PSICOFARMACOLOGIA ON-LINE

Niveles plasmáticos en psicofarmacología

Hacia una psicofarmacología racional

Los antipsicóticos clásicos y la Risperidona exhiben constantes de disociación (Kd) en el receptor D2 para dopamina que al parecer se relacionan adecuadamente con las dosis, los niveles plasmáticos, el efecto antipsicótico (cuando la ocupación de los receptores se ubica en el rango entre el 50% a 70%) (Nordström et al, 1993; Farde et al, 1992; Remington et al., 1998) y los síntomas extrapiramidales (cuando la ocupación de receptores es mayor al 80%) (Farde et al, 1988; 1992). Por esto se habla de una equivalencia neuroléptica, la cual debe tenerse en cuenta a la hora de hacer un cambio en el tipo de antipsicótico, con el fin de no comprometer la eficacia, si la hubiere, o generar efectos adversos antes inexistentes. La relación entre la ocupación de receptores D2 y NP de Haloperidol (r2 = 0.84) es capturada por la ecuación (Kapur et al, 1997):
% ocupación r.D2 = NP / 0.51* + NP
* 0.51 corresponde a la concentración en ng/ml necesaria para unaocupación de receptores D2 cercana al 50%.
Algunos autores incluso, han encontrado que la relación entre la ocupación de receptores D2 por antipsicóticos y los NP es de tipo curvilíneo, de tal manera que a muy bajos NP la ocupación de los receptores se incrementa rápidamente con pequeños incrementos de los mismos, pero con NP > 20 ng/ml, en el caso del Haloperidol, o > 25 ng/ml en el caso de la Risperidona, no se observa un bloqueo adicional en los receptores por más que se eleven los NP, sugiriendo la inutilidad de administrar dosis elevadas en los pacientes con NP dentro del rango terapéutico (Cambon et al, 1987; Farde et al, 1988; Wolkin et al, 1989; Nyberg et al, 1995; Remington et al., 1998) [FIG. 13]. Dosis tan bajas como 2 a 5 mg/día y NP de sólo 2 ng/ml de Haloperidol son suficientes para lograr un bloqueo de receptores D2 superior al 70% y posiblemente una eficacia clínica adecuada en pacientes que no sean refractarios al tratamiento con antipsicóticos (Kapur et al, 1996; 1997). Sin embargo, los requerimientos de dosificación y la respuesta terapéutica varían ampliamente entre los pacientes tratados con diferentes antipsicóticos debido a diferencias en la biodisponibilidad, absorción y metabolismo (Van Putten et al, 1991a). Diferentes estudios sobre la medición de NP de Haloperidol muestran que los 2 ng/ml propuestos por Kapur et al (1997) son insuficientes en un gran número de pacientes, lo que hace pensar que la relación entre NP y la ocupación de receptores D2 sólo es evidenciable con la administración de dosis muy bajas (conducta no siempre útil en la práctica). Adicionalmente, la aparición de los antipsicóticos atípicos pone en cuestionamiento la utilidad de la determinación de la ocupación de receptores D2, ya que el nivel de ocupación con Clozapina es significativamente más bajo que con los antispicóticos clásicos (38%-63%) (Farde et al, 1992). La Clozapina se une preferencialmente a receptores 5-HT2 (80% de ocupación) (Nordtsröm et al, 1995), lo que lleva a pensar que una vía indirecta para la modulación de la tasa de recambio de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas también puede ser eficaz en el control de los síntomas psicóticos sin requerir la interacción directa con receptores dopaminérgicos.
Una forma indirecta de evaluar el grado de interacción con los receptores D2 en el SNC ha sido la determinación de los NP de prolactina. Pero, varios intentos por probar la relación entre los NP de prolactina y respuesta clínica no han dado resultados positivos (Meltzer & Fang, 1976; Lasughren et al, 1979), y sólo estudios aislados que utilizan bajas dosis de antipsicóticos encuentran algún grado de relación (Van Putten et al, 1991b; Nordström et al, 1998), debido posiblemente a la baja especificidad del método. Además, los antipsicóticos atípicos como la Clozapina y la Olanzapina producen sólo ligeros cambios en los NP de prolactina (Meltzer et al, 1979; Farde et al, 1992; Tollefson et al, 1997).
La medición del metabolito de la dopamina (ácido homovanílico - HVA) ha sido utilizado por algunos autores para evaluar la actividad dopaminérgica central y el grado de recambio de la dopamina por el bloqueo de receptores postsinápticos con antipsicóticos clásicos (Bacopoulos et al, 1979). Chang et al (1990) observaron diferencias entre pacientes respondedores y los no respondedores, ya que los primeros presentaban altos niveles de HVA. Para Dávila et al (1988) un incremento en los NP de HVA durante los primeros 4 días de tratamiento fue predictivo de la magnitud de la respuesta clínica durante los 28 días siguientes. Sin embargo, los niveles plasmáticos de HVA en plasma (superiores en especificidad a los obtenidos en orina y LCR) sólo corresponden al 20% de los producidos por la destrucción de la dopamina cerebral.
Teniendo en cuenta las dificultades para la observación de la magnitud de la ocupación de receptores D2 por antipsicóticos clásicos y las diferencias en este aspecto entre los antipsicóticos clásicos y los atípicos, los resultados negativos con la determinación de NP de prolactina y los escasos estudios y las dificultades de la técnica de medición de niveles de HVA en plasma, varios estudios permiten soportar la idea que la mejor ayuda para optimizar la terapia antipsicótica es la búsqueda de la relación NP : efecto clínico (Baldessarini et al, 1988). El monitoreo de NP de antipsicóticos debe ser realizado por lo menos una vez al año durante la fase de mantenimiento en el tratamiento de trastornos psicóticos crónicos, para acortar la duración de la discapacidad del paciente y la permanencia en el hospital, disminuir la tasa de recurrencias y reducir la incidencia de efectos adversos (Simpson & Kashinath, 1985; Marder, 1994).

