta
solubilidad) por un enlace covalente, parecen ser promisorias (Pardridge,
1988).
|
La distribución es la medida del espacio disponible en el organismo (más
allá del compartimiento plasmático) para albergar el fármaco. En otras
palabras, determina el volumen que ocuparía el fármaco si la cantidad
total en el organismo estuviera a igual concentración que en el plasma.
Se habla de volumen de distribución aparente (VD), ya que los datos
obtenidos a través de las fórmulas matemáticas no corresponden a valores
reales sino a valores hipotéticos que permiten comprender el grado de
distribución del fármaco a los tejidos. El volumen de distribución se
disminuye si el fármaco se une fuertemente a las proteínas plasmáticas
(UAP), lo que lo retiene en el espacio vascular (VD = 0.06 Lt/kg.). Si
se presenta un paso a través del endotelio capilar pero no de las
membranas celulares, en este caso por baja UAP, pero baja
liposolubilidad, la distribución alcanza el espacio intercelular
únicamente (VD = 0.2 Lt/kg.). Cuando el fármaco logra atravesar las
membranas celulares y es captado por los tejidos, el volumen de
distribución es tan amplio que los valores se consideran "sobrestimados"
(VD > 1 Lt /kg.). Todos los psicofármacos son bases débiles altamente
liposolubles que tienen un alto volumen de distribución debido a su
capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica.
Los fármacos viajan libremente en el plasma o unidas a proteínas
(albúmina para fármacos ácidos y alfa glicoproteínas para los básicos).
El fármaco que está unido a la proteína es usualmente inactivo. La UAP
está determinada por la concentración y las propiedades del fármaco, la
calidad y cantidad de proteína, la constante de asociación
fármaco-proteína, las interacciones medicamentosas (competición o
alteración de la afinidad de la proteína) y la condición fisiopatológica
del paciente.
La UAP aumenta la duración del efecto, pues la sustancia unida no
sufre procesos de filtración glomerular y se libera a medida que se
aclara la que está en forma de fracción libre. Sin embargo, en la
práctica el efecto de tal interacción parece ser de poca significancia
en pacientes jóvenes saludables, ya que el fármaco desplazado es
sometido rápidamente a metabolización y distribución tisular,
manteniéndose una fracción libre estable.
La distribución es inicialmente mayor en corazón, riñones y encéfalo
(dependiendo de la capacidad del medicamento de atravesar la barrera
hematoencefálica [ver más adelante], del flujo sanguíneo cerebral y de
la afinidad por receptores cerebrales), y menor en músculo y tejido
graso; pero luego, la redistribución equilibra la concentración en todos
los tejidos.
La enfermedad hepática (que conduce a una menor síntesis de proteínas
y a una menor calidad de la proteína), el catabolismo proteico (en caso
de trauma o cirugía), la distribución de líquidos hacia el espacio
extracelular (en caso de quemaduras) y la enfermedad renal, son factores
que disminuyen la concentración de proteínas plasmáticas y permite
niveles de fracción libre mucho mayores, trayendo como consecuencia un
mayor riesgo de toxicidad.
Barrera hematoencefálica :
La barrera hematoencefálica (BHE) se encuentra en todos los
vertebrados y desde el primer trimestre de gestación en la especie
humana. Se caracteriza por la presencia de uniones estrechas entre las
células epiteliales de los capilares cerebrales, los cuales carecen por
lo tanto de poros. Adicionalmente se encuentran prolongaciones de los
astrocitos que cubren completamente la red de capilares cerebrales. Esto
impide el paso de pequeñas moléculas, péptidos y fármacos. Las
sustancias liposolubles de bajo peso molecular o aquellas que presentan
afinidad por mecanismos transportadores localizados en la BHE, son las
únicas que logran acceder al parénquima
cerebral. |
4. Excreción:
Comprende varias vías:
Renal:
Filtración glomerular (principalmente fracción libre),
secreción tubular (transporte activo a nivel del túbulo contorneado proximal),
reabsorción tubular, depuración o aclaramiento [clearance] (medida del fármaco
excretado por unidad de tiempo = entre 0 y 650 ml/min.).
Biliar:
Eliminación por heces o reabsorción en intestino delgado
(circulación enterohepática).
Otras:
Láctea, sudor, saliva, lágrimas.
A comienzos del S. XX se afirmaba que el transporte
(secresión tubular) se daba en un sólo sentido. Dese 1949 se discutió la
posibilidad de que los compuestos orgánicos secretados pudiesen estar sujetos
a reabsorción. Finalmente se concluyó que el transporte en ambas direcciones
dependía de la difusión pasiva de elementos no ionizados y por lo tanto del pH
(el cual si es elevado altera la eliminación de las bases débiles como los
psicotrópicos), mientras la secresión tenía un mecanismo activo para ácidos y
bases orgánicas débiles. Además de la filtración glomerular, los ácidos y
bases débiles sufren un proceso de secresión en el túbulo contorneado proximal
que requiere energía, es susceptible a inhibición metabólica, tiene una
capacidad limitada de transporte, es utilizado por varias sustancias
(competitivo) y puede ser inhibido por agentes farmacológicos. La difusión
pasiva, en cambio, depende del gradiente de concentración de especies no
polares determinado por el pH urinario, la tasa de flujo urinario y el flujo
sanguíneo renal. La difusión pasiva es el mecanismo utilizado para la
reabsorción, la cual suele darse en una porción del túbulo distal a la
secresión. La reabsorción de partículas cargadas (iones) se produce a través
de poros paracelulares permeables al agua y otras sustancias de bajo peso
molecular. Existen mecanismo secretores para ácidos y bases orgánicas que no
dependen del pH ni de la polaridad de las sustancias.
Para fármacos que siguen una cinética de primer orden, el
tiempo que toman para que sus niveles plasmáticos disminuyan en un 50% se ha
denominado vida media (t1/2). Este parámetro permite establecer algunas veces
la dosificación adecuada de un fármaco (con cinética de primer orden o
declinación exponencial de los N.P. que significa que la tasa de eliminación
es proporcional a la cantidad de fármaco en el cuerpo). Es un indicador del
tiempo necesario para alcanzar el estado de "meseta o equilibrio" después de
iniciado un tratamiento y permite conocer el tiempo necesario para la remoción
de un principio activo. La t1/2 se calcula dividiendo el logaritmo natural de
2 (0.693) por la pendiente de la fase de eliminación (b) [t1/2 = 0.693/b].
