.

Niveles plasmáticos en psicofarmacología

Hacia una psicofarmacología racional


ANTIDEPRESIVOS

MONITOREO DE ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS

El metabolismo hepático (determinado genéticamente) y la alta liposolubilidad y unión a proteínas de los ADTs, producen un marcado nivel de variabilidad interindividual en los factores farmacocinéticos que regulan los NPEE y que hacen de la medición de los mismos una herramienta útil en la búsqueda de una dosis óptima para un apropiado efecto terapéutico (Amsterdam et al, 1980 ; APA Task Force, 1985). Con Amitriptilina e Imipramina, menos del 40% de los pacientes alcanzan NP óptimos con las dosis estándar. Con Nortriptilina y Desipramina, sólo un 50% los alcanzarán [FIG. 3]. Un incremento cercano a 1.7 a 3 veces en la tasa de remisión se presenta cuando el paciente es monitoreado con NP de ADTs. Adicionalmente, el monitoreo de ADTs es útil para prevenir la aparición de toxicidad (la cual se presenta con NP 3 veces mayores al límite superior del rango terapéutico), para incrementar la eficacia terapéutica, para disminuir costos de hospitalización y para protegerse contra demandas por mala práctica (Preskorn & Fast, 1991). La determinación de los NP debe hacerse no sólo para el fármaco administrado sino también para sus metabolitos demetilados e hidroxilados, los cuales también poseen actividad farmacológica y logran penetrar adecuadamente al tejido cerebral (Nelson et al, 1983). El reporte de los niveles debe hacerse con la sumatoria de todos ellos y sus proporciones, las cuales podrían tener alguna importancia terapéutica en el caso de las aminas terciarias. Datos de estudios que evalúan NP : respuesta sugieren que los ADTs tipo aminas secundarias como la Nortriptilina y la Desipramina, son más eficaces como antidepresivos que las aminas terciarias y la determinación de las proporciones entre los NPEE de aminas secundarias / NPEE de aminas terciarias permitiría hacer un mejor pronóstico sobre la respuesta terapéutica. Un efecto opuesto se aprecia al evaluar la producción de efectos secundarios como sedación o disturbios de conducción intracardíaca, los cuales son debidos principalmente al efecto de las aminas terciarias (Bailey et al, 1978; Rubin et al, 1985).

Existe una considerable controversia acerca del valor clínico de monitorear los NP de los ADTs, aunque la Asociación Psiquiátrica Americana en su revisión inicial sobre la utilidad del uso de exámenes de laboratorio en psiquiatría afirma que la medición de los NP sigue creciendo en utilidad y que los resultados negativos en este sentido se deben a estudios llevados a cabo con una muestra pequeña, en poblaciones donde los ADTs no están claramente indicados (p.ej. depresiones no endógenas) o donde el cumplimiento no ha sido debidamente supervisado (pacientes ambulatorios) (APA Task Force, 1985).

Para varios autores los NP con significación clínica sólo han podido ser establecidos para Imipramina, Nortriptilina y Desipramina (Greden, 1993; APA Task Force, 1985). Sin embargo varios estudios confirman también la utilidad de la determinación de NP de Amitriptilina (cuando se descartan aquellos con una muestra poblacional inadecuada). Una revisión estadística de 17 estudios evaluando los NP de Imipramina, Amitriptilina y Nortriptilina en pacientes con depresión "endógena" o "no endógena" (neurótica, reactiva), muestra una significativa relación entre los NP y un 50% o más de respuesta entre los pacientes con depresión "endógena" severa tratados con cualquiera de los tres antidepresivos (p <0.01). Con Imipramina se encontró una relación significativa en los pacientes con depresión "endógena" moderada, mientras que para Amitriptilina un puntaje > 24 en la escala de Hamilton para depresión (HAM-D) fue necesario para encontrar una relación significativa (Boyer & Lake, 1987). No existen suficientes estudios que permitan establecer una relación entre los NP y la respuesta clínica con otros antidepresivos cíclicos. En síntesis, Imipramina (con 73 pacientes en 3 estudios soportando la utilidad de la determinación de NPEE), Nortriptilina (154 pacientes en 7 estudios), Desipramina (118 pacientes en 5 estudios) y la Amitriptilina (151 pacientes en 6 estudios), son los antidepresivos cíclicos donde la medición de NP está claramente justificada en todos los pacientes que sean medicados con ellos, incluso si su respuesta terapéutica es adecuada ya que muchos metabolizadores lentos presentan NP innecesariamente elevados que los ponen en riesgo de toxicidad (Preskorn & Fast, 1991). En caso de que esto no sea posible es por lo menos mandatoria en los que no respondan a las dosis orales usuales, donde se requiera la utilización de dosis mínimas efectivas (pacientes de alto riesgo), en aquellos con prescripción de otros medicamentos que eventualmente pudiesen interaccionar con los antidepresivos y en casos de intoxicación o sobredosis. Un metanálisis demostró que la toxicidad inducida por ADTs en el sistema nervioso central (SNC) y en el aparato cardiovascular (ACV) depende de los NP [FIG. 4]. El riesgo de toxicidad del SNC fue 13 veces más alto cuando los NP de los ADTs excedían los 300 ng/ml y 37 veces más alto cuando excedían los 450 ng/ml. Signos tempranos de la toxicidad del SNC pueden ser difíciles de detectar clínicamente. Efectos adversos desagradables como visión borrosa, boca seca, retención urinaria o constipación no son buenos predictores del desarrollo de la neurotoxicidad (Preskorn & Jerkovich, 1990). Las convulsiones por ADTs frecuentemente no se acompañan de pródromos y se presentan en un 0.5% de pacientes no epilépticos. Los NP en estos pacientes alcanzan valores de 734 +/- 249 ng/ml (Lowry & Dunner, 1980). La incidencia de muerte súbita en pacientes con ADTs puede ser debida a un bajo metabolismo que expone al paciente a NP excesivamente altos y al riesgo de una arritmia fatal. Los efectos cardíacos de los ADTs son dependientes de los NP con excepción de la hipotensión ortostática y la taquicardia. NP > 500 ng/ml suelen conducir a bloqueo aurículoventricular de primer grado (Rudorfer & Young, 1980), mientras NP > 1300 ng/ml suelen conducir a arritmia cardíaca (Petit et al, 1977).

La relación entre los NP y respuesta terapéutica medida por escalas de evaluación clínica puede ser graficada, observándose diferentes patrones según el tipo de ADT estudiado. La Imipramina suele mostrar un patrón linear (a mayor dosis administrada y por ende mayores NP, mayor efecto terapéutico), mientras que Nortriptilina y Amitriptilina suelen mostrar un patrón curvilíneo, lo que sugiere un rango de NP terapéuticos ("ventana terapéutica") para estos dos últimos.

1. Amitriptilina

La determinación de los NP de este ADT ha sido motivo de gran controversia, ya que algunos encuentran una relación lineal con respecto a la respuesta terapéutica con un límite inferior de eficacia clínica en 80 ng/ml (Ziegler et al, 1977c), 120 ng/ml (Braithwaite et al, 1972), 160 ng/ml (Ziegler et al, 1976b) y 200 ng/ml (Kupfer et al, 1977) [FIG. 5]. Otros muestran una relación curvilínea similar a la observada con su metabolito Nortriptilina con rangos que van de 70-180 ng/ml (Gruvstad, 1973), entre 80-200 ng/ml (Montgomery et al, 1979), entre 100-250 ng/ml (Preskorn & Simpson, 1982) y entre 125-210 ng/ml (Breyer-Pfaff et al, 1989). Y finalmente, algunos no encuentran ninguna relación entre las dosis y los NP (Ziegler et al, 1977b ; Coppen et al, 1978 ; Jungkunz & Kuss, 1978 ; Liisberg et al, 1978 ; Mendlewicz et al, 1980; Robinson et al, 1985; Baumann et al, 1986; Corona et al, 1990). Un estudio japonés con 20 pacientes mostró que el aumento de los NP de Amitriptilina, cis-10-hidroxiamitriptilina y cis-10-hidroxinortriptilina predijeron mejor la mejoría clínica del estado depresivo, mientras los NP elevados de Nortriptilina, trans-10-hidroxiamitriptilina y trans-10-hidroxinortriptilina, predijeron una menor eficacia. Los autores concluyen que las diferencias reportadas por los estudios anteriores se deben a la utilización de dosis diferentes y a la no medición de los metabolitos hidroxilados, los cuales pueden tener actividad terapéutica. En este estudio, sin embargo, el 69.4% de los pacientes no respondieron al tratamiento (Shimoda et al, 1997) [FIG. 6]. Intentando aclarar esta controversia, una revisión estadística de Boyer & Lake (1987) a partir de 5 estudios, muestran que en pacientes con puntajes mayores de 24 en la escala de Hamilton para depresión, un rango entre 130-220 ng/ml se relaciona con mayores tasas de respuesta (> 50% de cambio con respecto al puntaje inicial de la HAM-D) (p < 0.05). La revisión de Preskorn & Fast (1991) apunta a un rango terapéutico entre 75-175 ng/ml para lograr tasas de remisión del 48% versus sólo un 29% fuera del rango. Además, la toxicidad cardiovascular y del sistema nervioso central (SNC), y la tasa de recurrencia por efectos adversos se presentan también en función de los NP de Amitriptilina. Los NP superiores a 450 ng/ml producen un trastorno cognitivo en el 85% de los pacientes, mientras concentraciones mayores a 1000 ng/ml casi siempre se asocian a interferencia de la conducción intracardíaca (Nies et al, 1977 ; Preskorn & Simpson, 1982).<0.05). La revisión de Preskorn & Fast (1991) apunta a un rango terapéutico entre 75-175 ng/ml para lograr tasas de remisión del 48% versus sólo un 29% fuera del rango. Además, la toxicidad cardiovascular y del sistema nervioso central (SNC), y la tasa de recurrencia por efectos adversos se presentan también en función de los NP de Amitriptilina. Los NP superiores a 450 ng/ml producen un trastorno cognitivo en el 85% de los pacientes, mientras concentraciones mayores a 1000 ng/ml casi siempre se asocian a interferencia de la conducción intracardíaca (Nies et al, 1977 ; Preskorn & Simpson, 1982).