1. Importancia de los niveles plasmáticos de antipsicóticos en la evaluación de efectos adversos:
La toxicidad comportamental con los antipsicóticos clásicos, consistente en la presencia de temblor, hipotensión y convulsiones, se ha asociado a altos NP de antipsicóticos. Un estudio con Clorpromazina mostró que NP entre 750 - 1000 ng/ml se acompañan de la presentación de tales síntomas, los cuales disminuyen o ceden cuando los NP son disminuidos a <350 ng/ml (Rivera-Calimlim et al, 1973). Bjorndal et al (1980) mostraron en su estudio una comparación de dosis usuales para su época (36 mg/día) con dosis altas (hasta 240 mg/día) de Haloperidol en 22 sujetos masculinos esquizofrénicos resistentes al tratamiento, y encontraron que 3 de los pacientes con NP >100 ng/ml presentaban episodios de agresión. Los mismos fueron reducidos cuando sus NP se redujeron en un 50%. Síntomas psicóticos pueden presentarse también en respuesta al incremento de los NP del antipsicótico, como se evidenció en un paciente con NP iniciales de 22 ng/ml al cual le incrementaron la dosificación por respuesta incompleta alcanzando NP de 64 ng/ml. Cuando los NP fueron nuevamente reducidos, la sintomatología psicótica mejoró (Schulz et al, 1984).
Kane & Smith (1982) encontraron una relación entre las dosis de antipsicóticos y la presentación de síntomas extrapiramidales, especialmente de discinesia tardía. Veste et al (1979) reportaron que 5 pacientes con discinesia tardía tenían NP de antipsicóticos elevados. Jeste et al (1982) midieron los NP de Tioridazina más 3 de sus metabolitos y encontraron que 8 pacientes con discinesia tardía tenían NP significativamente elevados con respecto a la dosis diaria usual que un grupo control de 8 pacientes. Una relación similar no fue observada por Fairbairn et al (1983) en 20 esquizofrénicos crónicos con discinesia tardía que recibían Flufenazina y Flupentixol cuando se compararon con 22 pacientes sin ella. Tampoco fue observada por Csernansky et al (1983) quienes no encontraron relación entre los NP de antipsicóticos y la discinesia tardía en 24 pacientes (11de ellos con discinesia tardía de moderada a severa).
Aunque está claro que los NP elevados de antipsicóticos exponen al paciente a un mayor riesgo de efectos adversos de diversa índole, no hay evidencia clara que el riesgo de discinesia tardía pueda ser reducido por la monitorización plasmática de los antipsicóticos.

2. Relevancia de la determinación de concentraciones de antipsicóticos en eritrocitos:
Garver et al (1977) y Casper et al (1980) reportaron una relación en forma de campana (U invertida) entre la respuesta terapéutica y las concentraciones en GR de Butaperazina, y sugirieron que las concentraciones de antipsicóticos en GR pueden proporcionar un mejor modelo que los NP en relación a los niveles alcanzados en cerebro. Esto fue apoyado por los resultados de Smith et al (1982) quienes encontraron una relación entre las concentraciones en GR de Haloperidol (2.4-5.4 ng/ml) y la respuesta clínica en 26 esquizofrénicos y esquizoafectivos. En este estudio los NP de Haloperidol también se relacionaron con la respuesta clínica. Aymard et al (1995) observaron igualmente que las concentraciones en GR de Haloperidol y su metabolito, Haloperidol reducido (HR), se relacionaban adecuadamente con la respuesta terapéutica y los efectos adversos (p <0.0001).
Por otro lado, Neborsky et al (1984) encontraron que ni las concentraciones en GR, ni los NP de Haloperidol se relacionaban bien con la respuesta terapéutica, pero que la razón entre los NP y las concentraciones en GR se relacionaban con la respuesta terapéutica en el séptimo día de tratamiento. Lo mismo fue informado por Garver et al (1984), pero al día 14 sólo pudieron establecer una relación positiva entre los NP y la respuesta terapéutica. Smith et al (1984) sugirieron que las concentraciones en GR de Tioridazina y mesoridazina probablemente no eran mejores predictores de la respuesta clínica que los NP. Ko et al (1989) no encontraron ninguna asociación entre las concentraciones en GR de Haloperidol o Haloperidol reducido (HR) con la tasa de mejoría de esquizofrénicos crónicos. Ni Volavka et al (1992), ni Lane et al (1997) encontraron relaciones significativas entre los NP o en GR de Haloperidol y HR y el desarrollo clínico. Dysken et al (1992) determinaron los NP de Haloperidol y HR y sus concentraciones en GR en 9 pacientes que recibieron inyecciones mensuales de Haloperidol decanoato (50 a 200 mg/día) con el fin de observar las diferencias en las concentraciones en plasma y GR. Sólo los niveles de HR en GR fueron significativamente más altas que los NP de HR. Los autores asumen que este hallazgo se debe a una mayor fracción libre del HR. No observaron tampoco relación alguna entre los NP o en GR de Haloperidol o HR y los niveles de prolactina. A mediados de los ochenta ya Dahl (1986) había concluido en su revisión que la medición de las concentraciones de antipsicóticos en GR no ofrece ninguna ventaja significativa sobre la medición de NP en la monitorización terapéutica de antipsicóticos. Estudios posteriores parecen confirmarlo.