El estado de meseta (o los niveles plasmáticos en estado
de equilibrio) es aquél que se presenta cuando las concentraciones plasmáticas
se vuelven estables. Un 50% de la eventual concentración en estado de
equilibrio se alcanza con una vida media, 90% con 3.3 vidas medias y más de un
97% con 5 vidas medias. Los niveles plasmáticos en estado de equilibrio
dependen de la biodisponibilidad y el metabolismo de un fármaco, pero no de
sus distribución. En cambio, la vida media es influenciada tanto por el
metabolismo como por la distribución. Así, en sujetos de edad, donde la
proporción de grasa corporal es más alta, el estado de meseta es similar al de
los adultos jóvenes, pero la vida media suele ser mayor con la misma
dosis.
|
FASE FARMACODINÁMICA |
Mecanismo de acción y efectos de la interacción
fármaco-órgano blanco que conducen a un efecto terapéutico y a los efectos
secundarios. Hasta el S.XIX, la terapéutica se basaba en la administración de
extractos derivados de plantas sin juicio racional alguno sobre el efecto que
los mismos producían en el organismo. Esta confianza en los productos
naturales prosperó hasta los años 20s cuando los primeros compuestos
sintéticos fueron introducidos. Paul Ehrlich insistía en que la acción de los
fármacos debería conocerse en términos de interacciones químicas entre los
fármacos y los tejidos. Desafortunadamente el empirismo clínico y la práctica
de los principios homeopáticos de Hahnemann (lo similar cura lo similar y la
actividad se incrementa con la dilución) siguen teniendo vigencia hoy en día.
Virchow en el siglo XIX afirmaba : "La terapéutica es un estado empírico
llevado a cabo por doctores y clínicos prácticos, y es por medio de una
combinación con la fisiología que ella puede llegar a ser una ciencia".
Las moléculas farmacológicas deben ejercer un efecto en
uno o más constituyentes celulares para producir una respuesta farmacológica.
En muchos casos se requiere que las moléculas no sean uniformemente
distribuidas en todo el organismo y que se unan a constituyentes particulares
de las células. El conocimiento de estas interacciones particulares es la
esencia de la farmacodinamia. En la interacción de los fármacos participan
cuatro tipos de proteínas reguladoras : enzimas, moléculas transportadoras,
canales iónicos y receptores. Durante la fase farmacocinética se describió la
interacción con las células absortivas, proteínas plasmáticas y las enzimas
hepáticas.
El mecanismo de acción de los diferentes fármacos puede
determinarse a través de trabajos de experimentación in vitro e in vivo, en
tejidos animales o humanos. Los avances en la biología molecular y las
técnicas de neuroimágenes han permitido ir conociendo la forma como se
comportan los diferentes psicofármacos ante su sitio de interacción.
Inicialmente, por ejemplo, los receptores eran clasificados según su
interacción con un ligando radiomarcado. Hoy se cuentan con técnicas de
clonación molecular que permiten conocer la secuencia aminoacídica de los
receptores y proteínas intracelulares y conocer con más detalle la presencia
de subtipos de receptores con diferentes funciones. La International Union of
Pharmacological Sciences (IUPHAR) es el organismo conformado por un grupo de
expertos que definen la clasificación de los receptores de acuerdo a su perfil
farmacológico, molecular y bioquímico.
1. Comportamiento de los receptores:
Comportamiento intrínseco:
Se refiere a las propiedades básicas del receptor (R)
según sus diferentes estados conformacionales (activo [Ra] o inactivo [Ri]).
Los receptores metabotrópicos tienen una proclividad a interactuar
espontáneamente con muchas proteínas G (vide infra) sin necesidad de acoplarse
a un ligando, produciendo una respuesta con activación de sistemas de
transducción intracelular (los receptores opioides pueden formar complejos con
GO, Gi2 y Gi3 en células gliales). Los fármacos pueden alterar ese
comportamiento intrínseco. Si un fármaco (F) tiene una afinidad selectiva por
Ri, disminuirá la actividad espontánea del receptor (Kenakin, 1996).
Comportamiento interactivo:
Se refiere al efecto de la interacción entre un receptor
transfectado y una célula diferente a la de su origen. Se presentan efectos de
la célula sobre el receptor que modifican su capacidad de interactuar con un
ligando (fármaco). Esto se debe a la ausencia de una proteína G apropiada para
su actividad o una estequeometría aberrante de la misma.
Interacción ligando-receptor:
Hace referencia a los cambios que se suscitan en un
receptor o en el sistema transduccional de una célula tras la interacción del
receptor con un ligando específico. La interacción puede darse a través de
enlaces iónicos, puentes de hidrógeno, fuerzas de Van der Waals, interacciones
hidrófobas o enlaces covalentes. Varios modelos han sido propuestos para
describir matemáticamente esa interacción, todos ellos basados en la
observación de que dicha interacción tiende a equilibrarse con el tiempo,
encontrándose una proporción entre receptores y ligandos en forma disociada y
en forma asociada que dependerá de sus concentraciones. La constante de
equilibrio (KA) define una proporción igual a 1 en la que el 50% de los
receptores están ocupados por el ligando. La interacción del ligando por el
receptor también depende de su afinidad, siendo la KA más baja a mayor
afinidad. El número total de sitios de unión o receptores (Bmáx) (pmol/mg)
puede ser determinado a partir de la KA y la concentración de fármaco unido
(Fu) y no unido (Fnu) por la ecuación de Langmuir:
Bmáx = Fu x KA + Fu
Fnu
Hasta 1957 se utilizó el modelo clásico para explicar la
interacción entre un fármaco y un receptor: F + R « FR. Este modelo sin
embargo, es insuficiente porque desconoce la participación de la proteína G
(G) en el comportamiento de los receptores metabotrópicos y porque desconoce
el acoplamiento espontáneo del receptor con la proteína G. Terry Kenakin a
propuesto recientemente un modelo (el complejo cúbico ternario) para
determinar la interacción de un ligando con un receptor metabotrópico. El
modelo permite establecer el efecto del ligando en el receptor dependiendo de
su comportamiento intrínseco (I.). También permite establecer el efecto de la
proteína G en la activación del receptor (II.) y finalmente, permite
determinar el efecto del ligando en la unión del receptor a la proteína G
(III.). Así, se logran determinar diferentes constantes de afinidad que darán
cuenta de la eficacia de un fármaco en un órgano blanco (Kenakin, 1996).
.
2. Eficacia de los fármacos:
El concepto de eficacia no se refiere sólo a la propiedad
de un fármaco para promover una respuesta fisiológica "positiva" ; es la
propiedad del fármaco que modifica la subsecuente interacción de los
receptores con otras proteínas de membrana (un cambio en el estado del
complejo RG). Existen tres tipos de eficacia o respuesta ante la interacción
de un fármaco con un receptor, recientemente definidas. Un fármaco agonista
positivo puede ser antagonista o agonista inverso dependiendo del sistema
celular en el que se encuentren (Kenakin, 1996):
Eficacia de orden "cero":
atribuida al efecto de un antagonista neutral. Un
-antagonista neural no modifica en forma alguna las proporciones de Ri y de
Ra, ni altera la interacción del receptor con la proteína G (FRG = RG), pero
bloquea los efectos de un agonista (desplaza la curva efecto-concentración a
la derecha; en otras palabras, para encontrar el mismo efecto se debe haber
una mayor concentración del agonista positivo). Previo al descubrimiento del
vide infra, muchos fármacos eran catalogados como antagonistas en virtud de su
falta de eficacia en sistemas quiescentes (no constitucionalmente activos).
