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Trastorno Depresivo Mayor


El ánimo se entiende como el estado emocional o experiencia afectiva predominante. El afecto como el sentimiento asociado a la idea o la expresión de las emociones del paciente. Igualmente importante es saber diferenciar conceptos como emociones (experiencias afectivas de corta duración), ánimo (experiencia más duradera: días a meses) y temperamento (experiencia afectiva determinada genéticamente pudiendo durar años o décadas). La vida afectiva podría ser definida entonces, como un conjunto de estados que el individuo vive de forma propia (subjetiva), que marcan su personalidad y su conducta (trascienden) y se expresan generalmente en forma polarizada (alegría vs. tristeza; placer vs. dolor) (Sims, 1988).

Las emociones básicas son universales como lo demuestran diferentes estudios en los que se observa que las expresiones faciales para ciertas emociones son reconocidas en todas las culturas, sugiriendo que no son un resultado del aprendizaje. Los bebés humanos exhiben expresiones de rabia, miedo, alegría, tristeza, sorpresa o disgusto desde su primer año de vida. Esto sugiere que diferentes redes neurológicas deben dar cuenta de diferentes emociones primarias en humanos (Lane et al., 1997). Varios modelos han sido propuestos para definir los correlatos neuroanatómicos de las emociones. Se ha sugerido que las emociones básicas se encuentran localizadas en el hemisferio derecho, o que las emociones de valencia positiva son mediadas por el hemisferio izquierdo, mientras las de valencia negativa en el derecho (Sackeim et al., 1982). Sin embargo, diferentes estudios no soportan la idea de una separación hemisférica de las emociones, ni de sus valencias. En un estudio se indujo tristeza a un grupo de voluntarios sanos pidiéndoles que recordaran momentos tristes y, a través de evaluación imagenológica funcional, se detectó que la actividad cerebral en la corteza orbitofrontal bilateral se incrementaba (Pardo et al., 1993). Otros autores estudiaron la alegría y la tristeza en 11 mujeres sanas combinando los recuerdos personales con la exhibición de imágenes representativas de tristeza o alegría. La tristeza fue asociada con un incremento bilateral de la actividad en el cíngulo anterior, en la corteza prefrontal medial y en la corteza temporal medial, así como en el tallo cerebral, el tálamo y el caudado/putamen. La alegría en cambio fue asociada con una disminución de la actividad en corteza prefrontal derecha y regiones temporo-parietales (George et al., 1995). Finalmente, un estudio con 20 mujeres sanas, con un procedimiento similar al anterior, mostró que la tristeza se asocia con actividad incrementada en corteza prefrontal medial, tálamo, tallo cerebral, caudado y putamen. Adicionalmente, se encontró un incremento en la actividad cerebral regional en la corteza insular anterior durante la exposición a recuerdos tristes o a imágenes que evocan tristeza. La corteza orbitofrontal, concluyen otros autores, participa en la integración de la información acerca de los mecanismos de recompensa y castigo asociados con diferentes tipos de emociones (Lane et al., 1997).

TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR (ENFERMEDAD UNIPOLAR)

HISTORIA

El trastorno depresivo mayor se caracteriza por uno o varios episodios depresivos severos que llevan a cambios marcados del funcionamiento previo, a veces con delirios y alucinaciones relacionados o no con el estado afectivo. Hipócrates (460-357 a.C.), quien planteó que las enfermedades mentales "no eran debidas a fuerzas sobrenaturales o mágicas", describió la melancolía como una de las enfermedades mentales más importantes e indicó que se producía por un desequilibrio de los fluidos humanos (bilis negra) y se caracterizaba por un estado de "aversión a los alimentos, desánimo, insomnio, irritabilidad e inquietud", de tal manera que "un temor o depresión que se prolongan significa una melancolía". El concepto de salud y enfermedad para los griegos se basaba en la armonía de los 4 humores: sanguíneo (que en exceso llevaba a la manía), melancólico, colérico (bilis amarilla, hoy concebido como trastorno de personalidad borderline) y flemático (similar al trastorno de personalidad evitativa). Para los romanos, el consumo excesivo de vino, las perturbaciones del alma debido a las pasiones como el amor y los disturbios en los ciclos de sueño, contribuían a la presencia de melancolía; además el otoño se consideraba estación propicia para la enfermedad. En 1621, el psiquiatra inglés Robert Burton (1577-1640) publicó el libro "The Anatomy of Melancholia" y consideraba al trastorno como una enfermedad universal, a veces sin causa aparente o debida a la dieta, al alcohol, a los ritmos biológicos y a perturbaciones de las pasiones como el amor intenso. Consideraba a los temperamentos melancólico y sanguíneos como sustratos de la melancolía.

Jean-Philippe Esquirol (1772-1840) fue el primer psiquiatra moderno en sugerir que la alteración primaria del afecto puede encontrarse en muchas formas de depresión o psicosis paranoides relacionadas. Llegó a considerar a la melancolía como una forma de locura parcial. Kraepelin fue el primero en agrupar todas las formas de melancolía y manía en el término de enfermedad maníaco-depresiva. Para él todas las formas tenían una base hereditaria común, se alternaban una a otra, permitían intervalos libres de síntomas, recurrían y podían presentarse juntas en un mismo episodio.

Fue Adolf Mayer el primero en considerar que tanto factores biológicos como medioambientales contribuían a la aparición de los trastornos depresivos. Él utiliza el término depresión, pues melancolía hacía referencia a causas puramente biológicas (Akiskal, 1995). Así, el término "depresión" denota un grupo de condiciones que van desde una respuesta disfórica a eventos medioambientales adversos hasta un síndrome médico caracterizado por un ánimo depresivo constante acompañado de síntomas fisiológicos de aparición espontánea en algunas ocasiones. La "respuesta disfórica" fue definida en décadas pasadas como "depresión reactiva" o "depresión neurótica", mientras el cuadro definido de sintomatología depresiva de aparición espontánea fue llamado "depresión endógena" (lo que hoy conocemos como trastorno depresivo mayor tipo melancólico). En el primer caso se postulaba un mayor efecto de la psicoterapia y en el otro, de la farmacoterapia (Bielski & Friedel, 1976). Hoy en día esta subdivisión ha sido revaluada y se asume que los trastornos depresivos son diferentes psicopatológica y biológicamente a los trastornos de ajuste.

ETIOPATOGENIA

1. Genética:

Se han hecho muchos estudios para determinar la participación genética en la etiología de este trastorno y su espectro de manifestaciones. Winokur et al. llevaron a cabo un estudio familiar de 100 pacientes unipolares hospitalizados y encontraron que el riesgo para trastornos afectivos fue mayor en los parientes de primer grado de pacientes con inicio temprano (< 40 años de edad) y que las mujeres con un inicio temprano del trastorno tienen una mayor probabilidad de tener parientes con alcoholismo y sociopatía. Los autores concluyen que estos hallazgos son compatibles con la transmisión de un gen dominante, pero el hecho de encontrar antecedentes familiares positivos tanto en pacientes con inicio temprano como en aquellos con inicio tardío, sugieren o un grado de penetrancia variable del gen o más bien, un patrón de herencia de tipo poligénico (Winokur et al., 1971). Durante décadas el mayor riesgo de depresión mayor en mujeres llevó a suponer la participación de un gen dominante en el cromosoma X, pero estudios con marcadores del DNA no lo pudieron confirmar y la transmisión de padre a hijo(a), frecuente tanto en trastorno unipolar como bipolar, es un argumento en contra para dicha hipótesis (Hebebrand, 1992).

Estudios con mellizos revelan rangos de concordancia entre el 40%-43% para monocigóticos y entre el 11%-18% para dicigóticos (Allen, 1976; Bertelsen et al., 1977). Otros reportan rangos del 33% vs 14% cuando se presentan menos de 3 episodios y del 59% vs. 14% con 3 o más episodios (Bertelsen et al., 1977). Tasas más elevadas han sido reportadas por Wender y colaboradores, con 76% para monocigóticos y 19% para dicigóticos; sin embargo las tasas de los monocigóticos caen a un 67% cuando estos han sido adoptados por diferentes familias (Bertelsen, 1985; Wender et al., 1986).

Los niños con un pariente de primer grado que tenga enfermedad afectiva tienen 2 veces más posibilidad de desarrollar un trastorno afectivo que la población general, y aquellos que tienen dos parientes con el trastorno aumentan su riesgo en 4 veces. En un sentido inverso, los trastornos psiquiátricos son más prevalentes entre los parientes de niños deprimidos: los trastornos afectivos mayores son 6 y media veces más frecuentes en parientes de primer grado y 3 y media veces en parientes de segundo grado. Además, el diagnóstico de trastorno afectivo fue 3 veces más grande en las madres que en los padres de los 100 casos de depresión en niños estudiados. En términos de porcentaje, los parientes de primer grado de los pacientes con trastorno depresivo mayor presentan un riesgo del 2.7% para trastorno bipolar y 15.6% para trastorno unipolar (9% en hombres y 14% en mujeres) vs. 3.7% para trastorno unipolar en controles (Nurnberg & Gershon, 1992).

Debe tenerse en cuenta que el inicio temprano del trastorno indica una forma severa de mayor penetrancia genética (Weissman et al., 1984; 1992). La depresión mayor es 2 veces más común en hijos de padres que presentan su primer episodio depresivo antes de los 20 años (Weissman et al., 1988a). Pero, en aquellos padres cuyo primer episodio es posterior a los 40 años, el riesgo para los hijos no es superior al de la población general (Price et al., 1987). Por otro lado un estudio con mujeres mellizas con depresión leve mostró tasas de concordancia del 49% para monocigóticas y del 42% para dicigóticas, lo que habla de una menor influencia genética y una mayor participación de factores medioambientales (Kendler et al., 1992). Las depresiones más severas muestran una mayor influencia genética (McGuffin et al., 1996).

2. Hallazgos neuroanatómicos y neuroimagenológicos:

Los intentos por determinar las estructuras anatómicas implicadas en la producción de los síntomas de los trastornos afectivos se basan en estudios de pacientes con trastornos afectivos secundarios y en estudios imagenológicos de pacientes con trastornos afectivos primarios. En pacientes con lesiones por trauma craneoencefálico (TEC), el compromiso del lóbulo frontal derecho ha sido asociado más frecuentemente con depresión (Lishman, 1968). Estos datos contrastan con el compromiso del lóbulo frontal izquierdo observado en pacientes con enfermedad cerebrovascular (ECV) (Starkstein & Robinson, 1989). Aún no se han postulado explicaciones convincentes para tal diferencia, pero otro tipo de aproximaciones conducen a señalar la depresión secundaria a TEC como un caso particular.

Estudios con RM han mostrado que las áreas del tallo cerebral, del vermis superior y posterior del cerebelo, la médula, el caudado, el putamen y el lóbulo temporal, son significativamente más pequeñas en los pacientes deprimidos, mientras se aprecia un aumento en los ventrículos cerebrales con hiperintensidades en la subcortical, región periventricular, caudado y ganglios basales (Coffey et al., 1990; Rabins et al., 1991; Doraiswamy et al., 1992; Shah et al., 1992; Krishnan et al., 1992; Cummings, 1993). Adicionalmente, la corteza prefrontal ventral se ha observado reducida en el volumen de la materia gris en el 48% de los pacientes unipolares (Drevets et al., 1997). En pacientes de edad con trastorno depresivo mayor (depresión geriátrica) y en pacientes con depresión psicótica se encuentran alteraciones en la TAC con aumento en el tamaño de los ventrículos laterales (Jacoby & Levy, 1980) y del tercer ventrículo, atrofia de los surcos corticales y del cerebelo (Iacono et al., 1988; Drevets, 1994). Estudios con PET y SPECT y activación cerebral farmacológica (m-CPP, Fenfluramina) o neuropsicológica, revelan una disminución del metabolismo frontotemporal (polo temporal anterior bilateral), hipofrontalidad (corteza orbitofrontal izquierda, prefrontal anterolateral dorsal izquierda y corteza prefrontal subgenual), hipometabolismo de ganglios basales e hipoperfusión de lóbulos parietales y occipitales (Buchsbaum et al., 1984; Baxter et al., 1989; Martinot et al., 1990; Baxter, 1991; Mann et al., 1996; Drevets et al., 1997). El compromiso de la corteza prefrontal fue recientemente evaluado con técnicas de mayor resolución como el PET con ubicación estereotáxica. En este estudio, el metabolismo en la corteza prefrontal subgenual izquierda de unipolares no medicados por más de 4 semanas se observó disminuido en un 12.2% con respecto a los controles (p < 0.025). El volumen de materia gris de esta corteza también fue evaluado encontrándose una reducción del 18% con respecto a los controles (p < 0.0002). Un período posterior de tratamiento por 3.2 +/- 3.5 meses no produjo cambios en la anormalidad anatómica. La corteza prefrontal subgenual tiene extensas conexiones con estructuras involucradas en el comportamiento emocional como la amígdala, el hipotálamo lateral, el núcleo accumbens y los núcleos aminérgicos del tallo cerebral (Drevets et al., 1997). Se ha encontrado también una reducción en el tamaño del giro parahipocámpico derecho en estudios post-mortem (Kleinman & Hyde, 1993).

3. Neurotransmisores y receptores:

Al parecer, el principal mecanismo implicado es la disminución de aminas biogénicas (noradrenalina, serotonina y dopamina) y los efectos que tal disminución conlleva a nivel de las neuronas postsinápticas, quienes por carecer de un estímulo adecuado, no conducen a la activación necesaria de enzimas y genes que garantizan un estado eutímico. Las neuronas serotoninérgicas parten del rafe medio y las noradrenérgicas del locus coeruleus a nivel del tallo cerebral, proyectándose a diferentes estructuras del cerebro anterior, amígdala, hipocampo, hipotálamo, cuerpos mamilares, núcleo accumbens y corteza cerebral; esto explicaría los síntomas asociados a la depresión como pérdida del apetito, insomnio, pérdida del interés, disminución de la concentración y comportamiento o ideación suicida, cuando se comprometen tales proyecciones neuronales (Kleinman & Hyde, 1993). A pesar de ello aún no se ha podido demostrar, después de más de tres décadas, que la deficiencia o exceso de tales aminas biogénicas sea necesario o suficiente para la presentación de los trastornos del estado de ánimo (Akiskal, 1995).

Se ha demostrado que el 5-HIAA (ácido 5-hidroxi-indol-acético), metabolito de la serotonina, está significativamente disminuido en el LCR de pacientes deprimidos y que los receptores de 5-HT2 están incrementados en las plaquetas y en la membrana postsináptica de neuronas del lóbulo frontal de los pacientes deprimidos (en especial de aquellos con comportamiento suicida) (Coopen et al., 1972; Asberg et al., 1976; 1984; Traskman et al., 1981; Brown et al., 1982; Mann et al., 1986; Kleinman & Hyde, 1993; Pandey et al., 1994). Adicionalmente se han detectado anormalidades en los transportadores de serotonina a nivel plaquetario consistentes en un número reducido y un déficit en el transporte del neurotransmisor. El compromiso del transportador de serotonina a nivel plaquetario da cuenta de su su alteración a nivel cerebral, ya que la similitud de los transportadores plaquetarios y neuronales ha sido demostrada en humanos (Nemeroff et al., 1994). Por lo tanto se sospecha que los pacientes deprimidos presentan una deficiencia funcional de la actividad serotoninérgica presináptica. Estudios evaluando específicamente el rol de la serotonina en la etiología de la depresión muestran que ésta indolamina induce un incremento en la concentración plasmática de prolactina tras la administración de Fenfluramina, L-triptófano o Clomipramina en sujetos sanos, pero en pacientes deprimidos se observa un aplanamiento de tal respuesta, debido posiblemente a un funcionamiento inapropiado de receptores 5-HT1C o 5-HT2 (este hallazgo se postula como un marcador biológico promisorio) (Siever et al., 1984; López-Ibor, 1992). Varios estudios han estimado una disminución en la actividad serotoninérgica central cercana a un 30% en pacientes depresivos, sugiriendo un déficit en la captación de aminoácidos (Coccaro et al., 1989). Agreen et al. (1991) estudiaron 6 sujetos con depresión, tanto en sus fases activas como de recuperación, con 5-hidroxitriptofano radiomarcado. Encontraron una más baja captación del precursor de serotonina (de un 30%) a nivel cerebral en estos pacientes, tanto en su fase activa como de recuperación, que en sujetos controles. Pero el compromiso del sistema serotoninérgico parece no ser sólo en la producción de la serotonina, sino también en su recuperación. Lewis & McChesney (1985), utilizando Imipramina radiomarcada, observaron una disminución en la unión del medicamento a los transportadores de serotonina a nivel plaquetario.