1. Clorpromazina
A pesar que la 7-hidroxiclorpromazina, un metabolito de la Clorpromazina, tiene también un efecto antipsicótico cuando es administrado como tal a pacientes psicóticos, y alcanza concentraciones en LCR similares a los de la Clorpromazina (Alfredsson et al, 1982), prácticamente todos los estudios utilizan sólo los NP del compuesto original.
Estudios iniciales habían encontrado evidencia suficiente para afirmar que NP <30-35 ng/ml son subterapéuticos y que NP > 300-350 ng/ml se asocian a pobres resultados clínicos (Curry et al, 1970a; 1970b; Rivera-Calimlim et al 1973; 1976; May & Van Putten, 1978) [FIG. 14]. Aunque un estudio con 48 pacientes esquizofrénicos no permitió observar una relación entre los NPEE y ninguna de las 10 variables clínicas de mejoría propuestas por los autores, los NP > 100 ng/ml se asociaban a empeoramiento clínico (May et al, 1981). Un estudio con 48 pacientes esquizofrénicos con dosis fijas de Clorpromazina por 4 semanas, no mostró una relación significativa entre mejoría clínica y los NPEE durante la fase tardía del tratamiento (hacia el final del período de estudio). Sin embargo, un límite inferior de 40 ng/ml se asoció a poca respuesta clínica en la fase temprana del tratamiento (2 semanas) y NP > 140 ng/ml se relacionaron fuertemente con la aparición de síntomas extrapiramidales (r = 0.68) (tanto a las 2 como a las 4 semanas) (Wode-Helgodt et al, 1978). Iguales resultados se obtuvieron por el mismo equipo de investigación en 20 pacientes psicóticos con 400 mg/día de Clorpromazina (Alfredsson et al, 1984). Estos cambios en la relación entre NP y la fase del tratamiento posiblemente se debe a un fenómeno de inducción enzimática. Un estudio con esquizofrénicos mostró que los NP alcanzaron la fase de meseta en los primeros 8 días de tratamiento, pero luego cayeron como resultado de la inducción enzimática, lo que condujo a NP menores a pesar de la persistencia de la mejoría clínica (Sakalis et al, 1972). Los autores de estos estudios no mencionan el porcentaje de pacientes consumidores de cigarrillo, un fuerte inductor de la CYP1A2, enzima encargada del metabolismo de la Clorpromazina.

2. Tioridazina
En un estudio inicial de 4 semanas se encontró que los NP óptimos de Tioridazina para el control de síntomas psicóticos en pacientes mayores de 40 años estaban entre 0.7-2 mmol/ml, mientras que los pacientes más jóvenes debían tener concentraciones de Tioridazina más su metabolito sulfoxidado por encima de 2 mmol/ml (Axelsson & Martensson, 1980). Sin embargo, estudios posteriores no han encontrado ninguna relación entre los NP de Tioridazina y la respuesta terapéutica (Smith et al, 1985; Cohen et al, 1989). Igualmente, tampoco se ha podido observar una relación entre la mejoría clínica y los niveles de Tioridazina y sus metabolitos en glóbulos rojos (Smith et al, 1985). En otro estudio con pacientes mayores de 52 años con diferentes diagnósticos, se evaluó la eficacia de la Tioridazina administrada crónicamente para controlar los niveles de agitación e inquietud. Los NP efectivos mínimos de Tioridazina + mesoridazina fueron de 100 ng/ml. encontrándose una relación significativa entre este NP y el grado de control sobre los síntomas psicomotores. Sulforidazina posee una potencia 5 veces mayor que la Tioridazina para bloquear el receptor D2. En este estudio, NP de 135 ng/ml de sulforidazina también se relacionaron adecuadamente con el control de los síntomas (Papadopoulos et al, 1980).

3. Trifluoperazina
Se ha sugerido un rango terapéutico con NPEE entre 2 y 30 ng/ml (Curry et al, 1981). Janicak et al (1989) estudiaron 39 pacientes psicóticos agudos hospitalizados (30 de ellos esquizofrénicos). Les administraron 10 mg/día de Trifluoperazina y midieron sus NP al cabo de 2 semanas. Una relación curvilínea (en forma de U) fue encontrada con un rango terapéutico similar al mencionado.