2. Nortriptilina

Uno de los psicofármacos en los que se ha demostrado una absoluta relación entre los NP y la eficacia clínica o la producción de efectos adversos, es la Nortriptilina. Se ha evidenciado una herencia de tipo poligénico (controlada por un pequeño número de genes) en el perfil farmacocinético de la Nortriptilina y se ha probado que tras la administración de tiramina, una amina simpaticomimética que compite con los mecanismos de captación de los ADTs, la dosis requerida para provocar una determinada elevación en la presión arterial, se relaciona significativamente con los NP de Nortriptilina, más no con sus dosis (Asberg, 1974). Se ha encontrado una variación hasta de 36 veces en los NPEE de Nortriptilina siguiendo la administración de dosis idénticas en diferentes pacientes (Rubin et al, 1985).

Relación entre niveles plasmáticos y respuesta terapéutica:

Gran cantidad de estudios indican que hay una relación en forma de U invertida (ventana terapéutica) entre los NP de Nortriptilina y la respuesta clínica. Así, Asberg et al (1971) encontraron, en 32 pacientes con depresión endógena, que aquellos con NP entre 50 y 140 ng/ml mejoraron, mientras los pacientes con niveles menores de 50 ng/ml y mayores de 140 ng/ml tuvieron poca respuesta. Kragh-Sorensen et al (1973), encontraron en 30 mujeres con depresión endógena tratadas con Nortriptilina unos NP entre 48 ng/ml y 238 ng/ml al cabo de 4 semanas. Aquellas con NP por debajo de 175 ng/ml mostraron una mayor mejoría que aquellas con NP superiores. El límite inferior no fue posible evaluarlo en este estudio por cuanto ninguna tuvo un NP por debajo de 50 ng/ml [FIG. 7]. Montgomery et al (1978) encontraron buena respuesta con un rango similar en 36 pacientes deprimidos hospitalizados y tratados con Nortriptilina por espacio de 6 semanas. En 6 de 8 pacientes con NP mayores a 200 ng/ml fue posible observar una adecuada respuesta cuando la dosis fue reducida. En general, la presencia de una ventana terapéutica con niveles entre 50 (75) y 150 ng/ml está demostrada, sin conocerse aún la razón de tal hallazgo y sólo pudiendo determinarse que no es debido a la aparición de toxicidad. En este rango, 70% de los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) experimentan remisión versus un 29% de aquellos fuera del rango. El porcentaje puede incrementarse a 86% cuando los pacientes se ubican en un rango más estrecho entre 60 y 69 ng/ml (Burrows et al, 1974 ; Ziegler et al, 1976a ; Ziegler et al, 1977a ; Montgomery et al, 1977 ; Braithwaite et al, 1978 ; Risch et al, 1979 ; Boyer & Lake, 1987; Preskorn & Fast, 1991). Un solo estudio no muestra evidencia de la ventana terapéutica, encontrando que la Nortriptilina sigue más bien un patrón linear, pero el mismo fue realizado con una muestra pequeña de pacientes, las condiciones de estado de equilibrio sólo fueron alcanzadas en algunos de ellos y los criterios diagnósticos excluyeron a los pacientes con enfermedad depresiva severa (Burrows et al, 1972).

Relación entre niveles plasmáticos y efectos adversos:

Asberg et al (1970), encontraron una pequeña pero significativa relación entre los efectos secundarios "corregidos" (restando aquellos que se presentaron antes de iniciar la medicación) y los NP de Nortriptilina durante las tres primeras semanas de tratamiento. Uno de los efectos que mejor se relaciona con los NP es la prolongación del QRS, la cual es apreciable en mayor proporción cuando los NP son > 196+/-29 ng/ml. En pacientes que consumieron una sobredosis de Nortriptilina pudo demostrarse una prolongación en el tiempo de conducción ventricular distal, a diferencia de aquellos con sobredosis de Doxepina que no mostraron cambios en la conducción cardíaca significativos (Burrows et al, 1976). Ziegler et al (1977d), describieron un paciente que presentaba cambios en la onda T inespecíficos antes del tratamiento y desarrolló contracciones ventriculares prematuras cuando los NP de Nortriptilina fueron > 176 ng/ml ; anormalidad que desapareció cuando los niveles bajaron a 80 ng/ml. Kumar et al (1987) también encontraron una relación significativa entre los NPEE de Nortriptilina y el riesgo de hipotensión ortostática en pacientes geriátricos. Otros autores han probado igualmente una relación entre los NP de Nortriptilina elevados y la aparición de efectos adversos en todos los grupos de edad (Ziegler et al, 1978c ; Preskorn & Simpson, 1982 ; Kumar et al, 1987).

3. Imipramina

Relación entre niveles plasmáticos y respuesta terapéutica:

Los NP > 180 ng/ml (Imipramina más Desipramina) se relacionan en forma lineal con el efecto clínico según se desprende de la observación de los resultados de varios estudios. Sin embargo, un metanálisis muestra que el valor umbral de respuesta es superior a 265 ng/ml. La tasa de remisión total entre los pacientes con TDM que reciben tratamiento con Imipramina es de sólo 15% a 22% y cuando se realiza monitorización con NP el porcentaje es cercano al 42%. Estos valores sin embargo, son sustancialmente menores a los encontrados con otros ADTs (Preskorn & Fast, 1991) [FIG. 8]. A medida que se incrementan los NP aumentan las posibilidades de respuesta en los pacientes (Glassman & Perel, 1974 ; Sathananthan et al, 1976). Gram et al (1976) estudiaron 24 pacientes con depresión endógena tratados con 225 mg/día de Imipramina. Once de los 12 pacientes recuperados tuvieron NP de Amitriptilina > 45 ng/ml y de Desipramina > 75 ng/ml (>120 ng/ml en total). Glassman et al (1977) encontraron una relación estadísticamente significativa entre los NP de Imipramina y Desipramina y la respuesta clínica en 42 pacientes hospitalizados con depresión endógena. El NP crítico fue de 150 ng/ml con tasas de respuesta del 64% (versus 29% en aquellos con NP <150 ng/ml ; p < 0.005). Una recuperación completa (93% de respuesta) se observó en todos aquellos que alcanzaron niveles mayores de 225 ng/ml. En 7 de 13 pacientes inicialmente no respondedores con NP bajos, se observó una respuesta tras el incremento de los NP a más de 200 ng/ml. Sin embargo, y a diferencia de lo propuesto por el metanálisis ya reseñado, aquellos pacientes que no responden con NP > 250 ng/ml no lo harán a NP mayores y sólo experimentarán mayor número de efectos adversos. Muscettola et al (1978) sólo encontraron una respuesta satisfactoria cuando los NP se encontraban por encima de 240 ng/ml, aunque la muestra (n = 14) era pequeña y poco homogénea. Matuzas et al (1982) encontraron respuesta por encima de 180 ng/ml. Rigal et al (1987) estudiaron 51 pacientes con depresión endógena (19) y no endógena (32). La dosis de Imipramina fue en promedio de 4 mg/kg desde el día 13 al día 42 del estudio. Al cabo del día 42 se encontraron 35 respondedores (68.6%) y 16 no respondedores (31.4%). No se observó ninguna relación entre los NP y las dosis administradas, pero una significativa relación entre respuesta clínica y los NP de Imipramina, Desipramina e Imipramina más Desipramina, fue observada sólo en los respondedores. Igualmente, la razón entre NP de Imipramina y Desipramina (IMI/DMI) de 0.4 a 1 (0.68) fue encontrada en el 86% de los respondedores y sólo en el 14% de los no respondedores, como señalando que la Imipramina debiera estar presente en determinada proporción con respecto a la Desipramina. Desafortunadamente, este estudio utilizó dosis muy elevadas (4 mg/kg) y no se pudo determinar un NP mínimo necesario para obtener la respuesta antidepresiva. Por esta razón tampoco se pudo demostrar un valor diferente de respuesta entre aquellos con depresión endógena y los que presentaban depresión no endógena (según la escala de Newcastle).