Ahora, muchos antagonistas (como los b-bloqueadores y los antipsicóticos
(bloqueadores de receptores D2 y/o D4) deben ser clasificados ahora como
agonistas inversos cuando provocan cambios en un sistema receptor
constitutivamente activo sin ser agonistas positivos. Existen varios tipos de
antagonismo: 1) competitivo reversible, en el que la tasa de disociación del
antagonista es lo suficientemente alta para que la adición de un agonista
conduzca a un nuevo equilibrio; 2) competitivo irreversible, cuando el
antagonista se disocia lentamente o nada del receptor al ser administrado un
agonista. En este caso los antagonistas poseen grupos reactivos que forman
enlaces covalentes con el receptor (p.ej. IMAOs no selectivos); 3) no
competitivo, cuando el antagonista bloquea algún punto de la cadena de eventos
que conducen a la producción de una respuesta por acción de un agonista.
Eficacia positiva:
aquella dada por un agonista positivo que interactúa con
los mecanismos de amplificación para alcanzar un cambio observable. Claro está
que la no observación de ese cambio no indica siempre pérdida de eficacia y
puede ser debida a que el sistema es inadecuado para observarla. Un agonista
positivo es aquél que puede favorecer el cambio conformacional del receptor de
Ri a Ra, permitiendo un acople a otras proteínas G (RaG) y el incremento de
aKF. El agonismo puede ser selectivo o no dependiendo de la capacidad del
agonista para dirigir el "tráfico" de señales hacia una proteína G específica
o no. El agonismo positivo puede ser total o parcial dependiendo de la
afinidad del fármaco por el complejo RaG y de su capacidad para iniciar los
cambios transduccionales que lleven a la respuesta esperada.
Eficacia negativa:
debida al efecto de agonistas inversos en sistemas de
receptores constitutivamente activos (vide infra) (RaG). Un agonista inverso
provocará una disminución de la actividad constitutiva del complejo RaG. El
agonismo inverso, al igual que el positivo, también puede ser bloqueado por
antagonistas neutrales. El descubrimiento de la actividad constitutiva sugiere
una posibilidad etiológica para entidades psiquiátricas como la esquizofrenia,
donde el incremento de receptores D4 puede dar cuenta de un vide infra mayor
que en sujetos sanos y explicaría la eficacia de los antipsicóticos atípicos,
los cuales no deberían considerarse entonces como bloqueadores dopaminérgicos,
sino como agonistas inversos de los receptores D4. Esto también abre la
posibilidad de que se presente un "up-regulation" de estos receptores y por lo
tanto una disminución de la eficacia negativa, efecto que aún no se ha
demostrado con Clozapina y afines.
3. Efectos adversos e interacciones medicamentosas
(Nierenberg & Cole, 1991):
La acción de los diferentes fármacos no es sólo de tipo
terapéutico; muchos de ellos poseen interacciones con otros receptores o
sitios de acción que dan lugar a la aparición de efectos secundarios no
deseables, muchas veces intolerables, y que obligan a la suspensión o cambio
del plan terapéutico. Una reacción adversa puede ser definida como una
reacción a un fármaco o a una combinación de fármacos que no era esperada,
potencialmente peligrosa y que puede presentarse incluso a dosis terapéuticas.
Cuando las reacciones son esperables se denominan efectos colaterales, no
siendo siempre indeseables.
Las dosis elevadas (muchas veces injustificadas) suelen
ser la primera causa de aparición de efectos adversos. Hasta un 75% de los
efectos adversos son relacionados con las dosis y son teóricamente prevenibles
(Melmon, 1971). La politerapia y los tratamientos prolongados también
contribuyen a una mayor presentación de efectos adversos. Los grupos de
pacientes susceptibles está constituido por ancianos, niños, embarazadas (en
especial litio y anticonvulsivantes), pacientes con enfermedad sistémica o
trauma encefalocraneano, presencia de estresores psicosociales y presencia de
una enfermedad psiquiátrica asociada a la que ha requerido el tratamiento
(Gerner, 1993).
A pesar de las múltiples publicaciones sobre los efectos
adversos de cualquier fármaco y de la determinación de sus niveles de
toxicidad en estudios de animales (índice terapéutico), la incidencia de
efectos adversos no puede ser prevista con precisión en un individuo, pues
dependen en buena medida del grado de susceptibilidad del paciente debido a
las características inmunológicas particulares y al polimorfismo genético que
determina las diferencias observadas entre los individuos en el metabolismo de
un fármaco (reacciones idiosincrásicas).
Algunos de los efectos adversos más comunes son causados
por el bloqueo de los receptores muscarínicos o de otros receptores
monoaminérgicos y muchas interacciones medicamentosas de tipo farmacodinámico
pueden explicarse por la acción sobre sistemas similares u opuestos
(Richelson, 1991 ; Grebb, 1995):
Por bloqueo muscarínico:
Boca seca, visión borrosa (por la cicloplejia que lleva a
midriasis), retención urinaria, constipación, delirium, disturbios
eyaculatorios, glaucoma, taquicardia sinusal, hipertermia... Los efectos
anticolinérgicos de la Atropina o la Benztropina pueden ser potenciados por la
administración de ADT. El síndrome colinérgico puede presentarse si varios de
estos medicamentos son utilizados concomitantemente. Los síntomas pueden
incluir delirium, retención urinaria, hipertensión, taquicardia, hipertermia,
disminución de la salivación, sudoración disminuida y reducción del
peristaltismo. La administración de Fisostigmina, un medicamento que inhibe
las colinestrasas, incrementa la concentración de acetilcolina y disminuye el
bloqueo muscarínico. Desafortunadamente la Fisostigmina puede causar
asistolia, especilamente si en el EKG se aprecia un bloqueo cardíaco o un QRS
prolongado (Pentel & Peterson, 1986).
Por bloqueo dopaminérgico (D2):
Hiperprolactinemia, disfunción menstrual, disfunción
sexual, acatisia, distonía, parkinsonismo, discinesia tardía, síndrome
neuroléptico maligno. El efecto antagonista dopaminérgico (o agonista inverso)
de los antipsicóticos puede ser contrarrestado con la administración de
dopaminérgicos como Levodopa.