4. Haloperidol
La mayoría de los estudios que relacionan los NP de los antipsicóticos con la respuesta clínica han sido llevados a cabo con Haloperidol.
Relación entre niveles plasmáticos y respuesta terapéutica con presentación oral:
Varios estudios sugieren la presencia de una ventana terapéutica cuando se confrontan los NPEE de Haloperidol con la respuesta clínica (Van Putten et al, 1991a). Los rangos de esa ventana terapéutica son variables según el tipo de pacientes y la metodología utilizada por los diferentes estudios, la mayoría de ellos utilizando un esquema de dosis fijas: 8-17.7 ng/ml [dosis flexibles] (Magliozzi et al, 1981); 5-15 ng/ml [dosis flexibles] (Extein et al, 1982); 4-11 ng/ml (Mavroidis et al, 1983); 7-17 ng/ml (Smith et al, 1984; 1985); 3.1-11 ng/ml (Garver et al, 1984); 5-21 ng/ml (Davis et al, 1985), 2-12 ng/ml (Van Putten et al, 1988); 9-17 ng/ml (Perry et al, 1988); 5.1-12 ng/ml (Van Putten et al, 1990), 5-12 ng/ml (Van Putten et al, 1992), 5.5-14.4 ng/ml (Palao et al, 1994) y 2-11.5 ng/ml (Volavka et al, 1995) [FIG. 15]. El estudio de Santos et al (1989), aunque propone un rango de 12-55 ng/ml sólo permite evidenciar un efecto de meseta en la respuesta terapéutica a partir de 18 ng/ml, sin un compromiso significativo de la misma a NP mayores. En forma similar, la revisión de Perry et al (1988), basada en cinco estudios, algunos con dificultades metodológicas, permite apreciar que los pacientes con NP entre 9 y 17 ng/ml presentan un 74% de probabilidad de respuesta, y aunque NP mayores de 17 ng/ml "son de dudoso valor en la mayoría de los pacientes", tampoco conducen a una disminución de la respuesta. El estudio de Miller et al (1984) aunque informa un rango entre 15 y 40 ng/ml utiliza un diseño de dosis flexibles (entre 5 y 80 mg/día). El estudio de Volavka et al (1995) ubica a los pacientes en dos NP (2 y 10 ng/ml). Los pacientes con el nivel más alto muestran mayores tasas de mejoría en la BPRS y en la subescala de síntomas positivos, aunque no significativas. Ellos encuentran que la probabilidad de mejoría con NP de 11.5 ng/ml es de 0.84. Para los síntomas negativos las tasas de mejoría son mayores en el nivel más bajo (p <0.01).
Después de haber ajustado las dosis de Haloperidol al nivel más bajo para obtener respuesta terapéutica en 33 pacientes psicóticos agudos, McEvoy et al (1986) encontraron que el rango de NP mínimos de Haloperidol se encontraba entre 1 y 12.2 ng/ml (4.9 ng/ml en promedio). Un estudio permitió observar que mientras 36 pacientes esquizofrénicos, que alcanzaron NP de Haloperidol de 15.3 +/- 2 ng/ml después de una semana de tratamiento, obtuvieron una buena respuesta, ninguno de los 6 pacientes crónicos no respondedores alcanzaron tales niveles y mostraron NP promedio de 4 ng./ml (Smith et al, 1979).
Otros estudios no detectaron la presencia de una ventana terapéutica pero adolecen de varias dificultades metodológicas como la inclusión de pobres respondedores (Bigelow et al, 1985), utilización de dosis bajas [entre 5 y 10 mg/día] con pobre adherencia al tratamiento (Bleeker et al, 1984), utilización de dosis muy altas [0.4 mg/kg] (Bigelow et al, 1985) o diagnósticos variados [psicosis atípica, psicosis esquizoafectiva, psicosis esquizofreniforme, esquizofrenia o enfermedades afectivas mayores] (Swigar et al, 1984). Algunos estudios controlados con dosis fijas que mostraron resultados negativos en la relación entre NPEE y respuesta clínica han sido los de Potkin et al (1985), Van Putten et al (1985), Smith (1987), Volavka et al (1992), Doddi et al (1994) y Lane et al (1997). El estudio de Potkin et al (1985) sin embargo, mostró una tendencia a una relación curvilínea, mientras el estudio de Smith (1987) utilizó el mismo protocolo con diferentes pacientes de un estudio suyo que arrojó resultados positivos (Smith et al, 1984). Volavka et al (1990) realizaron un estudio con asignación aleatoria de 11 pacientes esquizofrénicos o esquizoafectivos a tres diferentes rangos de NP de Haloperidol (2-23, 13.1-24 y 24.1-35 ng/ml), sin observar ninguna relación entre los NP y efectos secundarios, tasas de recaídas o puntaje del BPRS, pero los pacientes con exacerbaciones agudas fueron excluidos y la tasa de recaídas era tan alta que sólo se examinaron las dos primeras semanas del estudio. En un estudio posterior este mismo grupo afirma que estos resultados adversos se deben a la utilización de rangos de NP elevados y encontró que la relación entre NP de Haloperidol y la probabilidad de mejoría era estadísticamente significativa (p <0.05) en 65 pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. También encontraron una relación linear entre la dosis diaria en mg/kg y los NP y observan que para aumentar 1 ng/ml de Haloperidol es necesario incrementar la dosis diaria en 0.042 mg/kg de Haloperidol (Volavka et al., 1995). Un estudio adicional con NP fijos de Haloperidol incluyó 66 pacientes con esquizofrenia. Los autores no encontraron ninguna asociación significativa entre las tasas de mejoría y los NP, pero utilizaron rangos sumamente elevados como para esperar un respuesta diferente entre los grupos (8-18 ng/ml y 25-35 ng/ml). Aún así, los pacientes con NP > 25 ng/ml exhibieron poca mejoría debido principalmente a la presencia de síntomas negativos (Coryell et al, 1998).
La disminución de los NPEE (de 18.5 ng/ml a la mitad) en pacientes que presentaron una pobre respuesta (11%), condujo a una mejoría dramática en el estudio de Mavroidis et al (1983). Otro estudio de reducción de dosis mostró que los NP óptimos para pacientes con esquizofrenia crónica eran los de 12.4 ng/ml (Liberman et al, 1994). En el estudio de Van Putten et al (1990), la reducción de los NPEE en aquellos pacientes con más de 12 ng/ml condujo a una disminución de síntomas compatibles con toxicidad comportamental (psicosis, disforia, retardo psicomotor). En este mismo estudio, el incremento de los NPEE del Haloperidol por encima de 12 ng/ml en los no respondedores, condujo a un empeoramiento de los síntomas (mayor disforia). Estudios posteriores del mismo grupo permiten confirmar que NP mayores de 12 ng/ml se asocian significativamente más a síntomas extrapiramidales (Van Putten et al, 1992).