Varios informes sugieren que dosis o NP bajos de Imipramina y Desipramina pueden ser eficaces en el tratamiento de la agorafobia y los ataques de pánico (Jobson et al, 1978; Nurnberg & Coccaro, 1982). Un estudio naturalístico sugirió que más de la mitad de los pacientes con trastorno de pánico pueden dejar de experimentar los ataques de pánico con dosis de Imipramina <100 mg/día (Aronson, 1987). Sin embargo, Noyes et al (1989) observaron una mejoría moderada en sólo el 41% de los pacientes con trastorno de pánico que recibieron menos de 100 mg/día de Imipramina versus un 68% de los pacientes que recibieron 100 mg/día o más. En un estudio con 15 pacientes se observó una relación positiva entre los NP de Imipramina y los NP totales (Imipramina más Desipramina) y la tasa de mejoría en los síntomas de ansiedad y agorafobia. Los pacientes recibieron una dosis fija de Imipramina de 2.5 mg/kg/día (Mavissakalian et al, 1984). Un estudio preliminar utilizando dosis fijas de Desipramina en pacientes con trastorno de pánico sugiere que los NP de Desipramina deben ser > 125 ng/ml para obtener una respuesta clínica satisfactoria (Lydiard, 1987). Sin embargo, en tres estudios separados con Imipramina (Mavissakalian et al, 1984; Mavissakalian & Perel, 1989; Schweizer et al, 1993), las relaciones entre los NP fueron observadas para el compuesto original pero no para su metabolito (Desipramina) en forma aislada. Mavissakalian & Perel (1995) encontraron que dosis de Imipramina mayores de 3 mg/kg/día y NP > 150 ng/ml no se necesitan en el manejo del trastorno de pánico e incluso pueden ser perjudiciales. Pero se requieren dosis de Imipramina superiores a 2.25 mg/kg/día para aumentar la probabilidad de lograr NP óptimos (110-140 ng/ml).

Relación entre niveles plasmáticos y efectos adversos:

Los efectos secundarios de la Imipramina también han sido relacionados con sus NP. Intentando demostrar que la Imipramina se comporta como un antiarrítmico de tipo quinidínico, Biggs et al (1977b), encontraron en 2 pacientes deprimidos con bloqueo de rama derecha y arritmia, que los NP de Imipramina entre 150 y 250 ng/ml llevaron a una reducción en el número de contracciones auriculares y ventriculares prematuras. Los NP mayores de 250 ng/ml pueden mejorar aún más la respuesta terapéutica pero incrementando el riesgo de efectos adversos (Gram et al, 1976 ; Glassman et al, 1977 ; APA Task Force, 1985). Preskorn & Fast (1991) informan que existe un riesgo incrementado de bloqueo aurículoventricular de primer grado con NP sobre 350 ng/ml y un incremento de13 veces y 37 veces de riesgo de delirium cuando los NP se encuentran por encima de 300 ng/ml y 450 ng/ml, respectivamente.

4. Desipramina

Al igual que la Imipramina, la Desipramina exhibe una relación lineal entre la concentración plasmática y la respuesta clínica. Nelson et al (1982) encontraron en un grupo de 31 pacientes hospitalizados con depresión melancólica que los NP > 125 ng./ml son significativamente más eficaces (84% de respuesta) que niveles inferiores. Los mismos autores encontraron que los NP de 115 ng/ml separan adecuadamente a los respondedores de los no respondedores entre 31 pacientes con depresión melancólica (Nelson et al, 1985) [FIG. 9]. En una revisión, Friedel (1984) encontró que los NP > 125 ng/ml son necesarios para que pacientes moderada o severamente deprimidos puedan responder a Desipramina. El autor también propone que en pacientes con depresión leve un límite superior de 170 ng/ml debe ser considerado. Varios estudios abiertos no encontraron una relación aparente entre NP de Desipramina (y eventualmente de 2-hidroxidesipramina) y un efecto terapéutico (Amin et al, 1978 ; Khalid et al, 1978; Amsterdam et al, 1985; Spina et al, 1997). Stern et al (1996) encontraron en 36 pacientes con trastorno depresivo mayor una significativa relación entre los NP de Desipramina (> 64 ng/ml; p = 0.032) y de 2-hidroxidesipramina (> 58 ng/ml y < 92 ng/ml; p = 0.005) y la respuesta terapéutica. Preskorn & Fast (1991) informan los resultados de un metanálisis en el que se sugiere un rango terapéutico entre 100 a 160 ng/ml. En este rango se observó una tasa de remisión de 59% versus 20% fuera del mismo.

5. Clomipramina

En un estudio con 14 pacientes deprimidos, tratados con 150 mg/día de Clomipramina, se encontró una significativa relación curvilínea entre los niveles de N-desmetilclomipramina y la respuesta antidepresiva, con pobre mejoría por debajo de 250 ng/ml o por encima de 700 ng/ml. Los NPEE del metabolito son más elevados que los del compuesto original (40 a 85%) a dosis de 75 mg/día. La sumatoria de los NP de Clomipramina y su metabolito no alcanzaron una relación significativa (Broadhurst et al, 1977). Sin embargo, Pascalis et al (1987), encontraron en 24 pacientes con síndrome depresivo (9 con depresión endógena y 15 con depresión no endógena), que la suma de los NP de Clomipramina y N-desmetilclomipramina se relacionaba con el efecto terapéutico óptimo. NP totales <200 ng/ml y > 400 ng/ml y una proporción de 0.6 entre NP Clomipramina / NP N-desmetilclomipramina fueron observados en los respondedores. Noguchi et al (1993) analizaron la relación entre NP de Clomipramina y sus metabolitos hidroxilados y demetilados con eficacia clínica en sujetos con trastornos afectivos diversos. Ellos encontraron que los NP de metabolitos hidroxilados (8-hidroxiclomipramina y 8-hidroxi-N-desmetilclomipramina) son tan importantes como los de Clomipramina y desmetilclomipramina en predecir la respuesta terapéutica.

Aunque algunos estudios no han demostrado una relación entre NP de Clomipramina y/o de N-desmetilclomipramina en pacientes con trastorno obseso-compulsivo (TOC) (Thoren et al, 1980), otros estudios encontraron una relación significativamente positiva entre mejoría y NP de Clomipramina, pero no de N-desmetilclomipramina, en pacientes con TOC. Los respondedores exhibían los más altos NP de Clomipramina (entre 170 y 270 ng/ml) y bajas proporciones de N-desmetilclomipramina (Stern et al, 1980 ; Insel et al, 1983 ; Mavissakalian et al, 1990a; 1990b). En uno de estos estudios, 33 pacientes con TOC moderado a severo y sin historia de depresión mayor fueron tratados durante 10 semanas con 239.4 +/- 57 mg/día de Clomipramina sin terapia comportamental. Los síntomas del TOC disminuyeron a un nivel subclínico en el 47% de los pacientes (con un 33% virtualmente libre de síntomas). La ausencia de respuesta se observó sólo en un 25% de los pacientes. Teniendo en cuanta la escala Global Obsessive Compulsive y el Y-BOCS, los autores encontraron que 9 de los pacientes tenían un alto nivel de funcionamiento (ANF) al final del estudio y que otros 17 no tenían un alto nivel de funcionamiento (NANF). En 5 de los pacientes con ANF y en sólo 2 de aquellos con NANF, los NP de Clomipramina fueron > de 200 ng/ml y en 9 de los NANF y sólo en 2 de los ANF la razón de N-desmetilclomipramina y Clomipramina fue > de 2.28. Las relaciones entre las medidas del TOC y los NP de N-desmetilclomipramina fueron inconsistentes. Los autores concluyen que al ser la Clomipramina un potente bloqueador de la recaptación de serotonina (a diferencia de su metabolito), los NP de ésta se relacionan adecuadamente con la mejoría en los parámetros que evalúan el TOC. Además, los pacientes con una tasa metabólica menor (razón N-desmetilclomipramina / Clomipramina baja) tienen una mayor respuesta (Mavissakalian, 1990).

6. Trimipramina

Existe una gran variabilidad en los NP de los pacientes que consumen dosis similares de Trimipramina, debido a que posee una cinética no linear (por saturación enzimática) (Musa, 1989). En un estudio doble-ciego con 34 pacientes deprimidos endógenos recibiendo dosis fijas de Trimipramina, no se observó ninguna relación entre los NP y la eficacia clínica (Simpson et al, 1988).

7. Doxepina

Son muy pocos los estudios que se han realizado para evaluar la relación de los NP de este fármaco con la respuesta clínica. Los NP alcanzados con este fármaco son mucho menores cuando se compara mg por mg con otros ADTs (Ziegler et al, 1978b) y algunos estudios sugieren que podría tener una ventana terapéutica (Green, 1979). Ward et al (1982) sugieren una relación entre NP de Doxepina más desmetildoxepina entre 125 ng/ml y 250 ng/ml y efecto antidepresivo.