Por bloqueo alfa1-adrenérgico:
Mareo (predisposición a caídas y eventuales fracturas o
hematomas subdurales en ancianos), hipotensión postural, vértigo, taquicardia
refleja. Potenciación del efecto antihipertensivo del Prazosín y
Terazosín.
Por bloqueo alfa2-adrenérgico:
Priapismo, bloqueo de los efectos antihipertensivos de la
Clonidina y a-metildopa.
Por bloqueo de los canales rápidos de sodio:
Enlentecimiento de la repolarización, alteraciones de la
conducción intracardíaca, reducción de arritmias a bajas concentraciones del
fármaco inhibidor, arritmias y convulsiones a dosis elevadas del fármaco
inhibidor.
Por bloqueo histaminérgico:
Hipotensión, sedación, ganancia de peso, potenciación de
sustancias con efecto depresor del SNC.
Por estímulo de receptores 5-HT2:
disfunción sexual, ansiedad, disturbios del sueño,
mioclonus nocturno, acatisia.
Por estímulo de receptores 5-HT3:
Náuseas y vómitos, diarrea (a nivel del intestino o del
área postrema en tallo cerebral).
Por incremento de los niveles sinápticos de serotonina:
síndrome serotoninérgico (asociación de IMAOs con ISRS,
Clomipramina o Trazodona). El síndrome serotoninérgico se describió
inicialmente en los pacientes que consumían triptófano en grandes dosis y
consiste en un estado de confusión, inquietud motora, mioclonus,
hiperreflexia, diaforesis, estremecimientos y temblor. Al parecer es debido a
la estimulación de receptores 5-HT1A (Smith & Prockop, 1962). La
Metisergida, un antagonista no selectivo de la serotonina se ha utilizado con
éxito en el control del síndrome serotoninérgico. Incluso el Propranol, el
cual tiene un efecto antagonista del receptor 5-HT1A se ha mostrado eficaz
(Guze & Baxter, 1986).
Por incremento de los niveles sinápticos de
noradrenalina:
Temblores, inquietud, taquicardia, diaforesis, disfunción
eyaculatoria. El efecto presor de la noradrenalina puede incrementarse tras la
administración de ADT (especialmente aminas secundarias) o Venlafaxina o de
inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina como Reboxetina.
Por agonismo sobre el complejo GABA:
Efectos depresores del SNC. El alcohol puede potenciar el
efecto depresor de las benzodiacepinas, barbitúricos y narcóticos.
Las interacciones medicamentosas se presentan cuando un
fármaco altera la respuesta del paciente a otro fármaco. Es clínicamente
significativa cuando incrementa o disminuye la eficacia, o cuando incrementa o
disminuye la toxicidad de uno o más de los fármacos involucrados. La
presentación de interacciones es variable según los estudios realizados y los
fármacos evaluados, con un rango amplio que va del 2% al 70% (Belknap &
Nelson, 1993). Las interacciones que dependen de las características
farmacocinéticas de los fármacos fueron analizadas en sus respectivas fases.
Las interacciones farmacodinámicas son mediadas por receptores o debidas a
respuestas fisiológicas.
4. Índice terapéutico:
Matemáticamente se ha definido como la diferencia entre la
exposición efectiva mínima y la máxima exposición tolerable a un fármaco. Un
medicamento de índice terapéutico estrecho es aquél en el que pequeños cambios
en las concentraciones sistémicas llevan a marcados cambios en las respuestas
farmacodinámicas. La FDA acepta que un medicamento posee un índice terapéutico
estrecho cuando la diferencia entre la dosis letal media (DL50) y la dosis
efectiva media (DE50) es menor de dos y cuando el uso seguro y efectivo de un
fármaco requiere una cuidadosa titulación y monitoreo. Medicamentos como el
Litio, Carbamazepina, Clonidina, Fenitoína y Ácido Valproico, de amplio uso en
psiquiatría, son considerados como fármacos de índice terapéutico estrecho
(Levy, 1988).
Principio de página
DESARROLLO Y APROBACIÓN COMERCIAL DE LOS PSICOFÁRMACOS
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.
Después de los múltiples casos de focomelia por ingesta de
la Talidomida en las primeras semanas de embarazo a comienzos de la década de
los 60s, se crearon enmiendas que exigen la suficiente investigación
farmacológica y toxicológica en animales antes que un compuesto pueda ser
probado en el ser humano. Los datos de estos estudios deben ser sometidos a la
FDA (Food and Drug Administration) para su aprobación en EUA.
Los costos para el desarrollo de nuevos psicofármacos se
han incrementado en los últimos años, merced a la gran cantidad de
requerimientos exigidos por las autoridades que regulan la investigación y
comercialización de estos medicamentos, principalmente en EUA y Europa. En los
EUA, por ejemplo, el costo para el desarrollo de un psicofármaco pasó de $121
millones de dólares entre 1963 y 1975 a $279 millones de dólares entre 1970 y
1982. Esto está comenzando a ser un factor que disminuye los incentivos en
investigación de nuevas moléculas, al punto que en el caso de los
psicofármacos el número de moléculas sometidas a aprobación por la FDA tuvo un
ligero descenso en los últimos 10 años (1980 a 1990) con respecto a décadas
anteriores. Más si se tiene en cuenta que el tiempo empleado hasta su
comercialización (si resultara ser eficaz) se ha incrementado en forma
sustancial también (de 8 años a 14 años según los períodos de tiempo ya
mencionados ; un incremento de 3.7 meses por año). A esto suma la
incertidumbre sobre el perfil de eficacia y seguridad de las diferentes
moléculas sometidas a evaluación. Sólo una de cada cinco moléculas sometidas a
evaluación en los EUA alcanzará la aprobación definitiva para su
comercialización. En el caso de los psicofármacos sólo una de cada cincuenta
será aprobada (DiMasi et al., 1994).
En el caso de los psicofármacos el panorama es poco
halagador, en especial si se comparan los costos y tiempo invertido en su
desarrollo con los de otros fármacos. El tiempo y los costos invertidos en
cada una de las fases documentadas más adelante es superior en forma
significativa para los psicofármacos (155.2 meses vs. 146.6 meses). Lo único
que garantiza la supervivencia del proceso de investigación y desarrollo de
psicofármacos es el enorme mercado mundial para estos productos, el cual ha
pasado de $2 mil millones de dólares en 1986 a $4.4 mil millones de dólares en
1991, lo que significa un crecimiento a una tasa anual del 17% [42% en el caso
de los antidepresivos] (DiMasi & Lasagna, 1995).