Con respecto al papel de la noradrenalina, se ha encontrado que los niveles del metabolito 3 metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG) en orina están disminuidos únicamente durante los episodios (Post et al., 1973) y especialmente en los pacientes con marcado retardo psicomotor e insomnio tardío (Samson et al., 1994), pero sin ser un hallazgo constante en todos los pacientes, lo que lo hace un débil marcador biológico de estado (Maas et al., 1972; Gerner et al., 1984). Sin embargo, otros autores sostienen lo contrario al encontrar altas correlaciones entre los bajos niveles de MHPG en orina y la respuesta a Imipramina (Maas et al., 1972; Fawcett et al., 1972; Beckmann & Goodwin, 1975; Rosenbaum et al., 1980; Janicak et al., 1986), Nortriptilina (Hollister et al., 1980) y Maprotilina (Rosenbaum et al., 1980). Esto ha permitido incluso postular tres tipos de depresiones según el nivel de MHPG en orina: subtipo I (bajos niveles pretratamiento por disminución en la síntesis o liberación de noradrenalina con mejores respuestas a la Imipramina, Desipramina, Nortriptilina o Maprotilina), subtipo II (niveles intermedios, con producción y liberación normal de noradrenalina pero alteraciones en otras vías neuronales) y subtipo III (altos niveles por liberación elevada de noradrenalina debida a alteraciones en receptores postsinápticos y a un incremento de la actividad colinérgica y de la liberación de CRH; con mejores respuestas a Amitriptilina o Alprazolam) (Schildkraut et al., 1978; Schatzberg et al., 1982; Mooney et al., 1988). Por otro lado, Janowsky y col. descubrieron que las neuronas colinérgicas son antagonistas de las catecolaminérgicas y por ello deben mantener un adecuado equilibrio para el control del estado de ánimo. Los fármacos con propiedades colinérgicas pueden inducir depresiones o exacerbarlas y disminuir la intensidad de los episodios maníacos, sugiriéndose que los pacientes deprimidos pueden tener una hipersensibilidad en los receptores colinérgicos y que por ello responderían satisfactoriamente a cualquier tipo de ADT (Janowsky et al., 1972).

En cuanto a los receptores, varios estudios han demostrado una hipersensibilidad de los receptores a2 plaquetarios en pacientes deprimidos(García-Sevilla, 1989). El tratamiento con antidepresivos ha sido asociado a una disminución en la densidad y sensibilidad de estos receptores. Otros autores, sin embargo, han encontrado un efecto opuesto, una disminución en la sensibilidad de los receptores a2 plaquetarios, hallazgo confirmado por el aplanamiento en la liberación de la hormona del crecimiento (GH) y que se normaliza tras la administración de Desipramina (Siever & Uhde, 1984; Kafka & Paul, 1986; Piletz, 1991). Desde finales de los sesentas se conocía que la deficiencia serotoninérgica produce síntomas depresivos (Lapin & Oxenkrug, 1969). Prange formuló la hipótesis que el déficit de serotonina permite la expresión de los estados depresivo o maníaco mediados por catecolaminas (Prange et al., 1974). Las neuronas serotoninérgicas al ser estimuladas por diferentes mecanismos parecen desinhibir a las noradrenérgicas, lo que conduce a una desensibilización de receptores adrenérgicos postsinápticos b y presinápticos a2. Desde esta perspectiva, un disbalance en el tono de los sistemas serotoninérgicos y catecolaminérgicos sería el responsable del cuadro clínico de la depresión, más que una anormalidad de uno u otro (Grahame-Smith., 1989; López-Ibor, 1992). Soportando lo anterior, se ha encontrado una disminución en el número de receptores b-adrenérgicos a nivel de los linfocitos y del hipocampo en algunos pacientes deprimidos (Crow et al., 1984). Este dato sin embargo debe ser mirado con cautela, toda vez que se ha reportado su incremento en los tejidos cerebrales cuando el paciente ha cometido suicidio (Green et al., 1995).

La participación de otros sistemas de neurotransmisión en la depresión ha sido menos estudiada. D'haenen & Bossuyt informaron de un incremento en la densidad de receptores D2 en pacientes deprimidos, soportando la hipótesis que la hipofunción dopaminérgica puede jugar un rol en los trastornos depresivos (D'haenen & Bossuyt, 1994). Esta hipótesis es igualmente soportada por algunos informes de disminución del ácido homovanílico (HVA), el metabolito de la dopamina, en el LCR de pacientes con depresión (Kasa et al., 1982). La disminución de la actividad GABAérgica y la disminución del GABA en LCR, puede jugar un papel en la regulación de la respuesta de los receptores a las catecolaminas, en la tasa de disparo de las neuronas noradrenérgicas y en la tasa de disparo y síntesis de dopamina y serotonina (Gold et al., 1980; Gerner & Hare, 1981; Gerner et al., 1984).

4. Alteraciones neuroendocrinas:

En el trastorno depresivo también se encuentran alteraciones en diversos ejes neuroendocrinos y de los péptidos hipotalámicos que controlan la hipófisis anterior, pues es sabido que el sistema límbico y los neurotransmisores clásicos (serotonina, noradrenalina, dopamina y acetilcolina) regulan al hipotálamo (Martin, 1973) [FIG. 6]. Los primeros artículos sobre psiconeuroendocrinología ya mostraban la relación entre los sistemas de neurotransmisión y la liberación hormonal a nivel hipotalámico e hipofisiario. La secresión basal de ACTH y CRH (hormona liberadora de corticotropina) es incrementada por estímulos colinérgicos y serotoninérgicos y es disminuida por la acción dopaminérgica; la respuesta de la GH (hormona del crecimiento) es significativamente incrementada por agentes serotoninérgicos y noradrenérgicos; los niveles elevados de prolactina se han observado tras la administración de 5-hidroxitriptofano y el bloqueo dopaminérgico, y la dopamina y la noradrenalina incrementan la secreción de TRH (hormona liberadora de tirotropina), mientras la serotonina lo inhibe (Ettigi & Brown, 1977). Se ha informado elevación de la TRH, aumento de la CRH y por ende de cortisol, disminución de la FSH (hormona folículo estimulante), de la LH (hormona luteinizante), de la testosterona y de la melatonina, que reflejan un trastorno secundario del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA) y del eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo (HHT) (Boyce, 1985; Heinze et al, 1990; Kasper et al., 1990; Rubin et al., 1992).

El cortisol es liberado de las glándulas suprarrenales en forma periódica con 7 a 9 picos al día, con mayores niveles sanguíneos en tempranas horas de la mañana (2 a.m. y 9 a.m.) como consecuencia de la liberación de pulsos de CRH en hipotálamo (Ettigi & Brown, 1977). Cerca de un 40% a 50% de los pacientes con depresión endógena exhiben una resistencia a la supresión del eje HHA cuando se administra Dexametasona, aunque esta alteración suele revertirse con la desaparición de los síntomas depresivos (Brown et al., 1979) (ver más adelante "test de supresión de la Dexametasona"). Aunque inicialmente se pensó que las concentraciones elevadas de cortisol en sujetos deprimidos eran consecuencia de factores no específicos como el estrés (Gold et al., 1988), hoy se sabe que estos pacientes, especialmente aquellos con depresión melancólica y psicótica, presentan un estado de hipercortisolemia secundaria al incremento de CRH por una posible alteración en la retroalimentación de cortisol a nivel hipotalámico por disminución en el número de receptores para glucocorticoides (Carpenter & Bunney, 1971; Sachar et al., 1973; Banki et al., 1987; 1988). Estos efectos son mediados por la acción de los sistemas noradrenérgico y serotoninérgico sobre el eje HHA; particularmente sobre neuronas hipocámpicas e hipotalámicas que contienen hormona liberadora de corticotropina (CRH) (Delbende et al., 1992). La conexión entre el sistema noradrenérgico y la CRH no es sólo en un sentido (con aumento de la liberación de noradrenalina en el cortex e hipocampo tras el estímulo de la CRH liberada por el estrés), sino también en sentido inverso, con liberación de CRH ante la infusión de noradrenalina y serotonina en células hipotalámicas e hipocámpicas (Curtis, 1997).

Aunque la relación entre hipercortisolemia y depresión mayor puede explicar la alta incidencia de este trastorno en pacientes con enfermedad de Cushing, en un estudio de Kling, M.A., los niveles de CRH y de ACTH en LCR, fueron significativamente menores en pacientes con enfermedad de Cushing comparados a los de pacientes con depresión mayor (p < 0.01) o controles (p < 0.001). Estos datos sugieren que las diferencias en la secreción de CRH y los defectos en los receptores periféricos para corticoesteroides pueden explicar las diferentes formas de presentación de los síndromes disfóricos vistos en depresión mayor y en la enfermedad de Cushing: la melancolía se asocia frecuentemente a ansiedad, insomnio y anorexia, mientras que la enfermedad de Cushing, a hiperfagia, fatiga e inercia (Kling, 1991). Los receptores para la CRH no sólo se encuentran a nivel hipofisiario, también se hallan en altas concentraciones a nivel del locus coeruleus incrementando el recambio de noradrenalina y dopamina. En los pacientes con depresión mayor estos receptores se encuentran disminuidos en número debido a las altas concentraciones de la hormona, lo que puede comprometer la tasa de recambio de las catecolaminas. Un nivel de cortisol alto, tanto en sangre como en LCR, así como una disminución de la densidad de receptores CRH en la corteza prefrontal, se encuentra más frecuentemente en pacientes con intentos suicidas (Nemeroff et al., 1988; López-Ibor, 1992). La acción inhibitoria de los corticoesteroides sobre la retroalimentación rápida de la secreción de ACTH inducida por el estrés, está disminuida en pacientes deprimidos, debido quizá a la disminución de los receptores para corticoesteroides en el SNC (Ritchie et al., 1990; Young, 1991). Esto se traduce en una liberación marcada y constante de CRH que lleva a una mayor secreción de ACTH (con aumento del volumen y la longitud del lóbulo anterior de la hipófisis) que a su vez conduce a una hipertrofia adrenocortical en el 70% de los sujetos deprimidos aproximadamente (Zis & Zis, 1987; Krishnan, 1991; Nemeroff et al., 1992; Rubin et al., 1995). Los antidepresivos y la TEC permiten el retorno de los niveles plasmáticos normales de glucocorticoides y del volumen de las glándulas suprarrenales (Nemeroff & Krishnan, 1993; Rubin et al., 1995). Un interesante estudio realizado por Pope & Katz muestra que los atletas usuarios de esteroides (anabólicos) presentan síndromes afectivos (depresión, manía o hipomanía) en mayor proporción (23%) que los atletas no expuestos (p < 0.01) (Pope & Katz, 1994). Las relaciones entre la actividad del eje HHA y los niveles de monoaminas ha sido poco estudiada. El 5-hidroxitriptofano incrementa los niveles de cortisol post-TSD, lo que permite postular que la serotonina puede jugar un papel muy importante en la estimulación de la secreción basal de cortisol (Maes et al., 1991). A su vez, la administración de Dexametasona puede incrementar significativamente las concentraciones plasmáticas de dopamina y HVA en sujetos sanos (Wolkowitz et al., 1985).

La respuesta disminuida de la TSH (hormona tiroestimulante) a la TRH exógena que se observa en un 25%-30% de los sujetos deprimidos y que se correlaciona positivamente con la severidad de la depresión, podría deberse a una hipersecreción crónica de TRH que desensibiliza los receptores hipofisiarios tirotrópicos y los lleva a una disminución en su número (Ehrensing et al., 1974; Loosen & Prange, 1982; Banki et al., 1988; Nemeroff & Krishnan, 1993). Sin embargo, Extein (1981) también ha reportado una respuesta exagerada del TSH al TRH en un 15% de pacientes deprimidos con valores normales de T3, T4 y TSH previos [hipotiroidismo grado III] (Nathan et al., 1995). Se ha reportado también en sujetos deprimidos, una mayor presencia de anticuerpos antimicrosomales tiroideos y/o anticuerpos antitiroglobulina, que podrían sugerir una tiroiditis autoinmune no sintomática como una posible etiología (Nemeroff et al., 1985). La respuesta observada con pequeñas dosis de T3 o de TRH para la potenciación de la terapia antidepresiva, podría apoyar esta hipótesis (Kastin et al., 1972; Prange et al., 1973), pero otros autores no pudieron reproducir estos resultados (Coppen et al., 1974).

La GH se secreta a nivel de la hipófisis en pulsos que son más elevados en las primeras horas de la noche (sueño de ondas lentas) o en situaciones de estrés y en forma dependiente de la estimulación de receptores a2 postsinápticos y de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GRH). En sujetos deprimidos se presenta una secreción mayor de la GH principalmente en horas de vigilia y disminución en horas de la noche (incremento del sueño REM) (Nemeroff & Krishnan, 1993). Los sujetos deprimidos presentan también un aplanamiento de la respuesta de la GH a la GRH, a la Clonidina (un agonista de receptores a2 postsinápticos), al 5-hidroxitriptofano y a la TRH. Además, Dinan & Barry informaron que la respuesta de la GH a la administración oral de desmetilimipramina estaba disminuida en sujetos deprimidos (Dinan & Barry, 1990), mientras Gruen et al. reportaron una respuesta aplanada a la hipoglicemia inducida por insulina en mujeres postmenopáusicas deprimidas (Gruen et al., 1975). La respuesta aplanada de la GH a Clonidina se mantiene incluso después de la remisión de los síntomas depresivos, sugiriendo que la medición de los niveles de esta hormona podrían servir como un marcador de rasgo. Sin embargo, Thakore & Dinan encontraron que todos los pacientes deprimidos que recibieron Fluoxetina en un estudio comparativo con placebo, mostraron un incremento en la liberación de GH inducida por Dexametasona, pudiendo establecer que la recuperación clínica estaba asociada a dicho incremento (marcadorde estado) (Thakore & Dinan, 1995).

5. Alteraciones del sistema inmune:

Aproximadamente un 54% de los pacientes deprimidos pueden exhibir títulos incrementados de anticuerpos antifosfolípidos (autoinmunidad?) (Maes, 1993). Otras anormalidades inmunológicas encontradas en pacientes deprimidos han sido una disminución en la respuesta proliferativa de los linfocitos a la estimulación de mitógenos (hallazgos poco consistentes) (Schleifer et al., 1984), una disminución de la actividad de las células naturales asesinas y una disminución en la respuesta proliferativa de los linfocitos a la estimulación de mitógenos (hallazgos poco consistentes).

Las alteraciones del sistema inmune en la depresión mayor no parecen ser un correlato biológico específico de estos trastornos, sino que pueden presentarse asociadas a otras variables características de los pacientes depresivos como la edad y la gravedad de los síntomas.