8. Maprotilina

Varios estudios indican una ausencia de relación entre NP de Maprotilina y su efecto clínico (Mulgirigama et al, 1977 ; Miller et al, 1977 ; Norman et al, 1983 ; Kissling et al, 1985). En un estudio con 14 pacientes deprimidos a dosis variables (entre 200 y 300 mg/día), los autores dividieron el grupo en respondedores (> 50% de reducción del puntaje total de la HAM-D) y no respondedores, y encontraron que hubo una tendencia para NP más elevados en el primer grupo a los 28 días de tratamiento. El punto de corte pudo establecerse en 170 ng/ml. Al observar los NP al día 8 de tratamiento, también fue posible establecer una tendencia entre mayores NP de Maprotilina y una mejor respuesta terapéutica en el día 28 (r = 0.51 ; p = 0.06). Por otro lado, altos NP fueron también significativamente asociados a mareos y efectos anticolinérgicos como boca seca y constipación, incluso desde el día 8 de tratamiento (NP > 134 ng/ml) o al día 28 (NP > 176 ng/ml) (p < 0.01). Los autores concluyen que la determinación de NP de Maprotilina puede ser útil en pacientes que no responden a dosis usuales o en pacientes de alto riesgo debido a edad avanzada o a enfermedad no psiquiátrica concomitante, con el fin de prevenir la aparición de efectos adversos indeseables (Kasper et al, 1993). Loo et al (1980) encontraron, igualmente, una asociación importante entre NP de Maprotilina y la presencia de efectos adversos de tipo anticolinérgico. Gaertner et al (1982) encontraron una ventana terapéutica con un rango entre 75-150 ng/ml. Hrdina & Lapierre (1986) también encontraron una correlación significativa entre los cambios en el puntaje de la HAM-D y los NP de Maprotilina más su metabolito desmetilado, especialmente en el subgrupo de pacientes con depresión retardada (r = 0.613; p < 0.05). <0.01). Los autores concluyen que la determinación de NP de Maprotilina puede ser útil en pacientes que no responden a dosis usuales o en pacientes de alto riesgo debido a edad avanzada o a enfermedad no psiquiátrica concomitante, con el fin de prevenir la aparición de efectos adversos indeseables (Kasper et al, 1993). Loo et al (1980) encontraron, igualmente, una asociación importante entre NP de Maprotilina y la presencia de efectos adversos de tipo anticolinérgico. Gaertner et al (1982) encontraron una ventana terapéutica con un rango entre 75-150 ng/ml. Hrdina & Lapierre (1986) también encontraron una relación significativa entre los cambios en el puntaje de la HAM-D y los NP de Maprotilina más su metabolito desmetilado, especialmente en el subgrupo de pacientes con depresión retardada (r = 0.613; p < 0.05).

MEDICIÓN DE NIVELES PLASMÁTICOS DE ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS EN CONDICIONES ESPECIALES

1. Niveles plasmáticos de ADTs en el tratamiento de los pacientes con depresión psicótica

En general, la mayoría de estudios confirma que en este trastorno es necesaria la combinación de un antipsicótico con dosis plenas de cualquier antidepresivo. Un estudio encontró que los NP efectivos de Amitriptilina en pacientes deprimidos delirantes fueron similares a los de los pacientes no delirantes (Kupfer et al, 1977). En un estudio con pacientes hospitalizados diagnosticados con depresión endógena, sin embargo, aquellos con depresión psicótica tuvieron una pobre respuesta a pesar de adecuados niveles plasmáticos de Imipramina (r = 0.08) (Glassman et al, 1975 ; 1977). Los autores se preguntan si NP mayores a los utilizados en depresión mayor no psicótica se relacionarían con una adecuada respuesta terapéutica, y si la combinación con antipsicóticos, no sólo ofrecería el efecto antidopaminérgico esperado, sino también un incremento en los NP de los antidepresivos por efecto de competición metabólica (Gram & Overo, 1972). Solamente dosis altas (mayores a 200 mg/día de Imipramina por más de 6 semanas) parecen ser eficaces como monoterapia sin la necesidad de adición del antipsicótico (Quitkin et al, 1978 ; Howart & Grace, 1985). Tratando de resolver esta inquietud, Nelson et al (1986) llevaron a cabo un estudio retrospectivo de la relación entre las dosis de un antipsicótico (Haloperidol o Perfenazina) y una dosis fija de Desipramina (2.5 mg/kg/día) en 31 pacientes con depresión unipolar delirante. La mitad de los pacientes obtuvo una respuesta satisfactoria (completa remisión de síntomas psicóticos y marcada mejoría de los síntomas depresivos). Los NPEE de Desipramina fueron más elevados entre los respondedores que entre los no respondedores (253 ng/ml versus 149 ng/ml en promedio), pero sin diferencia entre las dosis. Los autores encuentran que 100 ng/ml constituyen un límite inferior para observar respuesta, pues sólo 1 de 8 pacientes respondió por debajo de ese nivel. La dosis de los antipsicóticos (no hubo medición de sus NP) fue también mayor entre respondedores (11.5 mg versus 6.3 mg para Haloperidol). A través de un análisis de regresión múltiple intentaron determinar los efectos interactivos de los dos psicofármacos, encontrando que las 2 variables daban cuenta de un 27% de la varianza en respuesta (r = 0.518 ; p = 0.013). Sin embargo, y tras un análisis hecho sólo con los pacientes con Perfenazina, los autores hablan de una baja relación entre dosis de antipsicóticos y NPEE de Desipramina.

2. Niveles plasmáticos en la intoxicación con ADTs

La sobredosis con ADTs puede producir síntomas de toxicidad anticolinérgica y cardíaca. La medición de NP de ADTs permite establecer un nivel superior de seguridad por encima del cual el riesgo de intoxicación es sumamente elevado. La mayoría de pacientes con sobredosis pueden encontrarse en un estado de coma cuando los NP son mayores de 1500 ng/ml. Algunos pacientes pueden mostrar una pobre respuesta terapéutica o incluso efectos adversos con NP adecuados ; en tal caso es preciso descartar alguna causa de incremento en la unión a proteínas plasmáticas (glicoproteína ácida a1) como infecciones o neoplasias que disminuya los niveles de fracción libre (Greenblat et al, 1982).

Un estado confusional (llamado por algunos psicosis tóxica atropínica) puede presentarse con el tratamiento antidepresivo hasta en el 8% de los pacientes, durante las 2 primeras semanas, con NP de ADTs mayores de 300 a 450 ng/ml. Se caracteriza por inquietud y trastornos del sueño que progresa a trastornos de memoria, agitación, pensamiento ilógico, desorientación, insomnio marcado, mioclonías, convulsiones, acidosis metabólica, hiperpirexia, depresión respiratoria y a estados delirantes en ocasiones (Preskorn et al, 1990). El delirium suele ser interpretado como empeoramiento del episodio depresivo lo que puede conducir a un escalamiento de las dosis y al agravamiento del cuadro o la muerte.

Por otro lado, los NP elevados (> 1000 ng/ml) pueden conducir a la presentación de efectos cardiovasculares, más aún si existen anormalidades previas en la conducción cardíaca. Los ADTs son considerados como antiarrítmicos tipo Ia (quinidínicos) y por ende, pueden llevar a arritmias supra y ventriculares (Imipramina, Desipramina), debido a su efecto en la conducción distal (nódulo aurículoventricular) con prolongación del complejo QRS (mayor o igual a 100 milisegundos) (Petit et al, 1977 ; Biggs et al, 1977a ; Rudorfer & Young, 1980; Biederman et al, 1989 ; Glassman et al, 1993).