El proceso de aprobación de un nuevo fármaco en los EUA
por la FDA consta de varias fases. La evaluación en cada fase puede culminar
antes de que la siguiente comience o sobreponerse a ella:
1. Ensayos preclínicos:
Estudios in vitro y ensayos en animales de compuestos que
se han identificado como potencialmente efectivos. Tiene una duración = 1 a 3
años. A pesar de lo mencionado, que el desarrollo y aprobación de
psicotrópicos toma más tiempo que el de otras moléculas en investigación, en
esta fase los estudios con psicotrópicos se adelantan en una forma más
acelerada en la FDA (29.5 meses vs. 36.9 meses, respectivamente) (DiMasi &
Lasagna, 1995).
2. Ensayos clínicos:
Estudios en seres humanos una vez se han cumplido algunos
requisitos de los estudios preclínicos. Duración = 2 a 10 años (promedio =
66.8 meses). En el caso de los psicotrópicos el tiempo promedio de duración de
los ensayos clínicos es de 94.1 meses. Consta de varias fases:
Fase 1:
Ensayo en voluntarios normales para determinar la
seguridad inicial, efectos biológicos, metabolismo y cinética.
Fase 2:
Ensayos en pacientes seleccionados para determinar
eficacia terapéutica, intervalo de dosificación, cinética y metabolismo.
Fase 3:
Ensayos en un gran número de pacientes seleccionados para
determinar seguridad y eficacia.
3. Revisión del NDA (New Drug Application):
Formulario para la aprobación de una sustancia, con una
duración = 2 meses a 7 años (promedio = 2.6 años), aunque aumentando su
duración en 1 mes cada 3.3 años. El tiempo total invertido para la aprobación
en los EUA en el caso de los psicofármacos va desde 6.4 meses para
Clomipramina (teniendo en cuenta que sólo vino a ser aprobada sólo 20 años
después a su lanzamiento en Europa y se le clasificó como fármaco de alta
prioridad) hasta 135.8 meses para el Pimozide (aprobado sólo en 1984) (DiMasi
& Lasagna, 1995). Durante este tiempo, los medicamentos deben seguir
siendo administrados con el fin de mantener los registros de investigación y
poder detectar efectos adversos adicionales. El suministro se suspende al cabo
de los dos años de ser aprobado el NDA o cuando la investigación es
descontinuada (Robinson & Prien, 1995).
4. Vigilancia posterior a la puesta en venta (Fase
4):
Lanzamiento y confirmación de la eficacia, en pacientes a
los que se le administra el fármaco como terapia, para detectar reacciones
adversas, formas de utilización del fármaco y descubrir indicaciones
adicionales. El número de pacientes que han sido expuestos a un nuevo
medicamento durante un programa de ensayo clínico (fases 1 a 3) son
relativamente pocos, unos cientos. La mayoría de estos pacientes han sido
expuestos al agente por menos de 3 meses y han sido evaluados exhaustivamente
con el fin de garantizar un adecuado estado físico y prevenir en lo posible el
mayor número de interacciones. Estos hechos reducen la posibilidad de detectar
efectos adversos raros, los cuales sólo llegan a ser aparentes cuando el
fármaco es comercializado.
La superación de tales etapas no asegura nada con respecto
a la eficacia o perfil de seguridad de un fármaco, ya que los estudios en
animales no siempre pueden generalizarse a humanos, los datos in vitro no
necesariamente replican los resultados obtenidos en condiciones in vivo, los
reportes de casos aislados pueden contener errores y los estudios en
condiciones agudas no son relevantes para situaciones crónicas (Grebb,
1995).
Un aspecto adicional a tener en cuenta es la puesta en
venta de genéricos que no garantizan el perfil de eficacia y tolerancia
descrito para el producto original (equivalencia terapéutica). En nuestro país
ningún laboratorio productor de genéricos lleva a cabo estudios de disolución
in vitro y biodisponibilidad en vivo que garanticen la bioequivalencia de su
producto con el de marca. La presencia del miligramaje indicado no garantiza
la adecuada farmacocinética del producto, pues influyen factores tales como la
compresión de las partículas, el vehículo asociado y la presentación. La FDA
admite que la biodisponibilidad de un fármaco (ABC) puede variar seguramente
en un 20% (80% a 120%) por lo menos en el 80% de los individuos (regla 80% /
80%), pero esto no garantiza la eficacia y tolerancia del producto pues no
existen estudios al respecto (especialistas en epilepsia aceptan tan sólo un
rango de +/-10% y el USP-DI habla de un rango entre 93% y 107%). Algunos
genéricos pueden presentar AUC similares a los productos originales, por lo
que la medición de la Cmáx y el t.máx serían más adecuados en términos de
bioequivalencia. El rango de biodisponibilidad entre anticonvulsivantes
genéricos y los medicamentos con nombre comercial varía entre 74% y 142%
(Nuwer et al., 1990). La sustitución de un anticonvulsivante de marca con un
genérico puede significar la adición de costos debido a un mayor número de
visitas al médico tratante (con el fin de ajustar las nuevas dosis) y nuevas
determinaciones de niveles sanguíneos (American Academy of Neurology). Existen
reportes de irrupción de nuevas crisis convulsivas e incremento de la
frecuencia de las mismas o toxicidad tras sustitución por un genérico (Sachdeo
& Belendiuk, 1987 ; MacDonald, 1987).
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EFECTO PLACEBO E INVESTIGACIÓN CON PLACEBOS |
La introducción del placebo en la investigación clínica
constituyó un paso fundamental en el desarrollo del método experimental en
medicina. Sin embargo, su utilización plantea serios problemas éticos. La
palabra placebo viene del latín placere (complacer). Incorporada inicialmente
en la liturgia católica, la palabra pasó luego a un contexto profano donde se
utilizaba para describir la forma de actuar de cortesanos, aduladores y
personas complacientes. En 1785 aparece su primera definición en el Motherby's
New Medical Dictionary. Se le describía como método o medicina banal. En 1811
el Hooper's Medical Dictionary lo relaciona con toda medicación prescrita más
para complacer al enfermo que para serle útil. En 1950, Berg, A.D. disocia los
conceptos placebo y efecto placebo para describir el efecto que posee toda
intervención terapéutica per se, más allá del efecto esperado y que se define
como el cambio que se induce en la enfermedad de un paciente atribuible al
carácter simbólico de la intervención terapéutica (de Abajo & Gracia,
1997). Sin embargo, aún hoy en día la palabra placebo generalmente se acompaña
de una connotación negativa, pues es considerado propio de terapeutas
deshonestos. Debe asumirse entonces que el efecto placebo es a menudo
inevitable y hace parte integral del tratamiento ; las interacciones entre un
terapeuta y su paciente pueden tener un profundo efecto en las percepciones de
éste y las consecuencias de su respuesta al tratamiento. Se evidencia pues, la
necesidad de conocer mejor las influencias del placebo y diseñar estudios
controlados que sean relevantes al mundo real del tratamiento clínico (Weiner
& Weiner, 1996).