6. Relevancia de los estresores sociales:

Las teorías biopsicosociales sostienen que factores psicológicos, biológicos y sociales convergen en déficits reversibles en los sustratos diencefálicos de placer y recompensa. Así, las pérdidas objetales, la disminución de la autoestima, el desarrollo de esquemas cognitivos negativos o la desesperanza aprendida, aunque no determinan por sí mismas la aparición de un trastorno depresivo, pueden modificar su expresión y conducir a un inicio más temprano, episodios más severos, comorbilidad con trastornos de personalidad y mayores intentos suicidas. Los estresores sociales a su vez son importantes como factores desencadenantes en los episodios iniciales del trastorno, al punto que casi un 75% de los pacientes con trastorno depresivo mayor tipo melancólico han experimentado un evento estresante (pérdida de un ser querido, p.ej.) en los meses precedentes al inicio de su enfermedad (Swann et al., 1990; Kendler et al., 1993; Akiskal, 1995). Los aspectos psicológicos podrían conducir a alteraciones neuroquímicas y neurofisiológicas en el cerebro que resultarían en alteraciones significativas en el balance de neurotransmisores, por lo que una intervención terapéutica que se acompañe de un tratamiento psicosocial tendrá más éxito en prevenir las recaídas y en mejorar la aceptación de la medicación por parte del paciente. Post y colaboradores, p. ej., citan varios estudios que documentan que la pérdida de un padre o cualquier otra separación estresante en la infancia, puede no estar asociada a un episodio de depresión mayor, pero predispone a la emergencia de un episodio de tal naturaleza más adelante (Post et al., 1986). Para Brown & Harris, en casi 3/4 partes de los casos de primer episodio depresivo ha existido un agente provocador de importancia etiológica, representado por un acontecimiento vital estresante. En episodios posteriores (más de dos) es menos evidente la presencia de un evento desencadenante (Swann et al., 1990; Blazer, 1995).

Un estilo de vida adverso como embarazo en la adolescencia, relaciones interpersonales violentas y un sistema de soporte económico y emocional pobre pueden contribuir a la aparición de los trastornos depresivos (MacGregor, 1995). Un estudio llevado a cabo con 113 sujetos sanos entre los 26 y 62 años de edad, en el que se evaluaron 16 eventos vitales negativos mayores, mostró que los mismos influyen más en la salud mental (trastornos del espectro afectivo) que en la salud física de los sujetos, soportando ademásla percepción de que tanto los factores biológicos (herencia), como los psicológicos (personalidad inestable) y los sociales (eventos vitales negativos) se relacionan con la aparición de sintomatología depresiva (Cui & Vaillant, 1996).

DEFINICIÓN

Los síntomas propios del trastorno depresivo mayor se definen como (Akiskal, 1995):

· Afecto deprimido (en el 100% de los casos) que tiende a ser menos severo en horas de la tarde. indicado por un reporte subjetivo (sentimientos de tristeza o vacío) o por observación de otros (apariencia triste). En niños y adolescentes puede verse como ánimo irritable (APA, 1994).

· Anhedonia o inhabilidad para experimentar placer y emociones normales como llorar. Se diferencia del aplanamiento afectivo del paciente con esquizofrenia en que la anhedonia se vivencia como egodistónica y se exterioriza el malestar.

· Alteraciones psicomotoras en forma de agitación o retardo (bradipsiquia); este último manifestándose por postura decaída, fatiga, disminución de la fluidez verbal y aumento de la latencia de respuestas, sentimiento que el tiempo pasa lentamente, rumiación de pensamientos, indecisión y disminución de la concentración. El estupor puede presentarse con compromiso en las funciones biológicas elementales como la alimentación. La presentación de fatiga como síntoma aislado se ha asociado a la aparición posterior de depresión en hombres (Dryman & Eaton, 1991).

· Alteraciones cognitivas con ideas de deprivación y pérdida, baja autoestima, marcado autoreproche y culpa, desesperanza y pesimismo y recurrentes pensamientos de muerte e ideas suicidas; a veces, en casos severos, pueden presentarse ideas delirantes congruentes o no con el estado de ánimo.

· Insomnio (80-85% de los casos) con despertar temprano por adelantamiento del ciclo sueño-vigilia (5 p.m. a 2 a.m. p.ej.), disminución del número e intensidad de los husos del sueño y de las fases 3 y 4 con disminución de las ondas delta; también disminución de la latencia del REM e incremento del mismo en la primera mitad. La remisión aparente de la sintomatología sin disminución del acortamiento de la latencia del REM puede significar un gran riesgo de recaída. El insomnio como síntoma aislado se ha asociado a la aparición posterior de depresión en mujeres (Dryman & Eaton, 1991).

· Disminución del apetito y disfunción sexual por el compromiso hipotalámico en la depresión. La serotonina modula los centros hipotalámicos que regulan el apetito, y conjuntamente con la noradrenalina regula las diferentes fases del funcionamiento sexual.

· Ideación suicida en un 60% de los pacientes, intentos suicidas en un 20% y suicidio en un 10-15% de los pacientes (75% de los que tienen un primer intento lo vuelven a presentar más adelante). Los pensamientos e intentos suicidas están relacionados con la disminución del 5-HIAA en LCR e incremento de los receptores 5-HT2 postsinápticos (Isometsa et al., 1994). Entre 68 pacientes deprimidos se identificó una distribución bimodal de los niveles de 5-HIAA en LCR; los pacientes con bajos niveles intentaron más el suicidio que aquellos con niveles altos (Asberg et al., 1976). Además, se ven implicados también, un aumento del MHPG (metabolito de la noradrenalina) y del cortisol y disminución del HVA (metabolito de la dopamina). El NIMH Collaborative Program en la psicopatología de la depresión incluyó 954 pacientes con trastornos afectivos. Al cabo de 8 años de seguimiento el 3% habían cometido suicidio. Nueve características clínicas fueron asociadas a éste: ataques de pánico, ansiedad severa, concentración disminuida, insomnio global, abuso de alcohol moderado, anhedonia severa, desesperanza, ideación suicida e intentos previos (Fawcett et al., 1990). En otro estudio, síntomas tales como insomnio, autonegligencia y trastornos de memoria se encuentran en mayor proporción en pacientes deprimidos con intentos suicidas que en pacientes deprimidos que no se suicidan (Roy, 1993). Un estudio realizado por Roy, muestra que sólo un 41% de los pacientes con depresión que cometieron suicidio recibían tratamiento al momento de la muerte, pero sólo un 45.9% de éstos recibía dosis apropiadas (18.8% del total) (Roy, 1982). El riesgo de suicidio es menos pronunciado durante el episodio agudo severo de depresión mayor, "pero cuando la inhibición psicomotora mejora, el paciente posee ya la energía para cometer el acto suicida" (Kraepelin).

· Trastornos en memoria reciente, debido a una limitada capacidad de atención, consumida con pensamientos obsesivoides. Los pacientes deprimidos tienen déficits en adoptar una estrategia activa de agrupamiento semántico que les impide recordar adecuadamente una lista de aleatorizada de palabras (Weingartner et al., 1981). Su memoria de desempeño a menudo mejora en las pruebas de reconocimiento, compensando la dificultades de evocación. Los trastornos de memoria pueden estar presentes en más del 50% de los pacientes, con un 28.6% clasificando como demencia subcortical en análisis de función discriminativa (Delis, 1993).

Para el diagnóstico de un trastorno depresivo mayor se requiere de la presencia de alteraciones cognitivas, psicomotrices, afectivas y vegetativas. El trastorno generalmente se presenta en forma de episodios que duran 3 a 12 meses sin tratamiento (8 meses en promedio) y recidivan cada 5 años (56-76%) con 5 episodios en promedio a lo largo de la vida; cerca de dos tercios de los casos pueden resolverse completamente, incluso sin consecuencias para su status económico cuando los episodios son leves o moderados (Kovacs et al., 1984). Dos tercios de los pacientes con Trastorno depresivo mayor presentarán recurrencias en algún momento de su vida, con síntomas residuales de intensidad variables entre los episodios. Las mujeres desarrollan más depresiones recurrentes con episodios más prolongados (Pajer, 1995). El mayor riesgo de recurrencia puede depender también de: historia familiar, inicio temprano, síntomas melancólicos, distimia, edad mayor en episodio actual, persistencia de las alteraciones en la polisomnografía... (Frank et al., 1984).

MARCADORES BIOLÓGICOS

Es sabido que el diagnóstico de depresión mayor va mucho más allá del cumplimiento de los criterios de los diferentes sistemas de clasificación diagnóstica. Sólo los clínicos avezados con amplia formación en psicopatología y fenomenología pueden llegar a detectar aquellos casos que pasan desapercibidos para otros. La depresión puede acompañarse de quejas somáticas comunes (anorexia, fatiga, insomnio, afecciones gastrointestinales y quejas vagas de dolor) que pueden enmascarar el cuadro de base y llevar al subdiagnóstico. Existen estudios que indican la existencia de un nivel subóptimo de detección (50% a 60% de éstos pacientes) de la depresión en la atención primaria (Eisenberg, 1992; Tiemens et al., 1996). La experiencia y la capacidad de apreciar síntomas y signos sutiles no pueden adquirirse por medio de la utilización de escalas (incluso aquellas dirigidas al médico general) o exámenes de laboratorio, pero los mismos si pueden mejorar el porcentaje de detección en la práctica médica general y en la consulta especializada. Existen varias pruebas de laboratorio que permiten aclarar el diagnóstico de depresión, pero que son poco específicas y no permiten obtener una certeza significativa, por lo que suelen ser utilizadas más que todo en investigación.

1. Prueba de supresión con Dexametasona (TSD):

En depresión mayor hay una hipersecresión de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), a diferencia de la enfermedad de Cushing, lo que conduce a un incremento en la liberación de ACTH, a un aumento del tamaño de las suprarrenales y a una mayor liberación de cortisol.

El TSD es un estudio del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, que consiste en la administración de 1 mg de Dexametasona oral la noche anterior (11 p.m.) a la medición de cortisol que se efectúa a las 3 p.m. y 11 p.m. del día siguiente. La medición de cortisol a las 11 p.m. es la de mayor sensibilidad, mientras la medición a las 3 p.m. es más específica, pero los 3 horarios encontrados en la literatura para la toma de la muestra (7 a.m., 3 p.m. y 11 p.m.) son similares en términos de eficiencia diagnóstica (Thompson et al., 1992). Rush et al., en un estudio con 487 pacientes con trastorno unipolar y bipolar lograron determinar que la medición de los niveles de cortisol a las 4 p.m. y a las 11 p.m. permiten detectar el 91% de los pacientes con resultados anormales en las 3 tomas, mientras la medición a las 8 a.m. sólo permite detectar el 30% de los pacientes con TSD anormal (Rush et al., 1996). Se considera anormal cuando los valores de cortisol son mayores a 4 mgr./dl. (TSD no supresor) (Rush et al., 1983). El TSD en pacientes deprimidos (tipo melancólico) es uno de las pruebas más documentadas y es mencionada como un "marcador de estado" más no de rasgo, toda vez que los valores tienden a revertirse con un adecuado tratamiento (Carroll, 1982). Permite observar los trastornos depresivos como un continuum de mayor a menor severidad, ya que es positivo en el 95% de los pacientes con depresión psicótica, en el 78% de los pacientes con depresión melancólica, en el 48% de los pacientes con depresión mayor sin melancolía y sólo en el 14% de aquellos con síntomas depresivos aislados (Nemeroff, 1995). Presenta una sensibilidad del 40-50% (67%-78% en depresión psicótica y trastorno bipolar mixto) y una especificidad del 90% con respecto a los controles, pero disminuye al 77% si se compara con sujetos distímicos y a 52%-65% en pacientes con psicosis agudas y manía (Brown et al., 1979; Arana et al., 1985; Braddok, 1986; Nemeroff & Krishnan, 1993).

El TSD no es específico para depresión, se ha documentado una aplanamiento en los niveles de cortisol con el TSD en otros trastornos como el TOC, trastorno de pánico, anorexia nervosa, demencia, esquizofrenia, trastorno de personalidad limítrofe, trastorno esquizoafectivo, bulimia, abstinencia alcohólica, manía, depresión post-ECV, psicosis atípicas y otros trastornos sistémicos no psiquiátricos (hepatopatías, diabetes incontrolada, infecciones agudas, ICC. Hasta un 3%a 6% de los sujetos controles normales en estos estudios exhibe un TSD no supresor y medicamentos como Fenitoína, barbitúricos y Carbamazepina puede dar falsos positivos (Carrol et al., 1976; Arana et al., 1985; Carrol, 1985; Green et al., 1995; Rush et al., 1996). Haskett et al. (1989) sugieren que una tasa incrementada de no supresión con el TSD en pacientes no deprimidos recién hospitalizados puede ser debida al estrés. Se apoyan en que la alteración desaparece luego de repetir la prueba a la semana de la hospitalización.

Esta prueba permite observar no sólo la influencia de la administración de Dexametasona en los niveles de cortisol, sino también en los de b-endorfinas, los cuales están altamente correlacionados con los de cortisol (p = 0.0002), pudiendo ser más sensibles y específicos para realizar el diagnóstico de melancolía (Maes, 1990). Existen también informes de medición de niveles de cortisol post-TSD en saliva con tasas similares de respuesta (Galard et al., 1991).

En cuanto a la validez de la prueba a diferentes edades, se ha dicho que los niños y adolescentes presentan similares hallazgos a los adultos, aunque algunos autores encuentran tasas de no supresión del 50% en estos grupos (vs. 65% en adultos) (Casat et al., 1989). Por otro lado, Meyers et al, estudiando pacientes ancianos con depresión mayor, encontró que un 60% de los sujetos fueron no supresores antes del tratamiento con antidepresivos y sólo un 17% después del mismo. Los resultados del TSD se normalizaron en un 75% de los no supresores iniciales (Meyers et al., 1993).

El TSD es además predictivo del riesgo suicida y de la respuesta al tratamiento. Pacientes supresores en un episodio tienden a ser supresores en los próximos. La no supresión persistente después de instaurado un tratamiento, predice un pobre pronóstico tanto en adultos como en niños (Greden et al., 1983; Weller et al., 1986; Ribiero et al., 1993). La no supresión persistente, sin embargo, predice también una mayor respuesta a los antidepresivos (Preskorn et al., 1987) y descarta la posibilidad de respuesta al placebo (Ribiero et al., 1993). La prueba tiene poco valor como tamizaje de pacientes deprimidos, pero es útil para clarificar algunos diagnósticos (Green et al., 1995), pero podría ser de gran valor en la clarificación del tipo de depresión (según criterios del RDC), ya que exhibe una especificidad del 89.9% en la detección de episodios depresivos mayores de características endogenomórficas (Rush et al., 1996). Otros autores han propuesto medir la respuesta de la hormona del crecimiento (GH) a la Dexametasona como medida indirecta de respuesta a los antidepresivos; a mayor incremento en la GH, mayor recuperación clínica (Thakore & Dinan, 1995).

La importancia de esta prueba de laboratorio podría ser confirmada además, por el efecto antidepresivo que ha mostradola administración de un breve curso de Dexametasona (4 mg./día por 4 días) en el 37% de 19 pacientes que participaron de un estudio comparativo con placebo, con el que a su vez sólo se obtuvieron tasas de respuesta en el 6% de 18 pacientes (Arana, et al., 1995).

2. Disminución de la latencia del REM (otras alteraciones del sueño):

Recientes investigaciones han encontrado alteraciones en los ritmos circadianos de temperatura, actividad y ciclo sueño-vigilia regulados estrechamente por la liberación de hormonas hipotalámicas en sujetos deprimidos (Akiskal, 1995). La disminución de la latencia del REM se presenta en un 60% a 70% de los pacientes, constituyéndose en una prueba de mayor sensibilidad que el TSD, al punto que una alteración en los patrones de sueño puede predecir una recaída en un paciente con el trastorno depresivo mayor (Ford & Camerow, 1989). El acortamiento en la latencia del REM es a < 45 minutos, cuando en sujetos normales es en promedio unos 90 minutos (a mayor depresión, mayor acortamiento). En general, entre un 80% y un 90% de los pacientes deprimidos experimentan algún tipo de trastorno del sueño, con más de un 80% presentando dificultad para conciliar el sueño y un 70% dificultad en permanecer dormidos o con despertares muy tempranos. Otros hallazgos son: latencia del sueño prolongada (pasando de 20 a 50 minutos en promedio), despertares frecuentes, disminución del sueño NREM (etapas 3 y 4), incremento en la actividad del REM (en el número de movimientos oculares) con inversión de la fase REM (mayor durante la primera mitad del sueño) (Ford & Camerow, 1989). Una latencia del REM disminuida se asocia con pobre respuesta al placebo y respuesta positiva a los ADT (Coble et al., 1979).