Dosis bajas de Haloperidol han mostrado ser efectivas en el manejo de la agitación y los síntomas psicóticos en pacientes con etapas tardías de la enfermedad de Alzheimer (Tune et al, 1991). Teniendo en cuenta que se ha descrito un límite inferior de NP para que el Haloperidol sea eficaz en pacientes con esquizofrenia, Dysken et al (1994) realizaron un estudio de dosis fijas de Haloperidol (1 mg, 2 mg o 4 mg) en 29 pacientes institucionalizados con enfermedad de Alzheimer. Una buena respuesta fue observada en el 55% de los pacientes desde la primera semana de tratamiento. No se observó, sin embargo, ninguna relación entre la respuesta clínica y los NP o en GR de Haloperidol o HR. Los autores especulan que existe una diferencia entre los NP de Haloperidol entre pacientes esquizofrénicos y pacientes con enfermedad de Alzheimer, ya que la esquizofrenia se asocia a una mayor actividad dopaminérgica. Devanand et al (1992) también observaron una significativa mejoría en la psicopatología de 19 pacientes con enfermedad de Alzheimer con edad promedio de 67.6 años a quienes se les había prescrito Haloperidol a dosis bajas (0.5-5 mg/día), alcanzando NPEE de 0-4.2 ng/ml.
Relación entre niveles plasmáticos de Haloperidol reducido y respuesta terapéutica:
El Haloperidol puede ser metabolizado a varios metabolitos, la mayoría de ellos inactivos. El HR, que resulta de la reducción del grupo carboxil, posee una leve actividad antipsicótica. Ereshefsky et al (1984b) han observado que existen diferentes grupos de pacientes según los NP de HR. Esta diferencia en el metabolismo, afirman, puede explicar la presencia de una ventana terapéutica para las NPEE de Haloperidol. Incluso, mencionan los casos de 5 sujetos esquizofrénicos que no respondieron al tratamiento con dosis variables de Haloperidol y presentaban NP de HR más elevados que los de Haloperidol (razón > 1). El estudio de Ko et al (1989) estudiando 15 sujetos esquizofrénicos crónicos a dosis elevadas de 0.4 mg/kg también ha sugerido que una razón mayor de 1 entre los NP de HR y Haloperidol se presentan más en sujetos no respondedores. Sin embargo, los resultados de otros estudios son contradictorios: Chang et al (1987) con dosis de 20 mg/día en 21 sujetos chinos mostraron que una razón más baja también puede relacionarse con una baja respuesta terapéutica, mientras Shostak et al (1987) con 17 sujetos a dosis de 10 mg/día encontraron una pobre respuesta en los pacientes con NP bajos de HR. Lane et al (1997) no encontraron ninguna relación entre respuesta terapéutica y el rango NP de HR / NP de Haloperidol, ni entre el grado de respuesta y los NP de HR, pero un 63% de los sujetos que presentaron síntomas extrapiramidales tenían NP más altos de HR que los otros pacientes. Palao et al (1994), Kirch et al (1989) y Doddi et al (1994), evaluando sujetos esquizofrénicos con dosis fijas de Haloperidol, tampoco encontraron ninguna relación entre los NP de HR o la razón entre HR y Haloperidol con la tasa de respuesta. Los dos últimos estudios incluyen pacientes con dosis de 0.4 mg/kg y 80 mg/día, y sus resultados difieren por lo tanto de los hallazgos de Lam et al (1991), quienes afirman que dosis altas de Haloperidol disminuyen la tasa de aclaramiento del fármaco original y del HR, que los NP elevados de Haloperidol se relacionan con una razón HR/ Haloperidol elevada y que esta razón a su vez, se relaciona con una pobre respuesta terapéutica.
Relación entre niveles plasmáticos y respuesta terapéutica con la presentación decanoato (depot):
Altamura et al (1995), llevaron a cabo un estudio naturalístico con 48 pacientes esquizofrénicos utilizando dosis flexibles de Haloperidol decanoato por 3 años. Aunque no encontraron ninguna relación entre los NPEE y la respeusta clínica, un análisis categorial de los datos mostró que los pacientes con > 4 ng/ml tienen una tasa de recurrencias significativamente menor que los pacientes con NP menores. Además, los pacientes con NPEE > 4 ng/ml tuvieron una variabilidad menor en los puntajes de las escalas SAPS y SANS para síntomas positivos y negativos, indicando una mayor estabilidad clínica. Un estudio con 8 pacientes esquizofrénicos estables tratados con bajas dosis de Haloperidol decanoato (30 a 50 mg cada cuatro semanas), mostró una relación curvilínea entre la ocupación de receptores D2 y los NP de Haloperidol. Un umbral del 80% de ocupación de los receptores, correspondiendo a NP mayores de 7 nmol/L, indica la aparición de efectos extrapiramidales (Nyberg et al, 1995).
Predicción de niveles plasmáticos:
Treinta y cuatro pacientes esquizofrénicos y esquizoafectivos fueron asignados a dosis fijas de 2, 5-8 y 10-15 mg/día de Haloperidol oral por 5 días con el fin de que alcanzaran NPEE (Css) en diferentes rangos: bajo (<5 ng/ml), medio (10-18 ng/ml) y alto (> 25 ng/ml). El primer día recibieron una dosis de prueba de 15 mg y al día siguiente se les practicó una medición de NP (C24) antes de iniciar con las dosis fijas. Los autores encuentran que la utilización del normograma (TABLA 4) obtenido, predice la dosis en el 73.2% de los casos (Javaid et al, 1996).
Chang et al (1991) encontraron una variabilidad superior a 6 veces entre las dosis de Haloperidol y los NPEE en 113 pacientes chinos esquizofrénicos. Pero, demostraron una relación positiva entre los NPEE y las dosis diarias cuando utilizaron las siguientes ecuaciones:
1) NPEE = 0.88 x dosis (mg/día) - 0.56
2) NPEE = 46 X dosis (mg/kg/día) + 0.28