El placebo por mecanismos no muy bien conocidos puede
ocasionar respuestas de tipo terapéutico o efectos adversos. La respuesta o
efecto placebo está constituida por percepciones subjetivas de los pacientes
debido a su administración. Sin embargo existen estudios en los que se
determinan parámetros objetivos como la medición de hormonas que se modifican
tras la administración del placebo, lo cual podría explicarse por elevaciones
de sustancias endógenas tras la estimulación o expectación del evento (recibir
un píldora, p.ej.) (Weiner & Weiner, 1996). De todos modos, la respuesta
al placebo es de corta duración (pocas semanas), como se demuestra en
pacientes con patologías crónicas, donde se presenta una reaparición de la
sintomatología al cabo de poco tiempo (Rabkin et al., 1990).
La relación médico-paciente puede ser de gran
trascendencia no sólo para lograr la adherencia del paciente al tratamiento,
sino para la consecución de mayores resultados (efecto placebo). La
prescripción entusiasta del médico puede favorecer una mayor respuesta
terapéutica. Las variaciones genéticas y fisiológicas pueden influir también
en una mayor respuesta al placebo. Las mujeres y los pacientes de raza negra
son más influenciables. Aspectos culturales, sociales y geográficos son
igualmente determinantes, así como percepciones influenciadas por experiencias
previas relevantes que llevan a una anticipación del efecto esperado
(respuesta condicionada). Estudios controlados demuestran que dos cápsulas de
placebo pueden ser más efectivas que una sola y que el color del medicamento
también puede favorecer o desfavorecer la respuesta (Weiner & Weiner,
1996). En niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor, se encuentra que
un mayor porcentaje de ellos responden al placebo en comparación con los
adultos, con tasas casi similares entre los que recibieron placebo y los que
recibieron ADT (Puig-Antich et al., 1987 ; Geller et al., 1992).
Las reacciones adversas debidas al placebo (efecto nocebo)
se presentan no sólo durante estudios farmacológicos, sino incluso en
evaluaciones transversales de sujetos sanos que no consumen fármaco alguno en
ese momento, como lo demuestran dos estudios realizados en estudiantes de la
Universidad de Filadelfia en 1968 (donde sólo un 16% no había experimentado
síntomas propios de efectos secundarios a medicamentos en las últimas 72
horas) (Reidenberg & Lowenthal, 1968) y en una universidad de Alemania en
1996 (donde sólo un 11% no presentaba sintomatología alguna). La presentación
de síntomas era más común en sujetos con rasgos de personalidad específicos,
mayor nerviosismo y mayor neuroticismo (Meyer et al., 1996). Los síntomas más
frecuentes fueron : fatiga, incapacidad para concentrarse e irritabilidad, en
el caso del primer estudio, y fatiga, congestión nasal y cefalea en el otro.
Estos hallazgos sugieren la necesidad de caracterizar más estrechamente a los
sujetos que hacen parte de investigaciones clínicas en fase I.
El placebo se utiliza en varias situaciones:
1) durante el período previo a la administración de
fármacos ("período de lavado"), usualmente de 2 semanas.
2) como un control al medicamento en estudio (estudios
comparativos doble-ciego).
3) después del tratamiento, en pruebas A-B-A (también
llamadas N1 o estudios de caso) para determinar si la respuesta encontrada en
un paciente particular es por el fármaco activo o por efecto de la evolución
propia de la enfermedad (Weiner & Weiner, 1996).
Para que un experimento sea válido se requiere llevar a
cabo un proceso de control o validez interna de la situación experimental que
nos permita asegurar que el efecto sobre las variables dependientes es
consecuencia de la manipulación de las variables independientes. Para ello se
debe controlar la influencia de otras variables ajenas al experimento (que no
sean de interés para el mismo). La validez interna se alcanza mediante la
utilización de varios grupos de comparación (mínimo dos, uno experimental y
otro de control) y la equivalencia de los grupos en todo, excepto en la
manipulación de las variables independientes. Para lograr la equivalencia de
los grupos se utiliza métodos como la asignación aleatoria, el apareamiento o
la estratificación aleatorizada (Robinson & Prien, 1995).
Si la validez interna da cuenta de la confiabilidad de los
resultados, la validez externa tiene que ver con qué tan generalizables son
esos resultados a situaciones no experimentales y a otros sujetos o
poblaciones. Depende que la muestra sea lo menos seleccionada posible, que las
condiciones del contexto experimental no sean diferentes a la manera como se
aplica regularmente el tratamiento, que no se administren tratamientos
múltiples, especialmente si hay interacción entre un fármaco y otro, por
ejemplo, y que los resultados puedan ser replicados. Desafortunadamente,
varios estudios aleatorizados con psicofármacos han probado que la
generalización de los resultados es limitada y que existe una gran
discrepancia entre los hallazgos de los estudios y la rutina clínica. Licht et
al. (1997), encontraron varias dificultades para la generalización de
resultados de un estudio controlado aleatorizado con 27 pacientes maníacos
quienes recibieron dos combinaciones de psicofármacos diferentes. Al comparar
estos pacientes con los que habían sido excluidos encontraron que los
pacientes no cooperativos suelen ser excluidos, que las diferencias entre los
incluidos y los excluidos se daban en variables que afectan la respuesta, que
algunos criterios de exclusión están relacionados con el desarrollo del
episodio y que los pacientes refractarios están sobrerrepresentados.
Cuando se opta por la utilización del placebo (activo o
inactivo) o de otro psicofármaco a comparar, pueden utilizarse diversos
diseños para controlar el sesgo impuesto por la apreciación subjetiva del
paciente y la evaluación condicionada del investigador. La utilización del
placebo en el grupo control es preferible a la utilización de un psicofármaco
estándar, ya que en este caso se presenta una gran dificultad para controlar
los factores que no son específicos del tratamiento y la muestra debe ser muy
grande para poder evaluar la hipótesis que un tratamiento no difiere del otro.
El placebo activo es aquella sustancia con efectos farmacológicos irrelevantes
para la entidad tratada, pero que puede reforzar la creencia sobre el poder de
la medicación, alcanzándose respuestas mayores que las encontradas con un
placebo inactivo. El efecto adverso del placebo activo puede interpretarse
como un efecto terapéutico.
Los diseños experimentales que utilizan el placebo o un
fármaco estándar para el grupo control pueden dividirse en:
Ciego simple:
Donde los participantes no conocen si están incluidos en
el grupo experimental o en el control. El investigador si conoce ambos grupos.
Estos estudios son poco confiables toda vez que el investigador, al conocer el
tipo de tratamiento administrado al paciente, puede sesgar su evaluación y por
lo tanto, los resultados.