3. Disminución del 5-HIAA en LCR:

El ácido 5-hidroxi-indol-acético es el metabolito de la serotonina, que también se aprecia disminuido en pacientes con intento suicida y agresividad. Varios autores han encontrado que los bajos niveles de 5-HIAA en LCR podrían predecir la respuesta de pacientes deprimidos a Zimeldina, Clomipramina, Imipramina y Nortriptilina (Charney et al., 1995).

4. Prueba de estimulación con TRH:

Es un marcador de rasgo (no todos los pacientes retornan a valores normales después de la mejoría clínica) que puede tener un valor pronóstico e indicar cuáles pacientes requerirán la adición de T3. Deben evaluarse con anterioridad el riesgo de bipolaridad y los anticuerpos tiroideos (ya que 8% de los pacientes deprimidos presentan trastorno tiroideo con disminución de la TSH).

En un 20% a 70% de estos pacientes deprimidos se aprecia una respuesta disminuida a la TRH (hormona liberadora de tirotropina) (Asnis et al., 1981; Goodnick et al., 1989). El procedimiento consiste en instalar una línea I.V. en la mañana y medir el TSH basal; luego, el TRH es inyectado y múltiples mediciones de TSH se realizan a los 30, 60 y 90 minutos. La prueba tiene una sensibilidad del 89% y una especificidad del 95%. Sin embargo, el aplanamiento de los niveles de TSH tras la administración de TRH también ha sido informado en pacientes con manía, anorexia nervosa, trastorno de personalidad limítrofe y alcoholismo. Tiene además un valor pronóstico, según algunos autores, con pocas recurrencias en los próximos seis meses en casi 93% de los casos cuando los valores son mayores de 2 mU / ml, y con recurrencias de hasta el 83% cuando son inferiores a dicho valor (Green et al., 1995).

EPIDEMIOLOGÍA

El trastorno depresivo mayor se presenta principalmente en mayores de 40 años con inicio entre los 25 años (50%) y los 40 años (algo más temprano en las mujeres); en mayores de 60 años hay menor proporción de primeros episodios (10%) (Blazer, 1995.

La depresión es la causa más frecuente de consulta en el sistema de atención primaria en salud (Blacker & Clare, 1987). La probabilidad acumulada de un primer episodio de depresión hasta los 70 años de edad fue de 27% en hombres y 45% en mujeres en un estudio realizado en Suecia (The Lundby Study, 1982) (Rorsman et al., 1990). En EUA, un estudio urbano reportó que aproximadamente 6.8% de la población tenía un trastorno depresivo significativo (4.3% depresión mayor y 2.5% depresión menor) (Weissman & Myers, 1978). El estudio ECA encontró un porcentaje similar con 10 millones de individuos padeciendo el trastorno. En adición, 6 millones de personas (4% de la población adulta) están sufriendo de distimia. Estos 2 grupos diagnósticos totalizan 10.5% de la población adulta en los EUA (Mendels, 1992). Este mismo estudio permitió establecer unas tasas de prevalencia mensual de 1.8% y de prevalencia a lo largo de la vida de 4.9% para depresión mayor (Regier et al, 1988). Un estudio más reciente realizado en Estados Unidos revela cifras mucho más elevadas que las anteriores, con una prevalencia del 10% en cualquier año de la vida y del 17% en algún momento de la vida (Kessler et al., 1994; Blazer et al., 1994). Cada generación sucesiva nacida después de la segunda guerra mundial tiene más altas tasas de depresión, lo cual puede deberse a un sistema de diagnóstico y registro más confiable y preciso, a un mayor número de consultas o a la participación de factores medioambientales (como la violencia y la pobreza) (Burke et al., 1991). Sin embargo en el estudio del ECA realizado entre 1980 y 1984 con 20 mil pacientes de Estados Unidos, no se encontró asociación alguna entre el nivel socioeconómico y la depresión mayor (Robins et al., 1981).

En Colombia el Estudio de Salud Mental con una muestra de 15.045 entrevistados revela una prevalencia a lo largo de la vida de 19.6% para depresión mayor (criterios DSM-IV), siendo sorprendente que no hubo mayores diferencias entre los sexos (20.7% para mujeres y 18.3% para hombres), con dos picos de mayor prevalencia en individuos mayores de 61 años (25.2%) y en individuos entre los 25 - 29 años (24.1%) (Torres & Montoya, 1997).

Desde el informe de Weissman & Klerman (1977), se conoce que el trastorno es 2 veces más frecuente en mujeres que en hombres en algún momento de la vida (10-25% vs. 5-12%) al parecer por factores biológicos tales como mayores niveles de MAO cerebral, equilibrio tiroideo precario y eventos que permiten el desequilibrio hormonal como el postparto, la fase luteal y la menopausia, lo cual no ha sido demostrado (Akiskal, 1995). El riesgo de depresión postparto en mujeres con historia previa de depresión mayor es del 25% y un estado de ánimo bajo previo al parto puede predecir un pobre desarrollo del período postparto. Éstas pacientes podrían beneficiarse de la reintroducción de antidepresivos durante el tercer trimestre o durante el puerperio temprano sin dar espera a la aparición de un nuevo episodio depresivo (Wisner & Wheeler, 1994). Las tasas de prevalencia de depresión en mujeres embarazadas son cercanas al 10% y por ende similares a las mujeres no grávidas (O'Hara, 1986), lo que descarta la noción que el embarazo protege a las mujeres de los episodios depresivos como lo afirmaban Brandt & Mackenzie (López-Ibor, 1992).

El trastorno depresivo mayor puede presentarse asociado a otros trastornos como: trastorno de pánico (31.4%) (Coryell, 1990; Maser, 1990), trastorno obseso-compulsivo (11.4%), drogodependencia, anorexia nervosa, bulimia nervosa, trastornos de personalidad [42% de los pacientes] (borderline, obseso-compulsivo, dependiente, histriónico)... Además, se puede asociar a condiciones médicas generales crónicas: diabetes, infarto del miocardio, carcinomas, ECV...

A pesar que la depresión mayor es el trastorno médico de mayor prevalencia a nivel mundial y que puede ser eficazmente manejada con diferentes intervenciones en la mayoría de los casos, el reconocimiento de la misma (especialmente por médicos no psiquiatras) y la inversión economica de los gobiernos para su adecuado control y prevención, son mínimos comparados con otras entidades menos frecuentes como la hipertensión arterial y menos tratables como el cáncer y el SIDA.

PRONÓSTICO

En cuanto a los predictores de curso, respuesta y gravedad de la depresión mayor se sabe que:

1) los síntomas depresivos previos, que incluso no conforman una entidad nosológica, predisponen al primer episodio de trastorno depresivo mayor en más de un 50% de los casos (Akiskal, 1995).

2) A mayor número de episodios, mayor riesgo de recaída y severidad (Post et al., 1986).

3) Un episodio actual prolongado o severo (principalmente en ancianos) se acompaña muchas veces de refractariedad al tratamiento (Keitner et al., 1992). Las tasas de mortalidad por causa del trastorno depresivo mayor son mucho mayores en individuos mayores de 55 años.

4) Entre más corto sea el lapso desde el inicio del episodio hasta el inicio del tratamiento, más posibilidades de recuperación (Keller et al., 1982a; 1982b). Igualmente, entre menos cambios deban hacerse al tratamiento farmacológico inicial, más posibilidades de permanecer libre de recurrencias.

5) La comorbilidad con TOC implica un peor pronóstico, pero disminuye el riesgo de suicidio (López-Ibor, 1993).

6) Un TSD (test de supresión a la Dexametasona) no supresor post-tratamiento, refleja un alto riesgo de recaída y un alto riesgo de suicidio (Greden et al., 1983; Weller et al., 1986; Ribiero et al., 1993).

7) La ausencia de tratamiento de mantenimiento incrementa el riesgo de recaída y recurrencia (Keller et al., 1982a; 1982b).

8) Coryell et al. encontraron en un estudio prospectivo a 6 años con parientes de pacientes con trastornos afectivos mayores, que los individuos que tienen un episodio depresivo mayor no tratado, experimentan más dificultades psicosociales que los que no presentan tales episodios (Coryell et al., 1995).

9) Los trastornos de personalidad, la depresión doble y alto número de hospitalizaciones previas contribuyen a una inadecuada respuesta a los tratamientos antidepresivos convencionales (Keitner et al., 1992).

TRATAMIENTO (TERAPÉUTICA)

Un episodio depresivo mayor suele manejarse en primera instancia con un antidepresivo (episodios de poca severidad pueden beneficiarse de una intervención psicoterapéutica. En la fase de manetenimiento, los antidepresivos solos o asociados a psicoterapia pueden disminuir el riesgo de recurrencias. En caso de episodios refractarios al tratamiento, la asociación de antidepresivos con otros fármacos o la terapia electroconvulsiva (TEC) pueden ser de gran utilidad.

1. Farmacológico:

Todos los antidepresivos son igualmente eficaces en general según diversos estudios. Sin embargo, últimamente se ha propuesto que en caso de depresiones leves o moderadas, los antidepresivos de pocos efectos secundarios como los RIMA (Inhibidores reversibles de la Monoaminoxidasa) o los ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) deberían proponerse como fármacos de primera elección pues alcanzan tasas de efectividad en el episodio agudo hasta del 80%, son mejor tolerados por los pacientes y se registran mayores tasas de adherencia (Baldessarini, 1989). Hay alguna evidencia epidemiológica que los ADT, administrados crónicamente, pueden inducir incrementos en arritmias cardíacas e incrementar las tasas de mortalidad de pacientes con arritmias preexistentes (Glick et al., 1995). Sin embargo, en algunas ocasiones la presencia de esos efectos adversos puede ser útil, como en pacientes agitados o insomnes donde podría preferirse un antidepresivo sedante (Tollefson, 1993).

El tiempo requerido para apreciar los primeros signos de mejoría es tan corto como una semana con cualquier antidepresivo, pero para apreciar una recuperación significativa del trastorno depresivo (por lo menos una reducción del 50% en los valores iniciales utilizando cualquier escala para depresión) se requieren entre 3 y 4 semanas. La recuperación completa sólo (puntaje inferior a 7 en la escala de Hamilton) suele verse al cabo de 6 a 8 semanas. El tratamiento debe tener una duración no inferior a 6 meses a dosis plenas, ya que el mayor riesgo de recurrencia se presenta entre los 4 y 6 meses posteriores a la recuperación sintomática inicial en caso de pacientes con primer episodio (50% de riesgo para recaídas y recurrencias) (Prien & Kupfer, 1986; Consensus Development Panel, 1988; Frank et al., 1990). La suspensión del tratamiento puede estar indicada al cabo de 6 meses en pacientes con un primer episodio que hayan tenido una remisión completa de la sintomatología (Thase, 1992). Para prevenir las recurrencias, debe iniciarse precozmente el tratamiento del episodio agudo, principalmente en pacientes con trastorno bipolar, distimia o depresión mayor previa. Si se llegara a presentar una recurrencia, la administración del antidepresivo que fue útil en episodios previos o en familiares del paciente con el mismo trastorno, es lo recomendado. Hay bastante evidencia de que existe un componente genético para la eficacia a un antidepresivo específico (Glick et al., 1995). Sin embargo, también se ha observado que aquellos pacientes que han respondido adecuadamente a un antidepresivo y detienen la medicación, responderán menos cuando ésta sea reinstaurada en caso de una recurrencia (Post, 1992b).

Cuando el tratamiento tiene una duración aproximada de 1 año, la tasa de recurrencias es del orden del 26% al 35% (vs. 59% con placebo) (Bielski & Friedel, 1976; Georgotas et al., 1989; Doogan & Caillard, 1992; Post, 1993). Cuando se hizo la sustitución a placebo durante el primer año de tratamiento en pacientes que venían siendo manejados con Sertralina (Doogan & Caillard, 1992) y Fluoxetina (Montgomery et al., 1988), se encontraron tasas de recurrencia tan altas como un 57%. Frank, y luego Kupfer, encontraron que con la administración de Imipramina por espacio de 3 a 5 años a dosis plenas, la tasa de recaída fue de 20% a 30% vs. 70% con dosis bajas de Imipramina y 80% con placebo (Frank et al., 1990, 1993; Kupfer et al., 1992). Los pacientes con episodios depresivos previos, que se han presentado en intervalos inferiores a los dos años y medio entre uno y otro, son candidatos a recibir una profilaxis continuada de al menos 3 a 5 años (Charney et al., 1995). En un estudio naturalístico con 537 pacientes deprimidos (289 tratados con ADTs, 66 con IMAOs, 137 con ISRS y 45 sin medicación) con 5 años de seguimiento, se demostró que la medicación (cualquiera sea el antidepresivo), es superior al placebo para prevenir las recurrencias (38% con medicación vs. 84% con placebo). Sin embargo, y debido a múltiples factores, las tasas de prevención de recurrencias con los antidepresivos declinan paulatinamente con los años: 86% en el primero, 61% en el segundo y 38% a los 5 años (Tomaszewska et al., 1997). En general puede decirse que sólo el 50% de los pacientes obtendrán una recuperación total luego de un adecuado tratamiento, un 30%, una recuperación parcial y un 20% se cronificarán (Lee & Murray, 1988). Por otro lado, en niveles de atención primaria el tratamiento de los pacientes con trastornos depresivos suele ser inadecuado lo cual lleva a que las tasas de respuesta mencionada sean aún menores a nivel de experiencia clínica (más allá de lo observado con estudios farmacológicos controlados).

Las depresiones de larga duración, en especial cuando se han presentado múltiples recurrencias o persisten síntomas subsindrómicos, son más resistentes al tratamiento y requieren terapia de mantenimiento a largo plazo con antidepresivos a dosis plenas (Cassano et al., 1983; Prien et al., 1984; Keller et al., 1984; 1986; Frank et al., 1993). La profilaxis permanente se utiliza en pacientes con 3 o más episodios en un período de 2 a 5 años, con 2 o más si es mayor de 40 años y con 1 sólo episodio severo en mayores de 50 años, usando la misma dosis que produjo la remisión del episodio agudo. Son opcionales para profilaxis permanente criterios como historia familiar de depresión unipolar o TAB y el potencial suicida (Post, 1993). Se puede intentar una suspensión a los 5 años, disminuyendo lentamente (50% en 1 a 2 años) si el paciente está asintomático. En caso que se presenten fluctuaciones anímicas, reiniciar dosis plenas de por vida (Goodwin & Jamison, 1990).

Los pacientes con gran riesgo suicida, con trastornos médicos asociados, ausencia de familia o necesidad de TEC, deben ser hospitalizados inicialmente.

Post, basado en la importancia de los eventos estresantes en la aparición de los episodios iniciales de depresión en el curso de un trastorno afectivo unipolar, propone que los episodios tempranos sean manejados con ADT, mientras los posteriores pueden responder mejor a los IMAOs, aceptando la presunción de que los primeros son más eficaces en depresiones severas (Post, 1992a). Swann et al. compararon la respuesta a Desipramina (un ADT) y Fenelzina (un IMAO) en un estudio doble-ciego con 43 pacientes con depresión unipolar recurrente, y encontraron que los hombres tienen una respuesta ligeramente mayor con ambos medicamentos que las mujeres (p < 0.08), sin diferencia entre ellos (Swann et al., 1997). Oros estudio de Joyse et al., demostró que existe una diferencia en el tratamiento de mantenimiento entre un medicamento noradrenérgico como la Nortriptilina y uno serotoninérgico como la Fluoxetina, favoreciendo a esta última, y que esta diferencia era observada especialmente con las mujeres. Las mujeres parecen tener respuestas algo diferentes a los antidepresivos, debido en parte a alteraciones farmacocinéticas como menor secreción de ácido gástrico, tránsito intestinal más lento y mayor grasa corporal que incrementa el volumen de distribución. Además, la progesterona y los estrógenos pueden incrementar o disminuir la actividad de la MAO y de varias enzimas de la citocromo P450 respectivamente, alterando la vida media de los medicamentos (Yonkers et al., 1992).