3. Niveles plasmáticos de ADTs en el tratamiento de niños y adolescentes

Relación entre niveles plasmáticos y eficacia terapéutica: Un continuum entre el trastorno depresivo mayor del adolescente y del adulto es sugerido por un patrón de síntomas similar según un estudio controlado que utilizó una entrevista semiestructurada (Ryan et al, 1987). Otro estudio, además, demuestra que existe una carga familiar mayor para la depresión en adolescentes que en la depresión en adultos (Weissman et al., 1987). Un continuum entre el trastorno depresivo mayor del adolescente y el del adulto sugiere que los ADTs pueden ser útiles en la depresión del adolescente. Sin embargo, el uso de agentes serotonergicos específicos podría ser considerado como la intervención más apropiada ya que el sistema noradrenérgico no se desarrolla totalmente hasta la adultez temprana (Goldman-Rakic & Brown, 1982). Los estudios abiertos con Fluoxetina han informado tasas de respuesta entre el 70% al 90% en adolescentes con depresión mayor (Boulos et al, 1992; Jain et al, 1992; Colle et al, 1994; Emslie et al, 1997). Ensayos farmacológicos en niños deprimidos han encontrado que un 60% a 80% responden a ADTs (Puig-Antich et al, 1979; Preskorn et al, 1982; Geller et al, 1986). Sin embargo, los ensayos doble-ciegos controlados no ha informado ninguna diferencia significativa con el placebo (Petti & Ley, 1982; Puig-Antich et al, 1987; Geller et al, 1989; Hughes et al, 1990). Los ensayos farmacológicos abiertos en adolescentes con depresión mayor han informado una tasa de respuesta entre 44% y 75% con ADTs (Ryan et al, 1986; Strober et al, 1990; Ambrosini et al, 1994). Sin embargo, los estudios doble-ciego tampoco no han encontrado una eficacia superior para los ADTs con respecto al placebo en este grupo poblacional (Geller et al, 1990; Kutcher et al, 1994; Kye et al, 1996). Estos estudios sugieren que los ADTs son de eficacia similar al placebo en el tratamiento de la depresión mayor en niños y adolescentes. No obstante, estos resultados necesitan ser considerados a la luz de varias limitaciones metodológicas: (1) la mayoría de los estudios incluyó un número relativamente pequeño de pacientes (se sabe que para descubrir un 33% de diferencia con un poder de 0.8 y una significancia de 0.05, se requieren aproximadamente 120 sujetos); (2) en general, la mayoría de los estudios incluyó pacientes con depresión leve a moderada; (3) algunos estudios administraron dosis insuficientes de los medicamentos y (4) la mayoría de ellos tuvo una duración inferior a las 6 semanas. Ambrosini et al (1994) aumentaron la proporción de respuesta a un antidepresivo en casi un 50%, en pacientes adolescentes con trastorno depresivo mayor al extender la duración del estudio a 10 semanas. Por otro lado, los niños y adolescentes al parecer responden más al placebo que los adultos con depresión mayor, lo cual se debe probablemente a la inestabilidad de los síntomas afectivos en poblaciones jóvenes (Birmaher et al, 1996), a un predominio más bajo de la depresión melancólica entre los niños y adolescentes (Birmaher et al, 1996) y a una mayor tasa de comorbilidad, particularmente con trastornos disociativos (Hughes et al, 1990). Además, los niños tienen un metabolismo hepático de xenobióticos más eficaz que el de los adultos, produciendo una deaminación más rápida de los ADTs (Clein & Riddle, 1995; Kye & Ryan, 1995). Los cambios hormonales que acompañan la pubertad también pueden interferir con la respuesta a los ADTs ya que los niveles elevados de esteroides gonadales pueden inhibir significativamente el funcionamiento de los neurotransmisores (Grenngrass & Tongue, 1974).

Un estudio que evaluó la relación entre NP y respuesta terapéutica en adolescentes deprimidos mostró resultados negativos (Ryan et al., 1986), mientras otro mostró una tendencia (p <0.06) para una asociación entre la remisión del cuadro depresivo y los NP de Imipramina más Desipramina superiores a 180 ng/ml (Strober et al, 1990). Sin embargo, las principales limitaciones de estos estudios son los tamaños de la muestra de los que completaron el estudio (20 a 42) y una duración del tratamiento menor a 6 semanas.

A pesar de los hallazgos mencionados en estos estudios, los NP de los ADTs han sido postulados como los mejores indicadores de respuesta en la depresión prepuberal. Como ocurre con los adultos, los NP de Imipramina pueden variar ampliamente entre los niños que reciben la misma dosis. Un estudio con 13 niños en edad escolar utilizó criterios RDC para depresión. Se les administró Imipramina hasta un máximo de 5 mg/kg/día y después de 6 semanas se observó que el 47% habían respondido al tratamiento, pero aquellos con NP mayores (231 ng/ml versus 128 ng/ml) presentaron una mayor respuesta (con un punto de corte de 146 ng/ml) (p <0.05) (Puig-Antich et al, 1979). Un estudio posterior realizado por este mismo grupo confirmó este hallazgo al estudiar los NP de Imipramina y Desipramina en 30 niños con depresión mayor. Niveles mayores de 150 ng/ml se relacionan significativamente con la tasa de respuesta en la casi totalidad de los niños. Aquellos con niveles inferiores a 145 +/- 80 ng/ml no respondieron (p < 0.007) (Puig-Antich et al, 1987). Preskorn et al (1982), también encontraron una relación entre NP y respuesta en 20 niños hospitalizados. Después de 2 semanas sin medicación, un período de 3 semanas con 75 mg de Imipramina le siguió; 4 de los 20 niños obtuvieron respuesta y todos alcanzaron NPEE entre 125 y 255 ng/ml de Imipramina más Desipramina (75 a 175 ng/ml de Desipramina), a diferencia de los que no respondieron, los cuales se ubicaron fuera de este rango. Posteriormente se permitió ajustar las dosis de los no respondedores durante 3 semanas más. Al cabo de esta fase 11 de los 16 niños respondieron con NPEE entre 125 y 225 ng/ml. Sólo uno de los no respondedores definitivos se ubicó en el mencionado rango. Aunque la mayoría de trabajos con Imipramina sugieren una relación linear entre NP y respuesta terapéutica (por encima de 180 ng/ml en otros), este estudio encuentra una pobre respuesta con NP > de 225 ng/ml. Los autores hipotetizan que estos resultados muestran un efecto de ventana terapéutica similar al de la Nortriptilina o que pueden explicarse por la aparición de efectos adversos que se confunden con sintomatología depresiva [FIG. 10]. Un estudio doble-ciego evaluó 22 niños en edad escolar hospitalizados con depresión mayor según criterios del DSM-III. Se les dió tratamiento durante 6 semanas y los resultados indicaron que la Imipramina fue superior al placebo al cabo de 3 y 6 semanas, en especial si los niños presentaban un TSD no supresor y NP mayores de 125 ng/ml (Preskorn et al, 1987).

Con Nortriptilina se ha realizado una investigación controlada doble-ciego en 22 niños con depresión mayor, la cual mostró que el 63.6% de los pacientes respondieron positivamente al antidepresivo con NP entre 60 y 100 ng./ml (Geller et al, 1986). Sin embargo, el mismo grupo de estudio no encontró una respuesta satisfactoria en 72 prepúberes tratados con Nortriptilina en un diseño de NP fijos. Las tasas de respuesta fueron de sólo un 30% versus 16% con placebo (Geller et al, 1989).

Con Desipramina se llevó a cabo un estudio en 42 niños y 20 adolescentes con trastorno por déficit de atención (la mayoría hiperactivos), pero no se encontró ninguna relación entre los NP y la respuesta clínica. Sin embargo, los mismos autores proponen que los niveles deberían mantenerse entre 100 y 300 ng/ml (Biederman et al, 1989).

Rapaport et al (1980), usando 75 mg/día de Imipramina, encontraron una significativa relación entre los NP de Imipramina y su efecto enurético. Fernandez de Gatta et al (1984; 1990) también demostraron una relación entre los NP y la respuesta clínica. Ellos encontraron una respuesta favorable cuando los NP de Imipramina más Desipramina eran > 80 ng/ml. Sin embargo, en el estudio de 1990, hubo no respondedores que sobrepasaran ese nivel. Fritz et al (1995) estudiaron 18 niños con enuresis nocturna primaria. El porcentaje de noches secas aumentó con cada incremento en la dosis de Imipramina. A 1 mg/kg, los niños tuvieron un promedio de 54.8% de noches secas, a 1.5 mg/kg, 62.4% de noches secas, a 2 mg/kg, 64.8% de noches secas y a 2.5 mg/kg, 73% de noches secas. La relación entre los NP y la respuesta terapéutica fue estadísticamente significativa para Desipramina a las dosis > 1.5 mg/kg de Imipramina, mientras la relación entre NP y respuesta fue significativa para Imipramina y los NP totales a las dosis de 2 mg/kg o más. Los NP totales de los respondedores totales (100% de noches secas) fue de 136 ng/ml en promedio.

Relación entre niveles plasmáticos y efectos adversos:

Al igual que en los adultos, la determinación de NP de los ADTs permite evitar la aparición de efectos adversos, principalmente cardiovasculares, en niños. Debido a que los cuatro casos de muerte súbita informadas en niños involucran a la Desipramina, el estudio de posibles eventos cardiovasculares serios se ha enfocado principalmente en este ADT, limitando su utilidad clínica (Biederman, 1991; Riddle et al, 1991; 1993). Estudios tempranos con Imipramina a dosis relativamente bajas (25 a 50 mg diariamente) para la enuresis en niños, no muestran ninguna anormalidad en el electrocardiograma (EKG) (Martin & Zaug, 1973). Estudios posteriores que usan dosis mayores ADTs han informado relaciones menores entre los cambios cardiovasculares y la dosis o los NP de ADTs (Biederman et al, 1989; Wilens et al, 1993a; 1993b; Leonard et al, 1995). Un aumento en los parámetros de conducción cardíacos se ha informado en forma consistente a las dosis de > 3.5 mg/kg para Desipramina e Imipramina y > 1.0 mg/kg para Nortriptilina (Preskorn et al, 1983; Puig-Antich et al, 1987; Biederman et al, 1989; Geller et al, 1990; 1992; Wilens et al, 1993a; 1993b).

Cambios en la presión arterial diastólica y un incremento en los intervalos de conducción intracardíacos se han observado con NP elevados de ADTs (Imipramina + Desipramina > 250 ng/ml y Nortriptilina > 150 ng/m) (Biederman et al, 1989; Preskorn et al 1983; Wilens et al, 1993a; 1993b). Los metabolitos hidroxilados han sido considerados contribuyentes potenciales de los efectos cardíacos adversos, pero los hallazgos electrocardiográficos en niños, adolescentes, y adultos indican asociaciones menores, generalmente insignificantes, entre los niveles del metabolito y los cambios en el EKG (Geller et al, 1990; 1992; Wilens et al, 1993a).