Doble ciego:
Donde el investigador y los participantes no conocen a que
grupo pertenece el sujeto. Se elimina así el sesgo del observador en el ciego
simple y la posibilidad de errores tipo I (falsos positivos, o la alta
proporción de respondedores al placebo) y tipo II (falsos negativos, debido a
los no respondedores a la sustancia activa). Este tipo de estudios, útiles
para establecer la eficacia de un medicamento, son difíciles de realizar ;
imponen una carga a los pacientes quienes dan su consentimiento informado y
saben que son sujetos de investigación, pero con la incertidumbre propia del
estudio. Tales investigaciones son a menudo costosas y requieren una gran
población de pacientes y de tiempo.
Una modalidad en este tipo de estudios es el diseño
cruzado o "cross-over", en el que los miembros de un grupo (p.ej. los que
reciben una sustancia activa) pasan a asumir las funciones del otro grupo
control (p.ej. los que reciben placebo) después de un período de
experimentación. Este diseño permite reducir el tamaño de la muestra e
incrementa el poder estadístico, pero se ve limitado por el "efecto
secuencia", aquél efecto proveniente de la primera fase que persiste al
iniciar la segunda. Se ha propuesto como el diseño apropiado para estudios de
fase I donde se busca determinar los parámetros farmacocinéticos (Robinson
& Prien, 1995).
Triple ciego:
Ni el sujeto, ni el observador, ni el que analiza los
resultados conocen a que grupo pertenece el sujeto. Es el método que elimina
más posibilidades de error, pero también el que más esfuerzo y costos
requiere.
En estudios psicofarmacológicos la magnitud de los efectos
tienden a ser modestos y la varianza es sustancial, haciendo difícil mostrar
un efecto claro del tratamiento. Además, la duración del tratamiento (semanas
o meses) y el curso variable y crónico de los trastornos psiquiátricos,
imponen la realización preferencial de estudios doble-ciego, controlados con
placebo de grupos paralelos. Cuando no sea posible utilizar placebo por
razones éticas, un estudio de dosis fijas podría alcanzar una significativa
confiabilidad, ya que una diferencia en la eficacia de las diferentes dosis
podría interpretarse como respuesta al tratamiento.
Las experiencias de los pacientes, el reporte de síntomas
físicos, la mejoría sintomática y los efectos adversos pueden ser
influenciados por las expectativas y las actitudes de los pacientes que hagan
parte de un estudio clínico. Las expectativas se refieren a los esquemas
cognitivos que guían al paciente en la búsqueda y organización de la
información. Las expectativas permiten el procesamiento de grandes cantidades
de información, pero también pueden conducir a distorsiones del material
recopilado. Las expectativas pueden comprometer la precisión con la cual los
pacientes perciben y recuerdan datos interpersonales o incluso más objetivos.
Incluso, pueden influenciar los pensamientos y el juicio de los
investigadores. Las expectativas son el principal mecanismo que subyace al
efecto placebo. El paciente puede selectivamente atender y reportar ciertos
eventos consistentes con sus expectativas. El consentimiento informado puede
ser en algunos casos la causa de tales expectativas, ya que el paciente es
conciente de los efectos adversos esperables y podría incluso detectar la
presencia del placebo ante la ausencia de los mismos. Además, las expectativas
no medidas pueden contribuir al ruido (error de varianza) en el sistema,
minimizando el poder para detectar los efectos verdaderos del fármaco
(Swartzman & Burkell, 1998). Varios estudios en psiquiatría son ejemplo de
la influencia de las expectativas en los resultados. En un estudio doble-ciego
con Moclobemida se ha observó que la "afectividad negativa" (referida a veces
como "neuroticismo") se asoció a respuestas placebo adversas (Davis et al.,
1995).
Los pacientes e incluso los médicos y colaboradores de un
trabajo clínico pueden usar los efectos adversos para develar el doble-ciego.
Muchos estudios han mostrado como al final del proceso, los pacientes pueden
determinar correctamente en que grupo se encontraban (Brownell, 1982). En
diseños cruzados ("cross-over"), el impacto de las expectativas es aún más
evidente, ya que el paciente puede detectar el cambio de un grupo a otro y
responder de acuerdo a sus expectativas, especialmente si los datos a
registrar son predominantemente subjetivos. Para evitar este inconveniente,
los investigadores deberían evitar informar al paciente de la fecha de cambio
de grupo, o incluso podrían informar que en algún momento se podría
administrar un placebo sin precisar las características del diseño. Algunos
autores han propuesto el modelo placebo-balanceado en el que es posible
manipular las expectativas tanto como el agente farmacológico en estudio. Es
posible evaluar estas características y usarlas como controles estadísticos,
permitiendo caracterizar los subgrupos de pacientes que más se ha beneficiado
de los elementos específicos del tratamiento y aquellos que son más dados a
experimentar efectos adversos específicos e inespecíficos. Además se sugiere
la utilización de escalas que permitan predecir la magnitud de las
expectativas de los pacientes en estudio ; tal es el caso de la "Drug Attitude
Inventory" diseñada específicamente para estudios con antipsicóticos y que
permite predecir la adherencia de los pacientes con esquizofrenia. La "The
Beliefs about Medicine Questionarie" puede ser utilizada en un mayor número de
estudios. El use de placebos activos, que simulan los efectos adversos de los
medicamentos activos, puede ser igualmente, una adecuada estrategia para
controlar el efecto de las expectativas (Swartzman & Burkell, 1998). Una
revisión de 75 estudios con antidepresivos entre 1958 y 1972, doble-ciego
placebo controlados, mostró que los medicamentos fueron superiores al placebo
en el 63% de los mismos (43 de 68 estudios), pero cuando se analizaron los
estudios realizados con un placebo activo (Atropina), la superioridad se
observó en 1 solo estudio de los 7 disponibles (14%). El autor sin embargo
advierte que la Atropina puede tener efectos antidepresivos (Thomson, 1982).
Estudios previos sugieren que las acciones colinérgicas a nivel central pueden
jugar un papel en la depresión y que los anticolinérgicos pueden mejorar esta
condición (Janowsky et al., 1972 ; Snyder & Yamamura, 1977).
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EVALUACIÓN DE LA EFICACIA DE LOS PSICOFÁRMACOS |
La eficacia se refiere a la capacidad de una medida de
servir a un propósito en condiciones controladas. La efectividad es lo mismo
que eficacia, sólo que se refiere a las condiciones naturales (estudios
naturalísticos de fase IV, por ejemplo, en el caso de los fármacos). La
eficiencia hace referencia al máximo rendimiento logrado con el menor número
de insumos o recursos disponibles.