2. Terapia combinada (psicofármacos - psicoterapia):

En algunos casos puede ser conveniente además, asociar un proceso psicoterapéutico basado en la terapia interpersonal (de Klerman) o cognitiva, en especial en pacientes con alto grado de severidad, ideación suicida, presencia de delirios o ausencia de mejoría. Según Appleton, la asociación de tratamiento farmacológico y psicoterapéutico, previene la aparición de recaídas en depresiones no melancólicas con conflictos psicosociales subyacentes, sin que ninguno de los dos interfiera con la acción del otro (Appleton & Davis, 1985). La psicoterapia interpersonal ha sido asociada con un significativo incremento en el tiempo en el cual el paciente se encuentra libre del episodio depresivo sin medicación (tiempo de supervivencia de casi 2 años vs. 5 meses sin la asistencia psicoterapéutica) (Frank et al., 1991; Reynolds et al., 1992).

En muchos estudios, la terapia combinada fue superior a la psicoterapia en un 39%, y en otros, la terapia combinada fue superior a la farmacológica en un 40%. En el 60% restante, y tratándose de depresiones menores ambulatorias, la psicofarmacología y la psicoterapia son similares en eficacia (Evans et al., 1992). En el estudio de Frank con pacientes unipolares y durante un período de tres años, se compararon los resultados de Imipramina sola, Imipramina más psicoterapia interpersonal, psicoterapia interpersonal sola, psicoterapia interpersonal más placebo y placebo solo; los pacientes que recibieron Imipramina sola o Imipramina más psicoterapia interpersonal mostraron una mejoría significativamente mayor que los que recibieron otras modalidades de tratamiento. Los autores concluyen que la psicoterapia puede ser útil para reducir los índices de recurrencia (Frank et al., 1991). En un estudio realizado por el NIMH, la farmacoterapia resultó superior a la psicoterapia en el tratamiento de la depresión moderada a grave, siendo similar el resultado en depresiones leves, pero incluso en este último caso, la recuperación fue más rápida con la farmacoterapia (Elkin et al., 1989). En el estudio de Mintz, J. et al con pacientes deprimidos y compromiso laboral, la respuesta con medicación fue superior al placebo (p < 0.001) y a la psicoterapia (p < 0.008) (Mintz et al., 1992). La terapia de resolución de problemas (6 sesiones) también ha mostrado ser efectiva en tratamientos a corto plazo (12 semanas) cuando se compara con Amitriptilina o placebo en pacientes con depresión mayor atendidos en el sistema primario de salud (Mynors-Wallis et al., 1995).

Diversos estudios han mostrado que los antidepresivos producen respuestas más significativas que otros abordajes en depresiones melancólicas, en especial si están presentes el retardo psicomotor, la anhedonia y la pérdida de interés (Paykel, 1972; Simpson et al., 1976); las alteraciones en el sueño o el apetito no parecen ser tan predictivas de respuesta con los antidepresivos como se sospechaba antes (Joyce & Paykel, 1989). En las depresiones no melancólicas los resultados de diversos estudios son variables, con menores respuestas en distimia y depresiones secundarias o asociadas a otros trastornos psiquiátricos (Keller et al. 1982a; 1982b; 1983; 1984). Cuando se asocian a trastornos de personalidad las depresiones responden poco a los antidepresivos tricíclicos; en este caso se prefieren los IMAOs o los ISRS (Bielski & Friedel, 1976; Hirschfeld et al., 1986). Por otro lado, la presencia de síntomas ansiosos concomitantes ha determinado tradicionalmente la escogencia de un antidepresivo "sedante"; sin embargo hay poco soporte para este postulado. Un metanálisis en el que se compara la Fluoxetina con ADT o placebo en 3183 pacientes con depresión mayor, muestra una superioridad en la respuesta de los pacientes con depresión ansiosa y no ansiosa con la Fluoxetina vs. placebo (p < 0.05) y una respuesta equiparable a la de los ADT (Tollefson et al., 1994).

3. Manejo de la depresión refractaria al tratamiento:

Alrededor de un 10 a 30% de casos son refractarios a las terapéuticas antidepresivas convencionales (ADTs) y entre un 60% y 75% no lograrán la recuperación completa (Akiskal, 1982; Kocsis et al., 1995). Adicionalmente, un 20% a 44% de los pacientes tratados con ISRS tendrá recurrencias (Cain, 1992). Para hablar de una depresión refractaria se requiere (Nolen et al., 1993):

1o) tratamiento prolongado sin resultado (cercano a un año).

2o) tratamiento que no modifica el curso.

3o) falta de respuesta a antidepresivos a dosis correctas espontáneo (equivalente a 150 mg./día de Imipramina dados durante 4 a 6 semanas) o TEC con tendencia a la recaída.

Amsterdam et al., encontraron en su estudio con 149 pacientes de una unidad para el diagnóstico de la depresión de la Universidad de Pennsylvania con diagnóstico actual de trastorno depresivo mayor según DSM-III-R, que aquellos que eran refractarios al tratamiento presentaban más comúnmente un diagnóstico de depresión unipolar (73% vs. 38% de los no refractarios)(p = 0.002), un episodio crónico de más de 2 años de duración (51% vs. 3%)(p< 0.0001), una edad más tardía de inicio de la enfermedad (p < 0.0001), pocos episodios previos (p < 0.0001) y pocos tratamientos farmacológicos previos (p = 0.04). Sorprendentemente el grupo de refractarios al tratamiento era conformado por sujetos más jóvenes (38 +/- 10 años vs. 47 +/- 9 años) (p = 0.004) (Amsterdam et al., 1994). Esto contrasta con otros estudios en los que los factores de riesgo para recurrencias hacían referencia a la edad mayor, al género femenino y al mayor número y gravedad de episodios previos (Post et al., 1986; Klerman & Weissman, 1989; Pajer, 1995). Otros factores que influyen son las diferencias en el metabolismo de las drogas, eficacia selectiva de algunos fármacos hacia particulares subtipos de depresión, la aceptación por parte del paciente de la medicación y una adecuada dosis y duración del tratamiento (Nierenberg & Amsterdam, 1990; Nemeroff, 1991). Con respecto al último punto, una dosis apropiada se considera aquella que es equivalente a 200 a 300 mg./día de Imipramina o 90 mg./día de Fenelzina por al menos 6 a 9 semanas para la recuperación de síntomas depresivos (Quitkin, 1985; Georgotas et al., 1987) y hasta por 5 años para prevención de episodios futuros en pacientes con múltiples episodios depresivos previos (Kupfer et al., 1992).

La refractariedad debe diferenciarse de situaciones que no permiten la mejoría como: incumplimiento, error diagnóstico (trastorno de personalidad borderline o depresión orgánica, p.ej.), uso de medicamentos que tienen interacción con los antidepresivos (hipnosedantes, cigarrillo, anticonvulsivantes, contraceptivos orales), falta de respuesta a tratamientos alternativos a los ADT como heterocíclicos, IMAO's, ISRS y dosis y duración del tratamiento insuficientes, como lo demuestra un estudio en el que pacientes considerados como refractarios al cabo de 8 semanas de tratamiento con 20 mg./día de Fluoxetina, mejoraron más significativamente con el aumento de la dosis a 40-60 mg./día, que a la adición de Litio o Desipramina (Fava et al., 1994). La presentación de aparentes "resistencias" al tratamiento subyace usualmente en inadecuados planes terapéuticos debido a dosis inadecuadas, a la falta de cumplimiento del paciente, a la inadecuada duración del tratamiento y a la variabilidad farmacocinética que se traduce en niveles plasmáticos inadecuados (Keller et al., 1982c). Cuando se ha demostrado una verdadera refractariedad al tratamiento, se utilizan las siguientes estrategias:

· Antidepresivos por vía intravenosa como Dibenzepina, Clomipramina o Maprotilina, lográndose hasta 61% de remisiones; en el caso de la Clomipramina, dos estudios demuestran la efectividad de la presentación parenteral en la disminución de los valores de la escala de Hamilton, iniciando con un bolo de hasta 200 mg. I.V. y un inicio del efecto antidepresivo al cabo de cinco días en el 35% de los pacientes (Pollock et al., 1986; 1989).

· El Litio puede adicionarse a ADT (de Montigny et al., 1981; 1983), a IMAOs (Tranilcipromina) (Price et al., 1985) o a Fluoxetina (ISRS) (Pope et al., 1988; Katona et al., 1995; Bauer et al., 1996) o darse como tratamiento único, con niveles séricos entre 0.6 - 0.8 mEq / Lt. (hasta 48% de buenos resultados sin mayor incremento de efectos secundarios) (Joffe et al., 1993; Stein & Bernadt, 1993; Bauer et al., 1996), posiblemente por el incremento en la transmisión serotoninérgica que ejercería el mismo (de Montigny et al., 1993), con una latencia de respuesta de hasta 3 semanas (Fava et al., 1994).

· Los antidepresivos pueden asociarse a estimulantes del SNC como las anfetaminas o el Metilfenidato; los pacientes que mejor responden a tal asociación son los que sufren de distimia, depresiones unipolares crónicas, depresión secundaria (SIDA, p.ej.) y pacientes geriátricos depresivos, posiblemente por el incremento de dopamina en el espacio sináptico (Wharton et al., 1971; Flemenbaum, 1971; Drimmer et al., 1983; Feighner et al., 1985; Vallejo, J., 1993; Klein, 1995).

· También puede ser útil añadir T3 (20 a 50 mcgr./día) a los ADT, pues dicha hormona incrementa la sensibilidad del receptor adrenérgico y puede llevar a la respuesta a casi 2 tercios de los pacientes refractarios (Prange et al., 1969; Wheatley, 1972; Schwartz et al., 1984 ; Joffe et al., 1993).

· Se ha sugerido que el cambio de un antidepresivo por otro antidepresivo con un perfil diferente al que se utilizó en un comienzo (p.ej. Fluoxetina por Desipramina o viceversa) es eficaz en algunos pacientes con depresión refractaria, pero la validez de tal acción ha sido cuestionada (Nolen et al., 1988; Amsterdam et al., 1994). Otra estrategia es utilizar IMAOs. Swann et al., encontraron en un estudio doble-ciego con 43 pacientes con depresión unipolar recurrente que altos valores en la HAM-D o en el número de hospitalizaciones previas se asocian a una pobre respuesta en general, pero que la respuesta con Desipramina es más pobre al ser comparada con la Fenelzina (Swann et al., 1997). Sunderland et al., encontraron buenos resultados comparados con el placebo al utilizar dosis altas de Selegilina (60mg./día) en pacientes ancianos refractarios a otros tratamientos (Sunderland et al., 1994).

· Una estrategia más es la combinación de antidepresivos tricíclicos como Amitriptilina con un RIMA o un IMAO como Fenelzina. También se ha propuesto la asociación Fluoxetina con antidepresivos tricíclicos (Weilburg et al., 1989) o heterocíclicos a bajas dosis (Zajecka et al., 1995).

· Un tratamiento alternativo lo constituyen la adición de antipsicóticos (Reserpina) o Clonidina que desensibilizan receptores, Carbamazepina, hierro (esencial en la síntesis de monoaminas) o estrógenos (Vallejo, 1993).

· Las dietas altas en carbohidratos aumentan la liberación del Triptófano del músculo. También son utilizadas la terapia lumínica y la deprivación del sueño (disminución del REM) (Vallejo, 1993). Un estudio en el que se utilizó PET demostró que la deprivación de sueño tiene claros efectos funcionales en regiones anatómicas específicas que explican su efecto antidepresivo(disminución de la HAM-D): tálamo, corteza frontal medial y giro frontal superior (Dube et al., 1996).

· La Terapia electroconvulsiva (TEC) es también una excelente alternativa para las depresiones refractarias, aunque siendo poco efectiva en la depresión atípica (Charney et al., 1995).

· La psicocirugía, leucotomía límbica, ha demostrado tener utilidad en pacientes con depresiones refractarias con marcada discapacidad y riesgo suicida, encontrándose tasas reportadas de mejoría de hasta un 78% de los pacientes intervenidos (Cosgrove & Rauch, 1995).

CLASIFICACIÓN

Algunos pacientes con trastorno depresivo mayor exhiben características adicionales a las expuestas previamente, lo que les confiere una respuesta al tratamiento y un pronóstico diferente:

1. Trastorno depresivo mayor con características melancólicas

La Asociación Psiquiátrica Americana ha mantenido dentro de la clasificación del DSM-IV el diagnóstico de trastorno depresivo mayor con características melancólicas. Para este diagnóstico se requieren los criterios establecidos para el trastorno depresivo mayor y características adicionales que hacen referencia a una mayor severidad y endogenicidad (pérdida de reactividad a estímulos antes llamativos). El concepto de endógeno y reactivo fue utilizado ampliamente hasta finales de los 70s. y se buscaba diferenciar aquellos cuadros depresivos con poca participación de aspectos psicosociales, alteración marcada de pruebas biológicas y mayor respuesta a los antidepresivos (depresión endógena), de los que se presentaban en respuesta a situaciones psicosociales claramente determinadas, con pocas alteraciones en pruebas biológicas y de mayor respuesta a las psicoterapias (depresión reactiva). Otros síntomas que caracterizan este subtipo de depresión mayor son: empeoramiento matutino, insomnio temprano (al menos 2 horas antes de lo usual), marcado retardo o agitación psicomotora, anorexia significativa o disminución de peso (más del 5% del peso corporal en 1 mes y excesiva o inapropiada culpa.

En un grupo de pacientes con depresión melancólica sin tratamiento se observó una concentración plasmática de serotonina mucho más baja que la de los pacientes deprimidos sin melancolía (p < 0.008), y una tendencia a la disminución en las concentraciones de 5-HIAA en plasma aunque no significativa. Esta alteración no estaba relacionada con la severidad del trastorno depresivo. Por otro lado, la concentración de serotonina a nivel plaquetario se encontró elevada en estos pacientes posiblemente por un aumento en el número de transportadores de serotonina o una mayor actividad de los mismos (Pérez et al., 1998). Esta hipótesis contraviene lo observado con pacientes deprimidos no melancólicos donde se ha descrito una disminución en el número y función de los transportadores de serotonina plaquetarios (Nemeroff et al., 1994). Una propuesta alterna, que no da explicación al incremento en la serotonina plaquetaria, se refiere a una disminución en la actividad de la triptófano-hidroxilasa, lo cual parece depender de la existencia de polimorfismos de la enzima (cuyo gen se encuentra en el cromosoma 11) (Nielsen et al., 1994). La disminución de la actividad de la triptófano hidroxilasa también se correlaciona con bajos niveles de 5-HIAA en LCR tanto en pacientes suicidas como en deprimidos melancólicos (Asberg et al., 1984; Nielsen et al., 1994).

Los pacientes con melancolía responden bien a los antidepresivos, pero poco a los tratamientos psicosociales solos (54% vs. 23%) (Paselow et al., 1992). El retardo psicomotor, la falta de reactividad afectiva y la anhedonia, son consideradas características que predicen una buena respuesta a la TEC o a los antidepresivos (Rush & Weissenburger, 1994). Altas concentraciones de serotonina intraplaquetarias (> 800 ng./ml.), por otro lado, predicen en el 92% de los casos, una pobre respuesta después de 6 semanas de tratamiento con antidepresivos serotoninérgicos (sólo un 17% de respuesta en los que recibieron Clomipramina, Fluvoxamina o Tianeptina), más no con medicamentos inhibidores de la monoaminoxidasa (Fenelzina y Brofaromina) (p < 0.004). El incremento en las dosis de los antidepresivos serotoninérgicos permitió la recuperación de los pacientes que no habían mejorado al cabo de la sexta semana (Pérez et al., 1998).