4. Niveles plasmáticos de ADTs en el tratamiento de pacientes geriátricos

En un estudio con 30 pacientes geriátricos (edad promedio de 67 años) y 4 pacientes jóvenes (25 años de edad) como grupo comparativo, con trastorno afectivo mayor depresivo, trastorno afectivo menor depresivo y trastorno esquizoafectivo depresivo, según criterios RDC, manejados con 150 mg de Nortriptilina, los pacientes geriátricos tenían NPEE similares a los observados en los sujetos jóvenes con una respuesta terapéutica adecuada en el 60% a 70% de los que estuvieron dentro de un rango de NP entre 90-140 ng./ml (Kumar et al, 1987).

Nelson et al (1985) estudiaron 25 pacientes > 60 años con depresión melancólica según DSM-III durante un período de 3 semanas, durante los cuales fueron tratados con Desipramina a dosis de 2.5 mg/kg/día. Los NP de estos pacientes fueron comparados con los de 31 pacientes jóvenes con depresión melancólica tratados durante el mismo período de tiempo. Los pacientes geriátricos que respondieron (6) tuvieron NP mayores que los no respondedores (126 ng/ml versus 81 ng/ml ; p <0.05). Los NP requeridos para encontrar respuesta son similares a los hallados en los pacientes jóvenes (115 ng/ml).

Los pacientes geriátricos pueden tener un riesgo aumentado de efectos adversos cardiovasculares como hipotensión ortostática, en especial con ADTs como Amitriptilina, Nortriptilina e Imipramina (Burrows et al, 1976 ; Glassman & Bigger, 1981). Estos pacientes poseen condiciones diferentes a la de los adultos jóvenes, como mayor porcentaje de grasa corporal y disminución del metabolismo hepático y del aclaramiento renal, que pueden afectar los parámetros farmacocinéticos de los psicotrópicos en general. Muchos autores proponen entonces, utilizar dosis mucho más bajas en ancianos con el fin de evitar varios efectos secundarios que se pueden presentar por alcanzar NPEE mayores que en los adultos jóvenes. Sin embargo, la propuesta de reducir las dosis puede no ser adecuada debido a la gran variabilidad individual observada con la mayoría de psicotrópicos que impiden generalizar sobre su eficacia o la producción de efectos adversos. Con Imipramina la afirmación de que los pacientes > 65 años tienden a presentar mayores NP del compuesto original y sus metabolitos ha sido sostenida por algunos autores (Gram et al, 1976 ; Nies et al, 1977 ; Kitanaka et al, 1982 ), pero también ha sido rebatida por otros estudios donde no se aprecian incrementos significativos (Potter et al, 1980 ; Rigal et al, 1987). Con Desipramina, Cutler et al (1981) informaron que 5 pacientes respondieron a dosis y NP más bajos a los usuales, pero esto parte de una observación clínica y no de un estudio sobre la relación entre NP y eficacia del tratamiento. Otros estudios concluyen, por otro lado, que los NPEE no se incrementan con la edad en pacientes que reciben Desipramina (Nelson et al, 1982). Con Nortriptilina tampoco se evidencian diferencias con respecto a poblaciones jóvenes según Ziegler & Biggs (1977) y Young et al (1984). Con Amitriptilina tampoco hay diferencias reportadas (Ziegler & Biggs, 1977). Muchos de estos estudios sugieren que los pacientes geriátricos metabolizan los ADTs en una forma y tasa similar a la de los pacientes jóvenes, requiriendo dosis similares para alcanzar NP comparables. La tasa metabólica hepática podría verse alterada en el caso de la administración concomitante de otros medicamentos ; algo muy frecuente en pacientes de edad. Si adicionalmente se tiene en cuenta la enorme posibilidad de interacciones medicamentosas, la determinación de los NP en este grupo de pacientes, podría ser mucho más aconsejable que la manipulación de las dosis según los efectos terapéuticos o secundarios que se presenten.

5. Predicción de las dosis de mantenimiento de los ADTs a partir de los Niveles Plasmáticos obtenidos 24 a 48 horas después de una dosis de carga

Desde que los mismos factores farmacocinéticos que influyen en el estado de equilibrio están presentes desde la primera dosis, es posible predecir la dosis adecuada que permitirá alcanzar NPEE dentro de un rango terapéutico, con la determinación de NP al cabo de 24 horas de ser administrada una primera dosis. En algunos casos, la historia natural de la enfermedad se caracteriza por remisiones espontáneas y en tal caso las dosis de carga son propuestas para evaluar la confiabilidad de la medición de los NP (Azarnoff, 1974). Ya que los NP terapéuticos han sido establecidos para la mayoría de los ADTs, un rápido ajuste de las dosis con el fin de alcanzar NPEE efectivos rápidamente podría reducir el tiempo de NP subterapeúticos e incrementar las posibilidades de respuesta durante las primeras semanas. Muchos estudios justifican la toma de una muestra 24 a 36 horas después de una dosis única con el fin de predecir la dosis oral definitiva apropiada. La determinación de NP después de una dosis única inicial (dosis de prueba), usualmente al cabo de 24 horas o según la constante de eliminación de cada fármaco, se relaciona muy bien con los NPEE obtenidos al cabo de varias semanas, exceptuando quizá a los metabolizadores lentos (Cooper & Simpson, 1978 ; Brunswick et al, 1979 ; Potter et al, 1980 ; Nelson et al, 1987). La rápida administración de las dosis calculadas, por otro lado, no se asocia a una mayor frecuencia de efectos adversos (Nelson, 1984).

El ajuste de dosis basado en la determinación de NP después de una dosis de prueba única ha sido usado con pocos ADTs. En un estudio con Amitriptilina, 17 de 19 pacientes alcanzaron NPEE entre 150 y 250 ng/ml (rango propuesto con anterioridad por los autores), al ajustar las dosis luego de una determinación de NP al cabo de 18 horas, con un coeficiente de variación (D.S./media) de sólo un 17% (Madakasira & Khazanie, 1985).

Los NP estables se alcanzan con Nortriptilina al cabo de la primera semana de administración, tanto en adultos como en niños, sin que sea evidente fenómeno alguno de autoinducción enzimática o de acumulación. Esto permite entonces determinar los NPEE al cabo de 7 días de administración del antidepresivo (Geller et al, 1984 ; 1985). Varios investigadores han demostrado excelentes coeficientes de relación (entre .81 y .97) entre los NP de Nortriptilina a las 24, 36 y 48 horas después de una dosis simple y el valor de los NPEE, permitiendo reducir el tiempo necesario de ajuste de las dosis y la hospitalización. Para esto se requiere un laboratorio confiable y mantener al paciente hospitalizado para garantizar que la toma de la muestra sea en un momento específico (Cooper & Simpson, 1978 ; Dawling et al, 1981 ; Browne et al, 1983). Clothier & Reed (1984) aplicaron programas computarizados basados en ecuaciones de cinética de primer orden, para predecir los NP y las dosis de mantenimiento de Nortriptilina a partir de los NP determinados 24 horas después de una dosis de prueba. El programa computarizado está basado en la siguiente ecuación, propia de fármacos con farmacocinética de primer orden :

Css / C24 = Dmexp (24 x 0.693 / t1/2) / Dm (24 x 0.693 / t1/2)

Css es la concentración plasmática en estado de equilibrio o NPEE y C24 es el NP a las 24 horas de la dosis de prueba. Dm es la dosis de mantenimiento diaria y t1/2 es la vida media. Los autores tomaron datos de 10 pacientes con TDM a los que se les administró una dosis de prueba de 100 mg de Nortriptilina. A las 24 horas se determinaron sus NP por cromatografía de gas y se asumió una t1/2 de 31 horas. En caso que algún paciente quedase por fuera de la ventana terapéutica establecida (75 a 150 ng/ml), se hacía un ajuste de sus Dm. Al cabo de 7 días se tomó una nueva muestra para determinación de NP con el fin de confrontarlos con los calculados por el programa de la computadora. Se encontró un buen acuerdo entre las predicciones de la computadora y los resultados de laboratorio y se publicó un normograma que permite de una manera rápida calcular la Dm a partir de los NP iniciales (TABLA 2).