Un fármaco (tratamiento) se considera eficaz cuando
prolonga la vida de los pacientes o mejora la calidad de la misma. La eficacia
no se mide por los efectos bioquímicos o biológicos, sino por la relación
entre el beneficio clínico que produce un fármaco (tratamiento) en la
población y los riesgo derivados de su uso. La eficacia clínica se documenta
con estudios clínicos controlados que comparan una población de pacientes
recibiendo el fármaco (grupo experimental) y otros que no lo reciben, reciben
un placebo o un tratamiento diferente (grupo control). Se precisa una
distribución al azar de los pacientes en los dos grupos de tratamiento previo
consentimiento informado. La selección de los pacientes se establece a través
de rigurosos criterios de inclusión y exclusión que definen la población del
ensayo y su representatividad respecto a la población general. Los criterios
de evaluación de la eficacia y la seguridad del fármaco en estudio hacen
referencia a instrumentos (escalas) de evaluación o exámenes de laboratorio de
indiscutida relevancia clínica y fácil determinación. El tamaño de la muestra
se calcula para evitar dos tipos de error : a o falso positivo y b o falso
negativo. Se acepta que el azar medido con a, sea el responsable del efecto
observado en un 1% (p = 0.01) o 5% (p = 0.05). En otras palabras, la
probabilidad de que el fármaco sea el responsable del efecto encontrado sería
del 99% o 95%, respectivamente ; un resultado considerado estadísticamente
significativo. La potencia del estudio hace referencia al error b, y es
adecuada cuando el azar no tenga una probabilidad mayor del 10% a 20% de
ocultar un beneficio del tratamiento experimental. La potencia sería entonces
del 90% y 80%, respectivamente (Bertele & Garattini, 1997). Existen
estrategias para disminuir la magnitud del error a y b. En el primer caso, la
aleatorización de la muestra, en la asignación del grupo experimental o
control, es eficaz. El poder, por otra parte, puede incrementarse aumentando
la muestra o el tamaño del efecto. Aumentar la muestra es algo costoso y
dispendioso, mientras la utilización de instrumentos de seguimiento altamente
confiables o un mayor número de aplicaciones de estos, reduce las medidas de
error y los costos (Leon et al., 1995).
La evaluación del impacto epidemiológico de la
administración de psicofármacos se lleva a cabo mediante parámetros
extractados de la epidemiología y de técnicas de análisis de la estadística.
Estos conceptos pretenden ser sólo ilustrativos. Una mayor profundización del
tema exige la consulta de textos especializados.
El riesgo se define como la probabilidad que los miembros
de un grupo específico desarrollen un trastorno en particular durante un
período determinado, y es calculado en forma de razón (1:100; 1:1000; 1:10.000
o 1:100.000). La expresión del cálculo del riesgo es la incidencia, proporción
de casos nuevos de un trastorno específico en un grupo delimitado durante un
período determinado. Para entidades de carácter crónico se utiliza el concepto
de prevalencia, proporción de casos nuevos y viejos de cierto trastorno en un
grupo delimitado y en un lapso de tiempo determinado. El factor de riesgo es
el atributo evitable de un subgrupo de la población, que debido a ese factor
presenta una mayor incidencia de un trastorno determinado en comparación con
otros subgrupos. La identificación de factores de riesgo es fundamental para
efectuar la llamada prevención primaria (la que se realiza antes de la
aparición del trastorno) (Guerrero et al., 1981).
El riesgo relativo (RR) hace referencia a la razón
existente entre el riesgo de los tratados / riesgo de los controles, o a la
razón entre la incidencia de episodios en los tratados (et) y la incidencia de
episodios en los controles (ec) [RR = et / ec] (Bertele & Garattini,
1997). En el caso de un tratamiento con un antidepresivo que reduzca del 15%
al 5% el número de episodios suicidas durante un episodio depresivo mayor, se
vería que el RR = (5/100) / (15/100) = 0.05 / 0.15 = 0.33. Esto significa que
el riesgo de los pacientes tratados es del 33% con respecto al grupo
control.
La reducción del riesgo relativo (RRR) se calcula mediante
la diferencia entre la incidencia de episodios en los controles y la
incidencia de episodios en los tratados en proporción a la incidencia de
episodios entre los controles [RRR = (ec - et) / ec] (Bertele & Garattini,
1997). Para el ejemplo anterior, RRR = (0.15 - 0.05) / 0.15 = 0.10 / 0.15 =
0.66. La reducción del riesgo sería entonces del 66%.
La reducción del riesgo relativo absoluto (RRA) se obtiene
de la diferencia entre la incidencia de episodios en los controles y la
incidencia de episodios en los tratados [RRA = ec - et] (Bertele &
Garattini, 1997). En el ejemplo, RRA = 0.15 - 0.05 = 0.10 (10%). Esto
significa que de cada cien pacientes tratados, tendremos 10 episodios menos
que en relación a los del grupo control. El número de pacientes que se deben
tratar para evitar un episodio es el recíproco del RRA (1 / RRA). En el
ejemplo : 1 / 0.10 = 10.
Los intervalos de confianza (IC) definen el rango en el
cual el valor de la reducción del riesgo puede encontrarse en por lo menso un
95% de los casos si el ensayo fuese repetido varias veces. La determinación de
riesgo, relativo o absoluto, guarda correlación con los intervalos de
confianza. Los intervalos de confianza son estimados según la fórmula:
IC95% = +/- 1,96 {raíz cuadrada de [ec (1 - ec) / nc + et (1 - et) / nt]}
donde nc y nt son el número de pacientes (aleatorizados)
del grupo control y del grupo de tratamiento experimental. El 1,96 corresponde
a las 2 desviaciones estándar (DE) que definen el área en la campana de Gauss
que contiene el 95% de las probabilidades (Bertele & Garattini, 1997). Si
el intervalo de confianza fuese determinado para un 99% (DE > 2.5), el
valor sería de 2,576. Si asumimos el ejemplo mencionado y se tienen 150
pacientes en cada grupo:
IC95% = +/- 1,96 {raíz cuadrada de [0.15 (1 - 0.15) / 150 + 0.05 (1 - 0.05) / 150]}
= +/- 0.067 o +/- 6.7%
Esto quiere decir que si se repitiese cien veces el ensayo
clínico, en al menos un 95% se observaría un valor para RRA del 10% +/- 6.7
(entre 4.3% y 16.7%). Para disminuir el intervalo de confianza sería necesario
aumentar el número de pacientes en cada grupo.
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ADHERENCIA AL TRATAMIENTO |
La adherencia al tratamiento es definida como la extensión
a la cual el paciente lleva a cabo el régimen de prescripción. La adherencia
al tratamiento ("compliance") es fundamental para la adecuada evolución del
tratamiento, para la prevención de efectos adversos por incremento,
disminución o suspensión de la dosificación y para evitar las interacciones
medicamentosas que puedan sobrevenir | | | | | |
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