2. Trastorno depresivo mayor estacional

Se caracteriza por episodios depresivos que comienzan en el otoño o invierno y remiten en la primavera. Con metabolismo anormal de la melatonina por poca exposición solar y con ausencia de estresores sociales y psicológicos. Mínimo durante los últimos 2 años, sin episodios NO estacionales ocurriendo durante este período. Adicionalmente, los episodios estacionales superan en número mayor de 3 : 1 a los episodios NO estacionales durante la vida del individuo (Dittmann et al., 1994). Obviamente, la prevalencia es mayor cuanto más extrema sea la latitud.

Los episodios poseen criterios para depresión mayor o depresión atípica (65-85%) que se caracteriza por hiperfagia, hipersomnia, anergia, ganancia de peso, apetencia por carbohidratos y enlentecimiento psicomotor (Michalon, 1993). Son frecuentes los antecedentes familiares de alcoholismo y depresión mayor. Pueden presentarse también como parte de un trastorno bipolar II, más que bipolar I.

Se ha postulado, a partir de estudios fisiológicos y farmacológicos, que la alteración de la secreción de melatonina es la causa principal de la aparición de este trastorno. La melatonina en los humanos es vital para la configuración del ciclo sueño-vigilia y la liberación hormonal que del mismo se desprende (ritmos circadianos); es producida en la glándula pineal a partir de la transferencia de un grupo metílico al grupo OH del anillo indólico de la N-acetilserotonina por acción de la enzima hidroxi-indol-O-metiltransferasa (HIOMT). La HIOMT tiene un ritmo circadiano con niveles máximos (90 micromoles) a las 12 horas solares y mínimos (10 micromoles) a las 24 horas en la glándula pineal. La estimulación actínica (por la luz) disminuye su síntesis, mientras que la oscuridad la promueve (Thalén et al., 1995a). La melatonina también puede ser afectada por fármacos que alteran su producción como b-bloqueadores y benzodiacepinas (Carney et al., 1983). Schlager llevó a cabo un estudio con Propranolol 60 mg./día administrado en horas de la mañana a 33 pacientes con depresión invernal, encontrando que el 73% mostraban remisión del cuadro clínico permanecían libres de síntomas durante la fase de mantenimiento comparados con 23 pacientes manejados con placebo. Estos hallazgos, según el autor, son consistentes con la hipótesis que la duración de la secreción de melatonina nocturna juega un importante papel durante las estaciones en humanos (Schlager, 1994). Algunos estudios han llevado al conocimiento del papel de la N-acetil-5-metoxitriptamina, derivada de la serotonina y encargada de sincronizar la actividad biológica del medio interno con el fotoperíodo (Carney et al., 1983).

El tratamiento consiste en terapia lumínica (sol) por 20 minutos a las 8 a.m. o luz artificial a la altura de los ojos (10 mil lux) por 35 a 40 minutos al día con respuesta a los 7 días superior a la obtenida con placebo o por pacientes con trastorno depresivo no estacional y cercana a 57-80% (Blehar & Rosenthal, 1989; Thalén et al., 1995b; Meesters et al., 1995). La administración matutina de la terapia lumínica adelanta la fase de la melatonina mientras la vespertina la retrasa, pero esto no tiene importancia desde el punto de vista terapéutico toda vez que la respuesta es similar a cualquier hora de administración (Thalén et al., 1995a; Meesters et al., 1995). Los efectos secundarios más comunes de la terapia lumínica son: cefalea (19%), cansancio ocular (17%) y ahogo (14%) (Levitt et al., 1993). Algunos antidepresivos con acción serotoninérgica como los IMAOs o los ISRS han mostrado niveles variables de efectividad (O'Rourke et al., 1989; Moscovitch et al., 1995).

3. Trastorno depresivo mayor con características catatónicas

Los trastornos afectivos mayores son probablemente la causa más común de catatonía aguda, y contrario a lo que se sostenía en la primera mitad de este siglo, la esquizofrenia es una causa rara (Abrams & Taylor, 1976; Hyman, 1988). Morrison encontró que de una gran muestra de pacientes catatónicos tomada de los registros de un hospital, 16% padecían un trastorno afectivo, con recuperaciones al año de seguimiento de hasta un 40% sin ningún tratamiento. Muchos otros reportes confirman la no especificidad de los síntomas catatónicos; Karl Ludwig Kahlbaum en su monografía Die Katatonie (1874) decía que en la mayoría de los casos la enfermedad (catatonía) se manifiesta en forma inicial con un cuadro clínico de melancolía fácilmente reconocible. Kraepelin en su libro Dementia praecox and paraphrenia observó que los fenómenos catatónicos se presentan en diferentes condiciones y por lo tanto no constituyen una entidad independiente; en 1919 indicaba que 47% de los ataques catatónicos comenzaban con una fase depresiva, siendo mejor la recuperación en este tipo de pacientes con ratas de hasta el 33%. Para Bleuler, "como una regla, los síntomas catatónicos se mezclan con las condiciones maníacas y melancólicas, en algunas instancias a tal grado que los síntomas catatónicos dominan el cuadro clínico y uno puede hablar de catatonía maníaca o melancólica" (Abrams & Taylor, 1976).

Partiendo de la presencia de signos motores como mutismo, estereotipia, posturismo, catalepsia, obediencia automática, negativismo, ecolalia / ecopraxia o estupor, Abrams & Taylor estudiaron 56 pacientes durante 14 meses, encontrando que sólo 7% satisfacían los criterios del RDC (Research Diagnostic Criteria) para esquizofrenia, mientras dos tercios presentaban un trastorno afectivo (62% manía y 9% depresión endógena). El 22% restante tenían etiología orgánica como causa de la catatonía (epilepsia, psicosis tóxica, encefalitis, degeneración alcohólica y psicosis inducida por drogas). Adicionalmente, la respuesta al tratamiento no tuvo relación directa con el número de signos motores encontrados en cada paciente, que para los pacientes con trastornos afectivos fue de 3.7 características catatónicas en promedio (Abrams & Taylor, 1976).

El tratamiento más efectivo para la catatonía debida a trastornos afectivos es la TEC; sin embargo se reserva para pacientes en riesgo de deshidratación o muerte, que no acepten la vía oral o que no respondan a otros tratamientos con antidepresivos. Tratamientos alternativos (dirigidos específicamente a la alteración motora) pueden ofrecerse con antipsicóticos no sedativos como el Haloperidol, a dosis iniciales de 5 mg c/12 horas V.O. o I.M. o Perfenazina, 16 mg dos veces al día (Gelenberg & Mendel, 1977; Abrams & Taylor, 1977; Hyman, 1988).

4. Trastorno depresivo mayor con características atípicas

Se caracteriza por la presencia de síntomas atípicos que no son usualmente encontrados en la mayoría de los pacientes con trastorno depresivo mayor: remisión temporal en respuesta a ciertos estímulos (reactividad del ánimo), insomnio de conciliación, hipersomnia, empeoramiento vespertino, incremento del apetito y peso, aumento de la libido, ansiedad asociada, labilidad afectiva, disforia, marcada adinamia, hipersensibilidad al rechazo e inicio temprano (jóvenes)... (Davidson et al., 1982; Liebowitz et al., 1988). La alteración del sueño debido al insomnio de conciliación conduce a irritabilidad, hipersomnolencia y fatiga diurna.

Tiene una prevalencia de alrededor del 0.7% (es el subtipo más común de depresión mayor en pacientes ambulatorios), posiblemente más común en mujeres [75%], pero al parecer sin diferencias en la raza, estado civil o nivel socioeconómico (Horwart et al., 1992). Los sujetos presentan una edad de inicio del cuadro más temprana, con episodios caracterizados por su corta duración, mayor recurrencia, más angustia asociada, más comorbilidad y más retardo psicomotor. Se asocia a mayores tasas de abuso o dependencia de sustancias psicoactivas y trastornos por somatización en comparación con la depresión mayor sin rasgos atípicos. También se asocia a trastornos de personalidad evitativa, pasivo-agresiva y obseso-compulsiva, a trastornos de ansiedad como la fobia social y al trastorno bipolar II y III (Abrams & Taylor, 1980; Robertson et al., 1996).

Con respecto al tratamiento, los medicamentos de primera elección son los IMAOs (Fenelzina) o la Moclobemida, los cuales han probado ser superiores a los ADTs (Liebowitz et al., 1984; 1988 ; Quitkin et al., 1991; CAD, 1993; Lonnqvist et al., 1994). La Fluoxetina u otros ISRS podrían ser tan útiles como los IMAOs, pero faltan estudios confirmatorios (Liebowitz et al., 1988; Quitkin et al., 1990; Pande et al., 1996).

5. Depresión geriátrica

Se presenta 4 veces más con respecto a la población general con prevalencias de 14.6% en mujeres y 6.8% en hombres (27% en total)(Blazer, 1987). Por otro lado, el porcentaje de suicidios es 15 veces mayor en mayores de 65 años (Lehman, 1980) y los pacientes suelen cronificarse. El inicio tardío del primer episodio depresivo es el más estrecho predictor de cronicidad; los trastornos neurológicos o médicos latentes contribuyen a las bajas tasas de recuperación observadas en la depresión geriátrica (Alexopoulos et al., 1996). Esto es debido principalmente a la disponibilidad funcional disminuida de los neurotransmisores y a las pérdidas psicosociales propias de la edad como pérdida del esposo(a) y amigos, trabajo, status social y capacidades físicas y mentales (Dewey et al., 1993). Sin embargo, otro grupo de investigadores encuentra que hay muy poca relación entre el soporte social y la recuperación y sugieren que la depresión geriátrica es una entidad autónoma y de menor respuesta a los factores psicosociales (Alexopoulos et al., 1996).

El diagnóstico podría ofrecer algún grado de dificultad, ya que los cambios de ánimo y la disforia son menos frecuentes que la anergia, la anhedonia, la pérdida de apetito y las dificultades en el sueño. Los trastornos cognitivos o de memoria pueden ser marcados y conducir al diagnóstico errado de demencia. Un cuadro depresivo frecuentemente se manifiesta como un aparente compromiso global de las funciones intelectuales como elaboración verbal, acceso a la información aprendida y uso de las estrategias de aprendizaje por compromiso de estructuras subcorticales moduladoras y estructuras corticales prefrontales (pseudodemencia depresiva). El lenguaje pausado, la lentitud en la marcha, el aplanamiento del afecto y la disminución del interés que involucra actividades personales y sociales en ausencia de disforia, apuntan más a un cuadro demencial en sus primeras etapas (Tollefson & Holman, 1993). El 43% de los ancianos deprimidos que presentan síntomas demenciales reversibles en su primer episodio depresivo, tienen 4.7 veces más posibilidad de desarrollar una demencia permanente. El inicio tardío, la severidad, el grado de retardo psicomotor y la presencia de síntomas psicóticos asociados a síntomas demenciales, suelen progresar a un cuadro de demencia irreversible (Alexopoulos et al., 1996) [TABLA 1].

A pesar de lo anterior, la depresión puede acompañar la demencia; 27.1% de pacientes con Alzheimer pueden presentar depresión en especial en los períodos iniciales (Cummings, 1990). En la enfermedad de Alzheimer el síntoma más común de depresión es el llanto espontáneo, acompañado de trastornos del sueño, ansiedad, suspicacia y agitación.

Con respecto al tratamiento, es imprescindible tener en cuenta que en el paciente geriátrico acontecen cambios fisiológicos que alteran el perfil de las drogas como disminución del metabolismo hepático y del aclaramiento renal, incremento de la proporción de grasa con riesgo de acumulación de sustancias lipofílicas, disminución de las proteínas con incremento de la porción libre de la droga, disminución de la absorción intestinal y del vaciamiento gástrico (Finch & Katona, 1993).

El uso de antidepresivos tricíclicos como la Desipramina o la Nortriptilina (con niveles séricos de 80-120 ng. / ml) dan tan buenos resultados como los antidepresivos heterocíclicos, los ISRS (en especial los de vida media corta como la Sertralina), la Moclobemida (Nair et al., 1995) o el Bupropión e incluso la terapia electroconvulsiva. Otros ADT, los demetilados, presentan gran cantidad de efectos secundarios y riesgos como el delirium (1.53% con Amitriptilina), hipotensión ortostática, trastornos de la memoria, arritmias y convulsiones y por ello están relativamente contraindicados en este grupo de pacientes. En algunos casos se puede precisar únicamente de medidas de apoyo o psicoterapia interpersonal (Reynolds et al., 1992; Stoudemire, 1993). Altas dosis de Selegilina parece ser un tratamiento efectivo en la depresión geriátrica resistente a otros tratamientos y en la que acompaña a la enfermedad de Parkinson, aunque perdiendo su selectividad sobre la MAO-B (Sunderland et al., 1994).

El tratamiento con antidepresivos debería darse por al menos 2 años, sino indefinidamente. El pronóstico a largo término del tratamiento de la depresión geriátrica es generalmente favorable (mejoría hasta en un 83.7%), pero el riesgo de suicidio y recurrencia (> 30% al año de tratamiento), especialmente si hay una historia de enfermedad médicas concomitantes, antecedentes de infarto agudo del miocardio o de depresiones sevras (NIH, 1992; Old age depression group, 1993; Alexopoulus et al., 1996).

OTROS TRASTORNOS DEPRESIVOS

TRASTORNO DISTÍMICO

Trastorno depresivo menos severo que la depresión mayor en cuanto a la intensidad de los síntomas, pero más persistente en el tiempo (más de 2 años). Es una depresión crónica de inicio temprano (adolescencia) e insidioso con síntomas que se presentan en forma episódica, separados por períodos de eutimia (bienestar) de pocos días. Además del afecto depresivo, el paciente experimenta otros síntomas como alteraciones del sueño, fatiga, pérdida de la autoestima, trastornos de la concnetración y sentimientos de desaprobación. Síntomas como el retardo psicomotor y las alteraciones en el apetito y la libido, propios del trastorno depresivo mayor, no son frecuentes. A pesar de su menor severidad, los pacientes recurren en mayor proporción a la utilización de los servicios médicos, incluso cuando se le compara con otras patologías como H.T.A., diabetes, enfermedad coronaria, artritis, lumbalgias, enfermedades pulmonares o trastornos gastrointestinales (Well et al., 1989). Los síntomas suelen ser el principal motivo de consulta, más que la depresión como tal: debilidad, malestar, letargia, fatiga, trastornos de concentración, disminución de la autoestima, sentimientos de desesperanza.

Prevalencia: 3.1% (Weissman et al., 1988b), con disminución en mayores de 65 años: 1-1.5%; el estudio ECA mostró tasas de prevalencia a un mes y a lo largo de la vida de 3.3% (Regier et al., 1988). Es más común en mujeres jóvenes de mayor nivel socioeconómico con estrés crónico desencadenado por pérdidas agudas (3:1). Aunque la edad de aparición (o más bien de diagnóstico) se ha determinado entre los 20 a 30 años de edad, la mayoría de autores afirma que este trastorno hace su irrupción en la niñez pero es poco diagnosticado. Incluso, el DSM-IV hace referencia a la distimia en niños, la cual se caracteriza por afecto irritable durante 1 año como mínimo y la asociación a trastornos de atención, conducta, aprendizaje, R.M. y abuso sexual. Este trastorno en el adolescente (expresado como irritabilidad mayor de 1 año) puede interferir con su adaptación social y culminar en un trastorno depresivo mayor, con un riesgo de 5.5 veces mayor que aquellos que no padecen distimia. Además, puede asociarse al abuso de drogas (29.8%), trastornos de personalidad (limítrofe, histriónica, narcisística, evitativa y dependiente) (51%), depresión mayor (38.9%) y trastornos de ansiedad (46.2%) (Weissman et al., 1988b; American Psychiatric Association, 1994). La asociaciación a un trastorno depresivo mayor se denomina depresión doble, considerada una comorbilidad de alto riesgo suicida, mayor utilización de servicios de hospitalización y pobre respuesta al tratamiento (Keller et al., 1983; 1992). Un 60% de los pacientes presentan episodios de depresión mayor breve en forma recurrente y un 12% la expresa como manifestación única (pura), especialmente cuando es de inicio tardío (Finlanson, 1989).