5. Flufenazina
Relación entre niveles plasmáticos y respuesta terapéutica con presentación oral: Dysken et al (1981) trataron 29 pacientes esquizofrénicos o esquizoafectivos por 2 semanas con Flufenazina por vía oral con dosis fijas. Algunos pacientes no respondedores, pero ninguno de los respondedores, se encontraban por fuera del rango entre 0.2-2.8 ng/ml. Los autores no encontraron ninguna relación entre los NP y la aparición de efectos adversos de tipo extrapiramidal. Un estudio con 19 pacientes esquizofrénicos y dosis fijas de Flufenazina (5, 10 y 20 mg/día) mostró que la mayor respuesta se presentó en aquellos pacientes en el rango de 0.13-0.7 ng/ml (Mavroidis et al, 1984b). Otro estudio con 22 pacientes esquizofrénicos y dosis fijas de Flufenazina oral (10 o 20 mg/día) mostró una relación linear (r = 0.43; p <0.05) entre los NP y la mejoría en la BPRS. Niveles > 0.2 ng/ml se relacionaron mejor con la eficacia. Los autores no encontraron ninguna disminución en la respuesta clínica con NP elevados (de hasta 4.5 ng/ml) (Levinson et al, 1988). Koreen et al (1994) trataron 36 pacientes con su primer episodio psicótico con 20 mg/día de Flufenazina. Los NP no permitieron diferenciar los respondedores de los no respondedores, pero los NP fueron altos para los 2 grupos de pacientes (2.17 ng/ml para respondedores y y 1.73 ng/ml para no respondedores). En otro estudio con dosis fijas de Flufenazina oral en 72 pacientes hospitalizados con esquizofrenia no se encontró un nivel superior para los NP. Un umbral inferior se presentó en 0.97 ng/ml, con un 77% de especificidad (17 de los 22 respondedores con NP <0.97 ng/ml tuvieron una disminución menor al 70% en la magnitud de los síntomas) y un 65% de sensibilidad (13 de los 20 respondedores con NP > 0.97 ng/ml tuvieron al menos un 70% de mejoría en la subescala de síntomas positivos de la BPRS) (p = 0.006). La razón por la que no pudo determinarse un límite superior posiblemente está en que cerca del 40% de los pacientes eran pobres respondedores a los tratamientos previos. Adicionalmente, los autores observaron la presencia de síntomas extrapiramidales en casi todos los pacientes con NP > 1.5 ng/ml y concluyen que los NP de Flufenazina entre 0.6-0.8 ng/ml son recomendables para pacientes con particular sensibilidad a los síntomas extrapiramidales, aquellos entre 1-1.2 ng/ml son recomendables para la terapia de mantenimiento y los NP de 1.5 ng/ml podrían ser útiles sólo en aquellos pacientes que no responden a niveles más bajos (Levinson et al, 1995). En otro estudio, el máximo porcentaje de mejoría (48%) alcanzado con 72 pacientes esquizofrénicos, sin presencia de efectos adversos, se observó en los pacientes con NPEE de 0.67 ng/ml. Aunque la mayor tasa de respuesta se alcanzó con NPEE de 4.23 ng/ml, los pacientes con NPEE > 2.7 ng/ml tuvieron efectos adversos discapacitantes. El metabolito Flufenazina-N-óxido fue más asociado con los efectos adversos que la misma Flufenazina (Van Putten et al, 1991c).
Relación entre niveles plasmáticos y respuesta terapéutica con presentación depot:
Un rango entre 0.12-0.4 ng/ml fue encontrado en un estudio tras la administración de Flufenazina oral y Flufenazina depot (Ereshefsky et al, 1984a). Wistedt et al (1982) monitorizaron NP de Flufenazina en 14 pacientes que recibían Flufenazina depot cada 3 semanas (dosis promedio de 21.4 mg). Ocho pacientes recibieron un placebo inyectable y 4 de ellos recayeron. Sus NP se encontraban por debajo de 0.5 ng/ml. Los autores plantean un rango terapéutico entre 0.92 y 1.36 ng/ml. Un estudio en 28 pacientes con dosis flexibles de Flufenazina depot (inyecciones intramusculares cada 2 semanas), mostró que los respondedores tenían NP de Flufenazina en el rango entre 2-4 ng/ml, mientras los no respondedores tenían NP entre 0.8-1.8 ng/ml (Rimón et al, 1986). Estos resultados se muestran ligeramente superiores a los obtenidos con Flufenazina oral debido a las dosis variables utilizadas en el estudio y a que las muestras fueron colectadas 12 horas después de las inyecciones. Marder et al (1990) estudiaron 39 pacientes esquizofrénicos durante 2 años con dosis fijas de Flufenazina decanoato (5 y 25 mg cada 2 semanas). Ellos encontraron una relación estadísticamente significativa entre los NPEE (> 0.8 ng/ml) y el monto de exacerbaciones psicóticas al cabo de 6 y 9 meses de tratamiento (p = 0.04 y 0.003, respectivamente). Además, usando análisis de supervivencia, también encontraron una relación significativa entre los NPEE y el riesgo de exacerbaciones a los 6 y 9 meses (p = 0.052 y 0.0005, respectivamente). Otro estudio con dosis fijas de Flufenazina decanoato (5 y 25 mg cada 2 semanas) en 53 sujetos masculinos con esquizofrenia, mostró que los NPEE más bajos a los 6 y 9 meses (0.62 y 0.51 ng/ml en promedio, respectivamente) se asociaban a mayores tasas de recurrencia. Las tasas de exacerbación psicótica fueron relativamente bajas con NPEE de 0.8 y 0.9 ng/ml y muy bajas con NPEE de 1.2 ng/ml. Los pacientes que recibieron 5 mg cada 2 semanas alcanzaron NP de 0.6 a 0.7 ng/ml con un mayor número de exacerbaciones psicóticas (Marder et al, 1991; Van Putten et al, 1991a) [FIG. 16]. Otro estudio con 24 pacientes con esquizofrenia que recibieron 43.8 mg mensuales en promedio de Flufenazina decanoato mostró una gran variabilidad entre los NPEE de los pacientes (r = 0.26). Se observaron relaciones significativas entre el grado de control clínico y los NPEE (r = 0.45 para SANS y r = 0.47 para la suma de SANS y SAPS). Se observó además un pobre grado de control clínico con dosis de Flufenazina elevadas. El 75% de los pacientes con adecuada respuesta se ubicó en el rango entre 0.2 y 2 ng/ml (Miller et al., 1995).