Nelson et al (1987) llevaron a cabo un estudio de 2 fases para predecir los NP y las dosis de mantenimiento de Desipramina a partir de los NP determinados 24 horas después de una dosis de prueba. En la primera fase se administraron 1.5 mg/kg a 16 pacientes deprimidos hospitalizados y se determinaron sus NP al cabo de 24 horas. Posteriormente se administraron 2.5 mg/kg/día durante 3 semanas más a los mismos pacientes y se midieron sus NPEE. Encontraron una relación entre el log de NP a las 24 horas y el log de NPEE de 0.88 (p <0.001). Con esta primera fase pudieron demostrar que los NP de Desipramina eran estables para cada paciente a lo largo del tiempo de administración y pudieron determinar la ecuación para la regresión lineal (y = mx + b) que se deriva de la gráfica NPEE (y) versus NP a las 24 horas (x). La ecuación fue :

Css = 4.2 x C24 + 32

Css es la concentración plasmática en estado de equilibrio o NPEE y C24 es el NP a las 24 horas de la dosis de prueba. 4.2 corresponde a la pendiente de la relación (m) y 32 al intercepto en el eje y (b). Con esta ecuación los autores pudieron llevar a cabo una segunda fase con 26 pacientes deprimidos hospitalizados, en los que a partir de las C24 después de una dosis única de 1.5 mg/kg de Desipramina, se aplicó la ecuación mencionada para estimar la dosis necesaria para alcanzar los NPEE sugeridos por otros estudios de 125 a 300 ng/ml La dosis a calcular (DC) fue derivada de una proporción simple :

DC / NPEE sugeridos = dosis diaria fase 1 / NPEE fase 1

Esta estrategia probó ser efectiva ya que 89% de los pacientes estuvo dentro del rango de NPEE sugeridos. Los autores contrastan este resultado con un estudio previo realizado por Nelson (1984) en el que se usaron dosis fijas de 2.5 mg/kg en 83 pacientes, observándose que sólo un 23% de estos se encontraba dentro del rango de NPEE sugerido. El coeficiente de variación (D.E./media) con el paradigma de dosis fijas fue de 97%, mientras en el estudio de dosis de mantenimiento calculadas fue de sólo 31% (Nelson et al, 1987) [FIG. 11]. Un normograma para calcular las dosis de mantenimiento a partir de los NP iniciales fue igualmente publicado (TABLA 3).

NIVELES PLASMÁTICOS EN INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPATACIÓN DE SEROTONINA

La gran mayoría de los estudios realizados con ISRS muestran que existe una gran variabilidad interindividual en los NP alcanzados con determinadas dosis y que no hay relación alguna entre esos NP y la respuesta terapéutica alcanzada con ellos.

1. Fluoxetina

Basley et al (1990), encontraron en la compilación de dos estudios con varias dosis fijas de Fluoxetina, que la respuesta con 60 mg no fue significativamente diferente a la del placebo (p = 0.4) y pudo observarse una respuesta curvilínea de Fluoxetina con un 54% de los pacientes respondiendo a dosis de 20 mg, un 61% a las dosis de 40 mg y un 48% a las dosis de 60 mg, sugiriendo que dosis mayores de 40 mg podrían tener un efecto contraproducente. Este hallazgo había sido informado previamente por Altamura et al (1988), Dornseif et al (1989) y Schweizer et al (1990). Aunque estos trabajos apuntan a que el incremento en las dosis de Fluoxetina en pacientes que no responden a 20 o 40 mg no produce cambios significativos, algunos síntomas como alteraciones cognitivas mejoran significativamente con dosis mayores. Además, efectos adversos producidos en mayor cuantía con dosis altas de Fluoxetina, como disminución del apetito y el peso, ansiedad, mareo e insomnio, pueden llevar a considerar estos pacientes como más deprimidos en las escalas de evaluación (HAM-D) (Hale, 1991). Algunos estudios sugieren la necesidad, en algunos pacientes con depresiones más severas, de alcanzar una dosis de 40 mg/día o más en procura de la remisión y para prevenir una recaída temprana (Fara et al, 1991). Este dilema plantea sin duda, la necesidad de contar con elementos diagnósticos más fiables en el caso de la Fluoxetina. Los NP se podrían perfilar entonces como el elemento diagnóstico más importante. Sin embargo, son pocos estudios que han permitido relacionar los hallazgos clínicos con la medición de NP de Fluoxetina, y los que lo han hecho han mostrado una relación curvilínea entre la respuesta clínica y los NP (a mayores NP menor respuesta clínica) (Fichtner et al, 1992; Cain, 1992). Un estudio abierto con 34 pacientes deprimidos deja también abierta la posibilidad de evaluar la proporción entre NP de Fluoxetina / NP de norfluoxetina, ya que los 7 respondedores que mostraron un cambio marcado tenían dicha proporción muy elevada (Tyrer et al, 1990). Sin embargo, casi todos los estudios llevados a cabo con Fluoxetina para determinar si hay alguna relación entre los NPEE y la eficacia clínica, fallan en demostrarla (Kelly et al, 1989 ; Beasley et al, 1990 ; Preskorn et al, 1991; Burke et al, 1996; Amsterdam et al, 1997).

En el estudio de Kelly et al (1989), se evaluaron los NP y la respuesta de 13 pacientes con depresión mayor (HAM-D > 20), quienes fueron tratados con dosis variables de Fluoxetina (entre 20 y 60 mg/día). El análisis de regresión logística no indicó ninguna relación entre la respuesta y los NP. El estudio de Beasley et al (1990) utilizó datos de dos estudios de dosis fijas (Wernicke et al, 1987 ; 1988); uno con de 20, 40 y 60 mg/día de Fluoxetina comparadas con placebo durante 6 semanas y otro llamado estudio de dosis fijas bajas, con dosis de 5, 20 y 40 mg/día comparadas con placebo. En total fueron 4 grupos. Se demostró que dosis mayores de 20 mg/día daban muy poco beneficio adicional y que las dosis de 5 mg eran tan eficaces como las otras y superiores al placebo (p <0.001). Incluso, para alcanzar una disminución superior al 50% en el valor inicial de la HAM-D, las dosis de 20 son apenas ligeramente superiores a las de 5 mg (49.4% versus 54%, respectivamente). Los NPEE se alcanzaron sólo al final del estudio y permitieron observar que aquellos pacientes con más altas dosis alcanzaban los más altos NP, pero sin relación lineal o curvilínea con el porcentaje de cambio en la HAM-D. Tampoco detectaron ninguna relación entre algún evento adverso y los NPEE.

Amsterdam et al (1997) llevaron a cabo un estudio multicéntrico con 839 pacientes con diagnóstico de trastorno depresivo mayor o depresión bipolar. Fueron tratados con 20 mg/día y se midieron los NPEE de Fluoxetina y Norfluoxetina al cabo de 8 semanas sin observarse diferencias entre los respondedores y los no respondedores, entre los que alcanzaron la remisión y aquellos que no lo hicieron. Ni los NP de Fluoxetina, ni los de Norfluoxetina, su sumatoria, o los rangos entre ellos, mostraron diferencias significativas [FIG. 12].

En 279 pacientes con TOC moderado a severo, un estudio encontró una relación estadísticamente significativa entre los NP de Fluoxetina (r = 0.16) y Norfluoxetina (r = 0.15) y el porcentaje de cambio en el puntaje de compulsiones de la escala Y-BOCS. Sin embargo, ninguna relación es clínicamente significativa desde que cada una da cuenta de menos del 3% de la varianza en el cambio porcentual en las compulsiones (Koran et al., 1996).

Ninguno de los anteriores estudios ha podido aclarar la razón de esta falta de relación entre respuesta clínica y NP. Quizá podría deberse a una disociación entre los NP y los niveles en tejido cerebral necesarios para inhibir la bomba recaptadora de serotonina. En un estudio las concentraciones de Fluoxetina y Norfluoxetina en LCR se relacionaron significativamente con los NP al cabo de 3 semanas, pero a las 6 semanas, sólo la relación para Fluoxetina fue significativa (Martensson et al, 1989). Esto también abre la posibilidad de estudiar la proporción entre los NP de Fluoxetina y Norfluoxetina en relación a la respuesta clínica. Es probable que la Norfluoxetina, la cual inhibe significativamente la bomba recaptadora de serotonina, sea la responsable de la mayor respuesta terapéutica y de los efectos adversos, pero el estudio de Amsterdam et al (1997) no confirma esta presunción. Adicionalmente, ningún estudio, incluyendo el de Beasley et al, han evaluado los NP que se alcanzan utilizado dosis menores a 20 mg de tal manera que pueda establecerse un nivel inferior de NP desde el cual se pueda apreciar un grado importante de respuesta. Si este límite fuese identificado, podrían, eventualmente, disminuirse a un mínimo los efectos adversos de este y otros ISRS.

Varias explicaciones se han dado para la poca relación entre los NP de Fluoxetina y la respuesta terapéutica en trastorno depresivo mayor y TOC. Una de ellas se sustenta en el perfil farmacocinético no linear de la Fluoxetina y su metabolito activo, Norfluoxetina, consistente en una inhibición de su propio metabolismo y por lo tanto en un incremento de sus vidas medias a medida que se aumentan las dosis (Preskorn, 1993b). Adicionalmente, algunos estudios con espectroscopía de resonancia magnética (MRS) sugieren que los niveles cerebrales de Fluoxetina y Norfluoxetina son sólo modestamente relacionados con los NP y pueden tomarse 6 meses o más para alcanzar el estado de equilibrio (Lesch et al, 1991; Renshaw et al, 1992; Karson et al, 1993). Por otro lado, basándose en el hallazgo que la S-Norfluoxetina es 20 veces más potente como inhibidor de la recaptación de serotonina que la R-Norfluoxetina y que los NP de S-Norfluoxetina tienen una amplia variación interindividual (entre el 60% y el 75% de los NP totales de Norfluoxetina), algunos autores sugieren que los próximos estudios con Fluoxetina lleven a cabo análisis quirales que puedan dar cuenta de algún grado de relación entre los NP de S-Norfluoxetina y la respuesta terapéutica (Koran et al, 1996). Finalmente, el metabolismo y el depósito en tejido graso de la Fluoxetina, aportan aún más a su variabilidad interindividual en los NP, la cual es mayor de 10 veces (Pato et al, 1991).