No ha sido posible determinar si es un trastorno funcional u orgánico, pero se encuentran antecedentes familiares, cambios EEG durante el sueño (incremento en la densidad del REM, disminución de la latencia del REM, disminución del sueño de ondas lentas y alteración en la continuidad del sueño), alteraciones del eje hipotálamo-hipofisiario (TRH-TSH) y cambios en el ritmo circadiano que se correlacionan con los hallazgos en depresión mayor (Ariaga et al., 1990; Howland & Thase, 1991; Rihmer & Szadoczky, 1993; López-Ibor et al., 1994).

Antes de su inclusión en las diversas clasificaciones, las depresiones crónicas de inicio insidioso, solían considerarse como trastornos de personalidad o neurosis y no se trataban farmacológicamente. El DSM II (1968) la denominaba depresión neurótica (reactiva) y se adscribía al trastorno de personalidad ciclotímica, recomendándose por tanto un manejo psicoterapéutico (Freeman, 1994). Sin embargo, los fármacos activos han demostrado ser superiores al placebo (2 a 3.75 veces) en todos los ensayos clínicos realizados desde 1985, especialmente con Ipsapirona (antagonista 5-HT2), Imipramina, Desipramina, Moclobemida, Amisulpride y Fluoxetina (Versiani et al., 1992; Kocsis, 1988, 1993; Hellerstein et al., 1993; Akiskal, 1993; Lapierre, 1994; Friedman et al., 1995). Tal respuesta al tratamiento farmacológico puede ser difícil (51% obtienen una respuesta pobre o nula al mismo), pero cuando se hace presente suele ser adecuada y se recomienda utilizarlo de por vida. La Moclobemida se recomienda a una dosis de 300-750 mg / día (10 mg./kg./día) y es igualmente útil en depresión doble (Lecubrier, 1992; Versiani et al., 1992). La psicoterapia cognitiva no previene las recurrencias y debe acompañarse de la adminsitración de antidepresivos (López-Ibor et al., 1994).

TRASTORNO DISFÓRICO PREMENSTRUAL

Consiste en síntomas depresivos, somáticos y comportamentales presentes en la mayoría de los ciclos menstruales, ocurriendo en la última semana de la fase luteal y remitiendo a los pocos días de haber terminado la menstruación. No constituyen un empeoramiento de trastorno depresivo mayor, trastorno de pánico, trastorno distímico o trastorno de personalidad alguno. El Trastorno disfórico premenstrual (TDPM) es una manifestación de mayor severidad del síndrome prementrual, con síntomas afectivos predominando sobre los síntomas somáticos. Los síntomas pueden ser tan severos que alteren el rendimiento escolar u ocupacional. Se han mencionado tasas de prevalencia variables: 2% a 9%. El inicio suele ser antes de los 30 años, tendiendo a empeorar con la edad o con el número de embarazos, pero resolviéndose espontáneamente después de los 45 años o la menopausia. Para su diagnóstico el DSM-IV ha propuesto varios criterios de investigación que incluyen la presencia de un afecto depresivo, ansioso y/o lábil, irritabilidad, disminución del interés, letargia, hiperfagia (con marcada apetencia por carbohidratos), alteraciones del sueño, sensación de pérdida de control y diversos síntomas físicos (American Psychiatric Association, 1994). A pesar de todo, no existen estudios concluyentes que permitan considerarlo como un trastorno diferente, ya que las mujeres que presentan este cuadro suelen presentar también altas tasas de trastorno depresivo mayor a lo largo de su vida. Incluso, varios factores biológicos de tipo hormonal (cortisol, p.ej.) que se encuentran alterados en los pacientes con trastorno depresivo mayor se encuentran también alterados en el trastorno disfórico premenstrual (Halbreich & Endicott, 1985). Por otro lado, debe tenerse en cuenta que un 75% a 80% de las mujeres reportan síntomas afectivos aislados durante esta fase. Otros autores sostienen sin embargo, que el TDPM es una entidad clínica totalmente diferente al TDM y se basan en estudios genéticos, de niveles de neurotransmisores, en la respuesta más rápida a ISRS y en la resolución espontánea de la sintomatología con la menstruación, la ooforectomía o la menopausia.

El TDPM se considera un resultado de las interacciones entre las hormonas ováricas y los neurotransmisores (5-HT y GABA). Los estrógenos y la progesterona pueden hacer fluctuar los niveles de 5-HT y la progesterona puede alterar la conformación y función de los receptores GABAérgicos. La recaptación de serotonina en plaquetas está elevada en la fase luteal temprana pero disminuida en fase luteal tardía. Otras alteraciones encontradas incluyen un incremento de los niveles de prolactina (que no cambian tras la administración de agonistas serotoninérgicos como triptofano o buspirona y disminución de la secresión nocturna de melatonina (principalmente en la fase luteal) (Gitlin & Pasnau, 1989; Yatham et al., 1989). Además, se ha descrito un leve hipotiroidismo en estas pacientes y un desplazamiento del ritmo de secreción tiroidea hacia la izquierda (inicio más temprano) (Parry, 1996).

Los tratamientos propuestos son múltiples, todos con resultados variables y algunos con poca significancia estadística o métodos de estudio poco confiables. El tratamiento del síndrome prementrual suele hacerse a base de cambios dietarios (evitar cafeína, alcohol, carbohidratos altamente refinados, sal y adición de vitamina B6 y B12), ejercicio, terapias de corte cognitivo-comportamental y medicamentos como antidepresivos serotoninérgicos, benzodiacepinas, bromocriptina e incluso analgésicos. En el caso del TDPM, sólo los ISRS y los análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas han demostrado en forma consistente ser eficaces en el control de la sintomatología. Los ISRS se han adminsitrado a dosis estándares continuas o intermitentes (los últimos 7-15 días del ciclo) con tasas de respuesta > 65% y superiores al placebo): Fluoxetina, a dosis de 20 mg./día (Wood et al., 1992; Messiha, 1993; Steiner et al., 1995; Su et al; 1997) y Sertralina, 50-150 mg./día (Yonkers et al., 1995). Otros fármacos cuentan con estudios controlados con placebo con resultados positivos pero no replicados: Clonidina, Progesterona, Alprazolam (usado 8 a 12 días antes de la menstruación a dosis de 0.25 a 4 mg / día), Naltrexona (administrada entre los días 9 y 18 del ciclo en los que se produce el incremento y la caída de las b-endorfinas) y Fenfluramina (por la liberación de serotonina, al parecer etiológicamente relevante en la expresión de síntomas afectivos premenstruales con hallazgos de disminución en la concentración plaquetaria) (Gitlin & Pasnau, 1989; Rausch, 1993; Freeman et al., 1995). La Buspirona ha sido propuesta como una alternativa a partir de los estudios que afirman que el síndrome premenstrual puede deberse en buena medida a alteraciones en la función de receptores 5-HT1A, que explicaría la presentación de migrañas, ansiedad, depresión e irritabilidad (Yatham et al., 1989). Los progestágenos, las vitaminas E y A y los anticonceptivos orales han mostrado resultados inconsistentes, muchas veces similares al placebo. El Buserelín (un agonista de la hormona liberadora de gonadotropinas) ha mostrado ser efectivo pero puede llevar alteraciones menstruales y a osteoporosis.

DEPRESIÓN BREVE RECURRENTE

Término acuñado a partir de los estudios epidemiológicos en adultos jóvenes en Zurich, pero que había sido descrito por Kraepelin como "una serie de transiciones ininterrumpidas de melancolía en la cual el curso es indefinido con fluctuaciones y remisiones irregulares". En un estudio transcultural en la práctica general de 14 centros de diversos países llevado a cabo por la World Health Organization, los análisis preliminares parecen soportar la existencia de este tipo de depresión en otras culturas (Angst & Hochstrasser, 1994). Se caracteriza por la presentación de episodios de depresión mayor de 2 días a dos semanas de duración (1 a 3 días en el 90% de los casos), una vez por mes en los últimos 12 meses (en el 50% de los casos los episodios recurren cada 2 semanas y el intervalo intercrítico es irregular) y no asociados con los ciclos menstruales, ni a antecedentes de episodios depresivos mayores, ni a criterios para trastorno distímico. Cuando se asocia a depresión mayor se denomina Depresión combinada. Los pacientes pueden presentar trastorno de personalidad o abuso de sustancias psicoactivas (Angst et al., 1990; Baldwin & Rudge, 1993).

Prevalencia (1 año): 5% a 9% (11% entre 20 y 30 años de edad). Igual prevalencia por sexos con un rango de 1.1 (vs. 1.5 para depresión mayor). Al menos un 16% de la población general sufre alguna vez en su vida de DBR. En familiares las tasas de prevalencia son del 7.4% por año y de 14.7% a lo largo de la vida. La edad de inicio está entre 17 y 29 años según diferentes estudios. Treinta por ciento de pacientes con trastorno afectivo estacional sufrirán este trastorno (Angst & Hochstrasser, 1994). Los pacientes con DBR presentan un alto índice suicida, 14% a 22% (30% en depresión combinada) (Baldwin & Rudge, 1993).

El curso del trastorno es variable. De todos los pacientes que presentan una DBR, 53% no presentarán un diagnóstico de depresión en por lo menos 7 años posteriores. Un 29% continuarán presentando el trastorno, 13% desarrollarán una depresión mayor sola, 6% presentarán una depresión combinada y 4% presentarán un triple diagnóstico (DBR + depresión mayor + distimia o depresión menor) (Angst & Hochstrasser, 1994).

El tratamiento adecuado aún no ha sido establecido. Algunos autores informan respuestas parciales con ISRS, RIMA y Trifluoperazina en compañía de diferentes técnicas psicoterapéuticas, que permiten la mejoría de los síntomas como impulsividad, intolerancia a la frustración, sensación de vacío o aburrimiento y labilidad emocional. Llama la atención que los comportamientos suicidas en estos pacientes suelen responder poco a los ISRS (Baldwin & Rudge, 1993).

DEPRESIÓN PSICÓTICA

La depresión psicótica (delirante) es una forma severa de trastorno afectivo caracterizada por delirios o alucinaciones (Kendler, 1991; Schatzberg & Rothschild, 1992a). Charney & Nelson realizaron un cálculo de la frecuencia de los síntomas psicóticos a partir de 54 pacientes con el trastorno y reportaron: ideas delirantes paranoides (54%), de culpa (50%), somáticas (30%), nihilistas (7%), alucinaciones auditivas (20%), visuales (7%) y olfatorias (4%) (Charney & Nelson, 1981).

A pesar de que el DSM-IV (APA, 1994) considera la depresión psicótica como una manifestación de severidad del trastorno depresivo mayor, existe un gran debate de vieja data sobre si este trastorno es un síndrome distinto o un subtipo severo de depresión; los estudios que han tratado de demostrar que la depresión psicótica es un tipo de depresión endógena con síntomas más severos han fallado en su propósito (Schatzberg & Rotschild, 1992a). Estos intentos por separar la entidad no son recientes y desde los años 20 se hace mención de la depresión con síntomas psicóticos como entidad diferente. Algunos autores piensan que la depresión delirante o psicótica debe ser considerada como una entidad clínica diferenciada, cualitativamente diferente del trastorno depresivo mayor; para ello se apoyan en un modelo categorial y en los hallazgos de importantes diferencias en cuanto a la clínica, hallazgos biológicos, diferente respuesta farmacológica y consistencia del diagnóstico a través del tiempo. Otros se apoyan en un modelo dimensional para argumentar que los síntomas psicóticos representarían una forma de severidad del mismo trastorno depresivo mayor (Guze et al., 1975; Frances et al., 1981; Kocsis et al., 1990).

En general, los pacientes con depresión psicótica siguen un patrón de enfermedad crónica y presentan un alto número de reingresos durante el primer año post-hospitalización por causas psiquiátricas o médicas generales (Robinson & Spiker, 1985; Johnson et al., 1991; Coryell et al., 1996).

La depresión delirante afecta a un 10 a 25% de los pacientes con depresión mayor. La depresión psicótica también es de mayor prevalencia en el sexo femenino, con proporciones del 73.1% versus 26.9% en favor del sexo femenino en un estudio con 52 pacientes con depresión delirante (Aronson et al., 1988).

Los pacientes con depresión psicótica presentan altas tasas de no supresión del cortisol en la prueba (test) de supresión con dexametasona (TSD) en la mayoría de estudios (60% vs. 16% en no delirantes) (Schatzberg et al., 1983; Arana, 1983; Contreras et al., 1996). Sin embargo, los altos niveles de cortisol post-dexametasona no reflejan un efecto específico evidenciable en los síntomas psicóticos, ya que los estudios de Schatzberg con pacientes esquizofrénicos, muestran niveles de cortisol por debajo de los encontrados en los pacientes deprimidos, permitiendo sospechar que tal elevación es más debida al componente afectivo que al psicótico en el caso de la depresión psicótica. La activación del sistema dopaminérgico en depresión psicótica, no evidenciable en la depresión no psicótica, está demostrada por estudios que encuentran una elevación de la dopamina plasmática no conjugada y del HVA en el LCR en los pacientes con el trastorno mencionado en primera instancia (p < 0.001) (Schatzberg et al., 1983). El desarrollo de las delusiones es posiblemente debido a los efectos de la hipercortisolemia en los sistemas dopaminérgicos que lleva a un incremento en los niveles de dopamina cerebral en ratas y de ácido homovanílico (HVA) en el LCR de humanos. Los pacientes con depresión psicótica tienen altos niveles de 5-HIAA en LCR, incluso en estrecha correlación con los niveles de HVA (p < 0.001) (Aberg-Wistedt & Bertilsson, 1985). Estudios recientes demuestran que la serotonina exhibe una acción reguladora dopaminérgica al inhibir la liberación de dopamina a través de receptores 5-HT2A y al desplazar a la misma de neuronas catecolaminérgicas (Owens & Craig Risch, 1995). Así, los antagonistas 5-HT2A (Altanserina) y los agonistas 5-HT1A (que inhiben las neuronas rafe-nigriales por medio de autoreceptores) o las lesiones de las proyecciones serotoninérgicas (Dray et al., 1978), producen una desinhibición de neuronas dopaminérgicas en el cerebro medio con modestos incrementos en la liberación (Ennis et al., 1981) y posiblemente en la síntesis de dopamina (Spampinato et al., 1985) en el núcleo accumbens y la corteza prefrontal (Nedergaard et al., 1988). Las neuronas serotoninérgicas originadas en los núcleos del rafe dorsal (B6 y B7) se dirigen a los ganglios basales (striatum) en forma independiente a las neuronas originadas en los núcleos del rafe medio (B5 y B8) que se dirigen al sistema límbico (hipocampo) (Mansour et al., 1995).

Durante el sueño se presenta una disminución de las ondas lentas del sueño, incremento de la etapa 1, disminución de la etapa 4, disminución de la latencia del REM, reducción del porcentaje de sueño REM y menor actividad del REM, posiblemente por la hiperactividad funcional del sistema dopaminérgico central (Frances et al., 1981; Thase et al., 1986).

La TEC es considerada el tratamiento de elección en pacientes con depresión psicótica, con tasas de respuesta cercanas a un 80% y un 88% (Glassman et al., 1975; Charney & Nelson, 1981). En cuanto al tratamiento con antidepresivos, la mayoría de estudios concluye que la respuesta es mayor cuando se asocian a antipsicóticos (67% a 83% versus 23% a 47% con antidepresivos solos y 19% con antipsicóticos solos) (Spiker et al., 1985; Chan et al., 1987; Kocsis et al., 1990; Schatzberg, 1992) ; sin embargo, los estudios de Howart & Grace (1985) y de Quitkin et al. (1978), cuestionan la duración y las dosis empleadas en la mayoría de los trabajos con ADT solos en depresión psicótica, e informan respuestas satisfactorias con Imipramina a dosis mayores de 200 mg / día y con una latencia cercana a las 6 semanas. Spiker analiza las posibles razones para una mejor respuesta a la terapia combinada, y considera se debe a alteraciones en los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico en la depresión delirante y a que las fenotiazinas elevan los niveles plasmáticos de los ADT (Spiker et al., 1985). La eficacia de la combinación radicaría en el bloqueo de la hiperdopaminergia y a la corrección del déficit de noradrenalina y serotonina (Nelson & Bowers, 1978).