6. Perfenazina
Un estudio con 228 pacientes psicóticos hospitalizados mostró que 46% de los mismos presentaba NPEE por encima de los rangos terapéuticos óptimos (2-6 nmol/L o 1.2-2.4 ng/ml), y aunque el 80% exhibía un evidente respuesta antipsicótica, 50% presentaban síntomas extrapiramidales. Los NPEE fueron reducidos al rango terapéutico en 24 de estos pacientes lográndose una desaparición de los síntomas extrapiramidales sin alteración del efecto antipsicótico. Un 86% de los pacientes que se ubicaron en el rango terapéutico desde un comienzo exhibieron una adecuada respuesta, a diferencia de sólo el 45% de aquellos con NPEE por debajo de 2 nmol/L. Al incrementar los NPEE de estos pacientes al rango terapéutico mejoró el efecto antipsicótico sin aparición de síntomas extrapiramidales (Bolvig-Hansen & Larsen, 1985) [FIG. 17].

7. Tiotixeno
Reifler et al (1981) midieron los NP de los isómeros del Tiotixeno en 8 pacientes psicóticos agudos con dosis variables, sin encontrar relación alguna con la respuesta terapéutica. Yesavage et al (1982) midieron los NP de Tiotixeno 2.5 horas después de su administración (para medir los NP máximos [Cmáx]) en 28 esquizofrénicos. Una relación débil con la mejoría clínica (r = 0.51) fue encontrada. Un estudio con dosis fijas en 19 pacientes esquizofrénicos mostró que una mejoría superior al 40% se presentaba en 4 de 9 pacientes en el rango de 0.45-1 ng/ml, en 3 de 5 entre 1-2 ng/ml y en todos los 4 pacientes con rango de 2.5-10 ng/ml. Un paciente con NPEE de 18.8 ng/ml mostró una exacerbación de la sintomatología esquizofrénica. Los autores proponen un rango terapéutico entre 2 y 15 ng/ml (Mavroidis et al, 1984a).

8. Sulpiride
La variabilidad de los NPEE del Sulpiride fue de sólo 4 veces entre 25 pacientes que recibieron 800 mg/día con un rango de variabilidad de 0.8 a 2.3 nmol/ml, a diferencia de aquellos que recibieron 400 mg/día de Clorpromazina, cuyos NP mostraban una variabilidad de 20 veces. Los autores también concluyen que la mejoría clínica con Sulpiride es más probable que ocurra por debajo de 510 ng/ml y que la dosis de 800 mg/día puede ser muy elevada en la mayoría de los pacientes (Alfredsson et al, 1984; 1985). Gerlach et al (1985) reportaron de un estudio cruzado que el Sulpiride tiene un efecto antipsicótico y un perfil terapéutico similar al del Haloperidol. Esto se debe a las dosis elevadas que emplearon, ya que 12 de los 13 pacientes mostraron NPEE > 500 ng/ml después de las 9 a 12 semanas de tratamiento.

9. Clozapina
Relación entre niveles plasmáticos y eficacia clínica:
Thorup & Fog (1977) estudiaron 11 esquizofrénicos crónicos quienes habían sido tratados por largos períodos con Clozapina y no encontraron ninguna relación entre NP y respuesta clínica. Perry et al. (1991) estudiaron 29 sujetos hospitalizados con esquizofrenia resistente al tratamiento quienes recibieron 400 mg/día de Clozapina por 4 semanas. Un 37.9% de ellos fueron clasificados como respondedores (disminución de al menos un 20% en el BPRS). Aunque los no respondedores tenían valores del BPRS más elevados al comienzo del estudio, los NP de Clozapina mayores de 350 ng/ml se encontraron en un grupo de 11 pacientes que incluía 7 (63.6%) de los respondedores. NP de al menos 450 ng/ml se encontraron en otro grupo de 11 pacientes que incluyeron también a 7 de los respondedores. NP de Clozapina < 350 ng/ml y NP de Clozapina más norclozapina < 450 ng/ml predijeron una falta de respuesta en el 77.8% de los pacientes (p = 0.03)[FIG. 18]. Diferencias también significativas en la tasa de respuesta fueron observadas entre respondedores y no respondedores cuando los pacientes fueron clasificados según 3 factores de síntomas: anergia, trastornos del pensamiento y alteraciones interpersonales. Las tasas de respuesta superiores al 60% en el grupo de pacientes con NP > 350 ng/ml que se observaron en este estudio difieren significativamente del 30% de mejoría en aquellos pacientes cuya dosificación ha sido calculada en forma empírica (Kane et al., 1988). Otro estudio de dosis fijas con 58 pacientes esquizofrénicos encontró una tasa de respuesta en el 60% de los pacientes con NP > 420 ng/ml versus un 8% en aquellos con NP <420 ng/ml. Cuando los NP fueron incrementados a 420 ng/ml, los no respondedores aumentaron su tasa de respuesta a 73% (Potkin et al, 1994). Estudios con dosis flexibles han corroborado los hallazgos anteriores con un umbral inferior de respuesta de 370 ng/ml (Hasegawa et al, 1993; Kronig et al, 1995). En el estudio de Hasegawa et al (1993) con 59 pacientes esquizofrénicos refractarios, sin embargo, el 47% de los 30 pacientes con NP < 350 ng/ml tuvo algún grado de respuesta (disminución del BPRS en al menos un 20%). Un estudio prospectivo asignó a 56 pacientes esquizofrénicos refractarios a tratamiento previos, a tres grupos de NP fijos de Clozapina: 350-450 ng/ml; 200-300 ng/ml y 50-150 ng/ml. Los pacientes de los 2 grupos con NP mayores mostraron mayores tasas de mejoría (según el puntaje de BPRS total y el puntaje de la SANS para síntomas negativos), que aquellos que recibieron 50-150 ng/ml de Clozapina (p = 0.01). Ni taquicardia, ni hipotensión ortostática se relacionaron con los NP, pero la relación fue evidente para somnolencia (p = 0.02) (VanderZwaag et al, 1996).
Pickar et al (1992) trataron con Clozapina a 21 pacientes con esquizofrenia refractarios o intolerantes a otros antipsicóticos. Un 60% de los 5 pacientes con NP entre 200-300 ng/ml respondieron, mientras un 50% de los 4 pacientes con NP entre 50-150 ng/ml y sólo un 25% de los 12 pacientes con NP > 350 ng/ml, lo hicieron. Liu et al (1996) administraron 400 mg/día de Clozapina a 61 sujetos esquizofrénicos refractarios al tratamiento. La mejoría clínica se observó en la mayoría de pacientes con NP > 300 ng/ml, mientras una disminución de la mejoría fue observada con NP > 700 ng/ml. Estos resultados son muy diferentes a los ya mencionados e incluso sugieren una relación curvilínea entre los NP de Clozapina y la respuesta clínica.
Relación entre niveles plasmáticos y efectos adversos:
Aunque no se ha determinado un umbral de NP para la aparición de convulsiones u otros efectos adversos con Clozapina, Simpson & Cooper (1978), encontraron que 2 pacientes que desarrollaron convulsiones tipo gran mal tomando Clozapina, tenían NP de 1313 y 2194 ng/ml. Sin embargo, NP > 1000 ng/ml no se asocian a síntomas extrapiramidales, debido a que con estos niveles sólo se logra una ocupación de receptores D2 del 61% (Nordström et al., 1995).
La neutropenia (definida por un conteo de granulocitos entre 500-1500/mm3) se presenta en cerca del 1.5-2% de los pacientes que reciben Clozapina. La agranulocitosis (un conteo de neutrófilos inferior a 500/mm3) se presenta en cerca del 0.8% de los pacientes tratados con Clozapina, usualmente a los 6 meses. En la neutropenia se observa una abundante maduración mieloide, mientras en la agranulocitosis hay una selectiva y profunda supresión de los precursores de neutrófilos post-mieloblásticos en la médula ósea (Baldessarini & Frankenburg, 1991; Alvir et al, 1993). Una citotoxicidad directa del fármaco, la presencia de un metabolito tóxico (norclozapina) o reacciones de tipo inmune se han hipotetizado para explicar este efecto potencialmente letal (Alvir et al, 1993; Sperner-Unterweger et al, 1993; Gerson et al, 1994). Un estudio con 44 pacientes pertenecientes a una clínica de esquizofrénicos tratados con Clozapina, el conteo de granulocitos disminuyó en un 20.2% en promedio en el 81.8% de los sujetos. No se encontró ninguna relación entre el porcentaje de disminución de los granulocitos y los NP de Clozapina, norclozapina o clozapina-N-óxido. En otro estudio, 5 pacientes con granulocitopenia no presentaron NP inusualmente elevados de Clozapina o norclozapina (Hasegawa et al, 1994).
En un estudio abierto con 60 sujetos esquizofrénicos y esquizoafectivos se encontró que aquellos con discinesia tardía presentaban los más altos NP de Clozapina y una proporción NP/dosis más alta. Los autores hipotetizan que los sujetos esquizofrénicos con discinesia tardía pueden tener diferentes procesos de metabolismo y eliminación de los psicofármacos que aquellos sin discinesia tardía y concluyen que los NP elevados de antipsicóticos pueden incrementar la susceptibilidad al desarrollo de este efecto adverso (Pollack et al, 1993).