Para Rothschild et al., el uso de un ISRS puede proporcionar ventajas adicionales debido a que la actividad del sistema serotoninérgico en la depresión delirante está incrementada y a que el riesgo elevado de suicidio se podría prevenir mejor con este tipo de medicamentos. Adicionalmente, su estudio mostró que Fluoxetina en combinación con Perfenazina, posee un perfil de efectos secundarios mejor que el de la combinación Amitriptilina y Perfenazina (Rothschild et al., 1993). La administración a corto plazo de la Fluoxetina disminuye la dopamina, el HVA y el 5-HIAA en el cerebro de ratas. Para De Bellis et al., Fluoxetina puede restaurar la comunicación normal entre los sistemas serotoninérgico y dopaminérgico a nivel central (De Bellis et al., 1993). La Paroxetina también ha sido evaluada en combinación con neurolépticos (Zotepina o Haloperidol) en un estudio de observación clínica llevado a cabo en pacientes hospitalizados quienes encontraron una mejoría del 50% (criterio de respuesta) en un 57% de los pacientes al cabo de 21 días, con menor presentación de efectos secundarios de tipo anticolinérgico evidenciables en la combinación de ADTs y antipsicóticos (Wolfersdorf et al., 1995).

Lo único que ha sido demostrado en forma unánime y contundente, es la nula respuesta al placebo en los pacientes de los grupos controles de todos los estudios realizados hasta la fecha. Este hallazgo contrasta con la respuesta obtenida con el placebo en pacientes con depresión no delirante: 0 vs. 30% (p < 0.02) (Glassman & Roose, 1981) y 0 vs. 13.3% (Spiker et al, 1985).

En cuanto al mantenimiento hay consenso en los diferentes estudios que la mejor manera de evitar las recaídas es administrando terapia farmacológica (antidepresivos solos o antidepresivos más antipsicóticos) o TEC continuada, ya sea después de una TEC o de un tratamiento farmacológico en fase aguda. La prevención de recaídas a un año parece ser más significativa con la TEC continuada (42% vs. 95% con farmacoterapia), pero con el inconveniente de su alto costo (3 sesiones mensuales por 10 meses como mínimo) (Petrides et al., 1994).

Varios trabajos se han llevado a cabo para evaluar el efecto de varios antidepresivos como monoterapia en la depresión psicótica, pero con pobres resultados a excepción de la Amoxapina, la cual fue de eficacia similar a la combinación Amitriptilina más Perfenazina, con tasas de respuesta de 82% y 85% respectivamente (Anton & Burch, 1990). La Clozapina a dosis de 500 mg. / día produjo remisión en un paciente con depresión psicótica refractaria a otros medicamentos y a TEC (Dassa et al., 1993). Entre los ISRS, la Fluvoxamina (Gatti et al., 1996) y la Sertralina (Zanardi et al., 1996) han demostrado ser eficaces sin asociarse a antipsicóticos en el manejo de la depresión delirante. La monoterapia con Fluoxetina parece ser igualmente eficaz en el control de los episodios de depresión psicótica (Tamayo, 1996).

DEPRESIÓN SECUNDARIA

Los trastornos psiquiátricos son más prevalentes en pacientes con afecciones médicas generales, y los mismos pueden afectar la evolución de dichas afecciones (Stoudemire, 1995). Debido a que es difícil determinar cuáles síntomas son propios de la enfermedad subyacente y cuáles propios de la depresión, es preciso llevar a cabo una cuidadosa evaluación de múltiples factores para establecer el diagnóstico de depresión secundaria y evitar el riesgo de subdiagnosticar o sobrediagnosticar. Una consideración es la presencia de una asociación temporal entre el inicio, exacerbación o remisión de la condición médica general con el trastorno afectivo. Los pacientes con este trastorno pueden exhibir una frecuencia elevada de trastornos del afecto previamente a la aparición de la condición médica general, lo que lleva a postular la presencia de una predisposición hacia la patología afectiva.

La incidencia de un episodio depresivo mayor en pacientes con cáncer, ECV, enfermedad de Parkinson, IAM y otras patologías no psiquiátricas suele ser mucho mayor que la observada en la población general, lo que indica que estas patologías comprometen seriamente el equilibrio neuroquímico responsable del mantenimiento de la eutimia. La utilización de ciertos medicamentos también puede incrementar el riesgo de un episodio depresivo mayor, especialmente en pacientes predispuestos.

El pronóstico de la entidad es variable, siendo mejor en condiciones tratables como el hipotiroidismo y pobre en entidades terminales como el carcinoma pancreático metastásico. La depresión puede presentarse hasta en el 22 a 33% de pacientes hospitalizados por causas médicas no psiquiátricas, En estos casos se ha documentado la necesidad de una evolución satisfactoria rápida, proponiéndose la utilización de fármacos estimulantes como la Dextroanfetamina o el Metilfenidato mientras inicia la acción de los antidepresivos (Wilson, 1993).

1. ECV (enfermedad cerebrovascular)

Parece predisponer a la depresión en un 30 a 47% de los afectados (Finklestein et al., 1982); cifra que puede incrementarse a medida que transcurre el tiempo desde el episodio cerebrovascular (hasta 2 años después). La mitad de los afectados presenta episodios con una duración mayor de 1 año (Morris et al., 1993). Más común en lesiones del hemisferio izquierdo (polo anterior), especialmente en pacientes con atrofia subcortical preexistente (Starkstein & Robinson, 1989). El compromiso del hemisferio derecho (corteza orbital derecha) se asocia con síntomas maníacos como la euforia y a síntomas inespecíficos como la indiferencia, placidez y minimización de las secuelas (Robinson et al., 1984; Robinson et al., 1985; Sinyor et al., 1986; Robinson et al., 1988). Los pacientes con depresión post-ECV tienen 3.4 veces más riesgo de morir (Morris et al., 1993). La correlación entre el tamaño de la lesión y principalmente la ubicación de la misma sugieren como factor etiológico el compromiso de vías neuronales que se relacionan con el estado afectivo y la preexistencia de una vulnerabilidad; por otro lado la severidad de la depresión no siempre se correlaciona con la magnitud de la discapacidad secundaria, lo que sugiere que no se debe a una simple reacción psicológica por la pérdida funcional (Caine et al., 1995). El diagnóstico se dificulta muchas veces por la presencia frecuente de alteraciones severas del lenguaje (afasias), labilidad emocional inapropiada y anosognosia; por este motivo, deben tenerse en cuenta síntomas tales como ansiedad, agitación, disminución del apetito o peso, insomnio, poca cooperación con los programas de rehabilitación, falta de cuidado personal, deterioro de un déficit neurológico ya estable, TSD anormal y síntomas somáticos inespecíficos (Ross & Rush, 1981; Lipsey et al., 1985).

2. Otras patologías neurológicas

Alta prevalencia de depresión se reporta en entidades como la enfermedad de Parkinson con tasas cercanas al 29% a 50% y debida posiblemente a reducción de los niveles de serotonina cerebral como lo sugiere la disminución de su metabolito en LCR y manifestada como sentimientos de tristeza, desesperanza, culpa, inutilidad, ideación suicida y desinterés y otros síntomas como irritabilidad, trastornos de memoria, insomnio, pérdida de apetito y síntomas somáticos (Mayeux et al., 1984; Schiffer et al., 1988; Cummings, 1992). Hasta una cuarta parte de los pacientes con enfermedad de Parkinson presentan prodromos de síntomas depresivos previos al desarrollo de las alteraciones motoras (Mayeux et al., 1986). La enfermedad de Wilson (27% de los pacientes) (Dening & Berrios, 1989), la esclerosis múltiple (Reischies et al., 1988), la enfermedad de Huntington (Caine & Shoulson, 1983), la enfermedad de Alzheimer y el compromiso del SNC por el VIH son causas frecuentes de depresión secundaria. Los traumas craneoencefálicos, el hematoma subdural, las infecciones cerebrales (meningitis, encefalitis, HIV, sífilis) y los estados postictales, deben ser tenidos en cuenta. Con respecto a los tumores cerebrales, un estudio clásico con 530 pacientes mostró una prevalencia del 46%, independiente de la localización del tumor. De los pacientes con compromiso de lóbulo temporal, 24% tenían síntomas afectivos (Keschner et al., 1936). De los pacientes con epilepsia, un 19% a 50% presentan síndromes afectivos, especialmente cuando la epilepsia es de origen temporal (generalmente lóbulo temporal derecho) (Bear & Fedio, 1977; Mendez et al., 1986).

3. Cáncer

Un estudio multicéntrico se realizó con 215 pacientes de servicios de oncología seleccionados al azar. Utilizando el sistema de clasificación del DSM-III, se pudo detectar que el 47% presentaba algún tipo de trastorno psiquiátrico asociado; principalmente trastornos de ajuste con ánimo depresivo, de ansiedad o mixto (68% de los pacientes). La depresión mayor se encontró en el 13% de los pacientes (Derogatis et al., 1983). Son de consideración los tumores cerebrales primarios, el cáncer pancreático y el cáncer de pulmón. Debe tenerse en cuenta que los pacientes con cáncer tienen dos veces más riesgo de suicidio que la población general. El diagnóstico diferencial con un trastorno de ajuste, con los síntomas propios del cáncer o los tratamientos empleados para el mismo, es indispensable. La depresión disminuye la función inmunitaria y permite la progresión del cáncer.

4. Enfermedades cardíacas

La prevalencia de depresión mayor en pacientes que han sufrido un infarto del miocardio hace 6 a 12 meses es del 20% al 30%. La depresión mayor constituye un factor de riesgo para mortalidad de equiparables proporciones a una disfunción del ventrículo izquierdo y a una historia de infarto del miocardio anterior (Frasure-Smith et al., 1993).

5. Trastornos endocrinos

Enfermedad de Cushing (86% de los pacientes con este trastorno se deprimen debido al incremento de glucocorticoides), enfermedad de Addison, hiper e hipotiroidismo, hiper e hipoparatiroidismo, falla ovárica o testicular, síndrome de enfermedad eutiroidea, hipo e hiperglicemia.

6. consumo de medicamentos u otras sustancias

Los antihipertensivos que depletan las vesículas presinápticas de noradrenalina o que impiden su liberación, se han asociado a la presentación de síndromes depresivos ; entre ellos están la a-metil-dopa, Reserpina, Guanetidina, Clonidina (por su acción agonista a2 presináptica a nivel central) y b-bloqueadores a dosis altas (con menor incidencia para Atenolol y Nadolol por su baja lipofilicidad y poca afinidad por el SNC). En tales casos se sugiere el cambio a un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina que incluso ha mostrado tener efectos antidepresivo (Gerner, 1993).

Otros medicamentos que pueden llevar a la depresión son los antihistamínicos tipo H2 (por un mecanismo de acción desconocido), los agentes anticolinérgicos como la Atropina, el Trihexifenidil y la Benztropina (cuyo sostenimiento puede culminar en el desarrollo de alucinosis visuales y delirium), los corticoesteroides (al parecer dosis-dependiente y desde la primera semana de tratamiento), los esteroides anabólicos (22%), los anticonceptivos orales (5-7% en forma de depresión atípica y relacionado con la concentración de progesterona del preparado que al parecer incrementa la acción de la MAO), danazol (20% en forma de depresión ansiosa), AINEs (letargia, disminución de la concentración, anhedonia y apatía, dosis-dependientes) (Gerner, 1993).

Entre las drogas de abuso se incluyen la intoxicación por alcohol e hipnosedantes y la abstinencia a la nicotina, cafeína, alcohol e hipnosedantes, cocaína, marihuana y anfetaminas.

7. Deficiencias nutricionales

Varias investigaciones han reportado una asociación entre deficiencia de ácido fólico y depresión. Un tercio de los pacientes hospitalizados y una alta proporción de pacientes psiquiátricos tienen una deficiencia de folatos en especial ante diagnósticos como depresión y demencia. En la mayoría de los casos, el déficit se ha debido al trastorno psiquiátrico per se (dieta pobre, tratamientos [anticonvulsivantes, p.ej.], hospitalización prolongada), pero en otros un trastorno metabólico primario debe ser sospechado (Carney, 1967). Un estudio con 34 pacientes con anemia megaloblástica mostró que la asociación neuropsiquiátrica más frecuente a la deficiencia de folato fue el trastorno afectivo (56% de los casos) (Shorvon et al., 1980). Otro estudio encontró un nivel de folato inferior a 150 ng./ml. en las células rojas en el 32% de 52 pacientes severamente deprimidos, en estrecha relación con los niveles de 5-HIAA en LCR (Bottiglieri et al., 1988). La desnutrición y el déficit de vitaminas B12, B6, B2 y B1 también se han asociado a la aparición de sintomatología depresiva.

8. Otras causas

Mononucleosis infecciosa [ver Síndrome de fatiga crónica en capítulo de trastornos psicosomáticos], infecciones sistémicas (sepsis), infección urinaria, pneumonía, sífilis, TBC, enfermedad de Lyme, colagenosis, trastornos hidroelectrolíticos, ICC, falla hepática o renal.

El TRATAMIENTO DE LA DEPRESION SECUNDARIA debe proponerse a partir de las causas establecidas de la sintomatología depresiva:

· En la enfermedad cerebrovascular el tratamiento intensivo está justificado para facilitar la terapia rehabilitadora; para tal efecto, se han hecho estudios de eficacia con Nortriptilina de escasos efectos colaterales ortostáticos, pero con el riesgo de producir delirios (Lipsey et al., 1983; 1984). También se utiliza la terapia electroconvulsiva (TEC), Trazodone, ISRS y el uso de psicoestimulantes como el Metilfenidato. Los antidepresivos noradrenérgicos han probado ser menos eficaces que los serotoninérgicos en este tipo de pacientes (Reding et al., 1986; Fernández et al., 1988; Holmes et al., 1989; Angrist et al., 1992; Lazarus et al., 1992; Dam, 1993; Morris et al., 1993; Wilson, 1993; Wallace et al., 1995).

· En los trastornos convulsivos: Desipramina, IMAOs, ISRS (evitando la Maprotilina, Clomipramina y Bupropión) (Trimble, 1978; Jick et al., 1983; Settle, 1992).

· En el Síndrome cerebral orgánico: ISRS, Bupropión y Trazodone.

· En la enfermedad de Parkinson: Bupropión, Amitriptilina, Doxepina y TEC. Los antidepresivos mejoran los síntomas motores de la enfermedad, más por modulación de la transmisión aminérgica en ganglios basales que por efectos anticolinérgicos de los ADT (Goetz et al., 1983; Brown, 1975).

· En pacientes con enfermedad de Huntington: Imipramina, IMAOs, TEC (Whittier et al., 1962).

· En patologías cardiovasculares se recomienda el uso de ISRS o Bupropión; de los ADT sólo se aceptan la Nortriptilina o la Desipramina.

· En enfermedad acidopéptica o diarrea crónica: Doxepina o Trimipramina (por sus propiedades anti-H2). En constipación crónica: ISRS, Bupropión, Trazodone.

· En pacientes con disfunción sexual el Bupropión es el fármaco de elección. La Nefazodona y la Mirtazapina pueden ser prescritos en aquellos pacientes con disfunción sexual debida a otros antidepresivos.

· En glaucoma o enfermedad prostática: ISRS, Trazodone, Maprotilina, Bupropión y Desipramina.

· Los pacientes con cáncer podrían beneficiarse del incremento del apetito y peso que producen los ADT, pero la calidad de vida y el nivel de funcionamiento es superior con antidepresivos tipo ISRS que con los ADTs. Está demostrado que el tratamiento de la depresión en estos pacientes mejora su sintomatología, su calidad de vida, la función inmune y el tiempo de supervivencia (McDaniel et al., 1995).


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Tamayo JM. Trastorno Depresivos en "Psicofarmacologia On-Line" [cited 200_ Mes _]. Disponible en: URL: http://psicofarmacologia.info/TDM.html

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