10. Olanzapina
Perry et al. (1997), estudiaron 79 pacientes esquizofrénicos hospitalizados que recibieron dosis fijas de Olanzapina por 6 semanas. Ellos reportan un 36% de respondedores en el grupo de 10 mg/día versus un 15% de respondedores en el de 1 mg/día. Utilizaron curvas ROC que grafican las tasas acumulativas de respuesta (eje y) contra las tasas acumulativas de no respuesta (eje x) para determinar los NP óptimos de Olanzapina. El punto de máxima sensibilidad donde la diferencia favorece las tasas de respuesta fue observado con NP de 9.3 ng/ml. Del grupo de 20 pacientes respondedores (BPRS < 34 y disminución de al menos un 20% del puntaje inicial), 14 tenían NP de al menos 9.3 ng/ml (p = 0.004). Adicionalmente, un 90% de los respondedores tuvo NP < 20.4 ng/ml, aunque la diferencia en la distribución no fue significativa (p = 1.0). Asumiendo una posible distribución curvilínea de los pacientes de la curva ROC, con un rango terapéutico entre 9.3 y 20.4 ng/ml, los autores encuentran que los NP de Olanzapina permiten predecir un 42% de respuesta en sujetos esquizofrénicos <34 y disminución de al menos un 20% del puntaje inicial), 14 tenían NP de al menos 9.3 ng/ml (p = 0.004). Adicionalmente, un 90% de los respondedores tuvo NP < 20.4 ng/ml, aunque la diferencia en la distribución no fue significativa (p = 1.0). Asumiendo una posible distribución curvilínea de los pacientes de la curva ROC, con un rango terapéutico entre 9.3 y 20.4 ng/ml, los autores encuentran que los NP de Olanzapina permiten predecir un 42% de respuesta en sujetos esquizofrénicos [FIG. 19].

11. Risperidona
Seis pacientes con diagnóstico de esquizofrenia y 2 con diagnóstico de trastorno esquizofreniforme recibieron dosis fijas de Risperidona. La ocupación de receptores D2 en SNC fue determinada con tomografía por emisión de positrones (PET), observándose valores del 66% para los que recibieron dosis de 2 mg/día, 73% con 4 mg/día y 79% con 6 mg/día. Los NP también fueron determinados y se encontró que sólo con dosis de 6 mg/día se alcanzaban valores superiores a 25 ng/ml, los cuales se relacionan con un 80% de ocupación de receptores D2 y por lo tanto, con una mayor tasa de efectos extrapiramidales (Remington et al., 1998).
Darby et al (1997) estudiaron 24 pacientes esquizofrénicos refractarios a tratamiento previo durante 16 meses. Los NP de Risperidona más 9-hidroxirisperidona se incrementaron en un 111% en los primeros 6 meses y luego disminuyeron para estabilizarse en un 31% de los encontrados durante las primeras evaluaciones. Se observó una significativa variación intraindividual de los NP totales (p = 0.003) pero no se determinó una relación entre los NP y la respuesta terapéutica. Los autores explican el incremento inicial de los NP totales por una posible autoinhibición de la CYP2D6 y una posterior inducción enzimática compensatoria que explicaría el descenso final y sugieren considerar la posibilidad de reducir las dosis iniciales de Risperidona. Teniendo en cuenta que los NPEE totales sólo se alcanzarían al cabo de unos 12 meses y que el 9-hidroxirisperidona es tan activo como la Risperidona, la medición de NP para monitorear el manejo con este antipsicótico no parecen ser de mucha utilidad [FIG. 20].

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Creada en Enero 1999