2. Sertralina

Similarmente a lo apreciado con Fluoxetina, un estudio reportó una relación curvilínea entre las dosis administradas y la respuesta antidepresiva, la cual fue superior con 100 mg/día y menor con dosis de 50 y 200 mg/día (Reimherr et al, 1988). Aunque el número de pacientes por grupo en este estudio fue pequeño, deja abierta la posibilidad de definir un rango de dosificación adecuado. Otros investigadores (Amin et al, 1989), afirman que dosis de 50 mg/día son eficaces en el control de los síntomas depresivos. En 95 pacientes con TOC también se demostró una adecuada respuesta terapéutica con las dosis de 50 mg/día y 200 mg/día, sin diferencia estadística entre las mismas. A estos pacientes se les practicó una medición de NP observándose una relación lineal entre la dosis y los mismos (18.1 ng/ml para 50 mg/día, 44.7 ng/ml para 100 mg/día y 85.3 ng/ml para 200 mg/día). No hubo sin embargo, significativas relaciones entre los NPEE de Sertralina y el cambio del puntaje de la Y-BOCS (Greist et al, 1995).

3. Paroxetina

No se ha evidencia ninguna relación entre los NPEE y el efecto antidepresivo de la Paroxetina (Laursen et al, 1985 ; Tasker et al, 1989 ; 1990).

4. Fluvoxamina

El estudio de Klok et al (1981) no logró demostrar una relación entre NPEE y eficacia clínica con Fluvoxamina. El estudio de Kasper et al (1993), tampoco reveló una relación lineal entre NPEE y las dosis empleadas. Aunque los autores dividieron el grupo en respondedores (disminución en la HAM-D mayor de 50%) y no respondedores, no pudo apreciarse relación alguna entre los NP y la respuesta terapéutica. Efectos adversos como alteraciones del sueño, cambios en el apetito y reducción de la conducta sexual si se relacionaron con NP elevados (> 110 ng/ml; P < 0.05). <0.05).

5. Citalopram

Se ha encontrado una relación linear entre los NP y los niveles tisulares según estudios hechos en animales, lo cual indica que la medición de los NP de Citalopram podría ser de utilidad para su monitoreo (Fredricson Overo, 1981). Sin embargo, el estudio de Bjerkenstedt et al (1985), aunque encontró una relación entre las dosis y los NPEE y entre los NPEE y el grado de inhibición de la recaptación de serotonina a nivel plaquetario (r = 0.96), no informó ninguna relación entre NPEE y eficacia clínica con Citalopram. Los NPEE fueron alcanzados entre la primera y segunda semanas con valores de 125 nM (20 mg/día) y 250 nM (40 mg/día).

MEDICIÓN DE NIVELES PLASMÁTICOS EN OTROS ANTIDEPRESIVOS

1. Trazodona

Mann et al (1981) no encontró en su estudio con 30 pacientes diagnosticados con depresión endógena, relación alguna entre los NP de Trazodona y su eficacia clínica. Spar (1987) realizó un estudio con 23 pacientes > 70 años con diagnóstico de depresión mayor. No encontró ninguna alteración electrocardiográfica en estos pacientes. De los 13 pacientes que completaron el estudio, 6 fueron respondedores y sus NPEE en promedio fueron menores que los NPEE de los no respondedores (828 versus 2265 ng/ml ; p <0.05) a pesar de que las dosis fueron similares entre ellos. El autor sugiere mantener NPEE por debajo de 1500 ng/ml para lograr un efecto terapéutico. Monteleone et al (1989) encontraron una relación significativa entre los NPEE de Trazodona y la eficacia antidepresiva en 11 pacientes ancianos deprimidos. NP > 650 ng/ml son necesarios para que se presente una buena respuesta antidepresiva.

2. Bupropión

La relación entre las dosis administradas y la respuesta terapéutica no es absolutamente confiable debido a que la eficacia antidepresiva es definida por un umbral bajo de respuesta al antidepresivo y la presencia de convulsiones por un umbral alto. Dosis de 300 mg/día se asocian a reducciones mayores del 50% en la escala de HAM-D en el 51% de los pacientes y dosis de 450 mg/día en el 60% a 70%, pero los autores advierten que la administración de 450 mg/día o más puede asociarse a una mayor frecuencia de episodios convulsivos, recomendándose un fraccionamiento adicional de la dosificación a 150 mg/día en 3 tomas (Lineberry et al, 1990). Esto sumado a un metabolismo complicado de la sustancia, hace del monitoreo de los NP una valiosa herramienta. La más alta respuesta antidepresiva con Bupropión se presenta con NPEE entre 20 y 75 ng/ml (Preskorn, 1983 ; Goodnick & Sandoval, 1992). Golden et al (1988) encontraron que los respondedores tenían NP inferiores a los de los no respondedores (21.7 ng/ml versus 41.2 ng/ml). Un estudio abierto con 23 pacientes deprimidos, mostró que los respondedores tenían NP en el rango entre 10-29 ng/ml, mientras los no respondedores tenían más de 30 ng/ml (p<0.001) (Goodnick, 1992). El Bupropión puede convertirse por acción metabólica en tres metabolitos activos cuyos NPEE exceden a los del compuesto original (Preskorn & Katz, 1989). Un estudio que evaluó la respuesta antidepresiva del Bupropión y sus tres metabolitos mayores en sólo 10 pacientes deprimidos, reveló que los NPEE mayores de los metabolitos, más no del compuesto original, se asociaban a una pobre respuesta (Golden et al, 1985). Adicionalmente, los NPEE elevados de Bupropión y sus metabolitos, se han asociado a un elevado riesgo de convulsiones. Estas ocurren típicamente a los pocos días de incrementar las dosis y a las pocas horas de su administración, especialmente en aquellos individuos con baja masa corporal (Davidson, 1989). La determinación de los NPEE del Bupropión y sus metabolitos requiere la obtención de 2 muestras plasmáticas : a las 4 - 6 horas para la medición del Bupropión y a las 10 - 12 horas para la medición de los metabolitos (Preskorn et al, 1990).<0.001) (Goodnick, 1992). El Bupropión puede convertirse por acción metabólica en tres metabolitos activos cuyos NPEE exceden a los del compuesto original (Preskorn & Katz, 1989). Un estudio que evaluó la respuesta antidepresiva del Bupropión y sus tres metabolitos mayores en sólo 10 pacientes deprimidos, reveló que los NPEE mayores de los metabolitos, más no del compuesto original, se asociaban a una pobre respuesta (Golden et al, 1985). Adicionalmente, los NPEE elevados de Bupropión y sus metabolitos, se han asociado a un elevado riesgo de convulsiones. Estas ocurren típicamente a los pocos días de incrementar las dosis y a las pocas horas de su administración, especialmente en aquellos individuos con baja masa corporal (Davidson, 1989). La determinación de los NPEE del Bupropión y sus metabolitos requiere la obtención de 2 muestras plasmáticas : a las 4 - 6 horas para la medición del Bupropión y a las 10 - 12 horas para la medición de los metabolitos (Preskorn et al, 1990).


© Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida sin la autorización por escrito del titular de esta página.

Si desea incluir parte del material científico (texto o gráficas) en algún tipo de reporte, favor citarlo de la siguiente manera:

Tamayo JM. Niveles Plasmáticos en "Psicofarmacologia On-Line" [cited 200_ Mes _]. Disponible en: URL: http://psicofarmacologia.info/NP.html

DESEA SER COAUTOR O COLABORADOR DE ESTE CAPITULO?

Esta página es de la autoría de Jorge M Tamayo, psiquiatra y farmacólogo clínico de la Universidad de Antioquia (Medellín, Colombia). Si desea hacer algún aporte en términos de actualización o corrección de este capítulo, por favor envíenos un mensaje con su documento a:

Se entiende como coautoría el aporte que modifica sustancialmente el contenido de una sección. Se entiende como colaboración el aporte que permite aclarar alguna información de una sección SIN modificar sustancialmente su contenido.

NO SE PUBLICARA NINGUNA INFORMACION SIN EL CONSENTIMIENTO POR ESCRITO DEL COLABORADOR O COAUTOR

Para ir a otra sección

.

© 1999-2006 Jorge M Tamayo, MD, BMSS

Creada en Enero 1999

Declaración: El contenido de esta página web está basado en las revisiones de la literatura realizadas por el autor y las colaboraciones enviadas por los lectores. Este sitio de Internet está dirijido únicamente a profesionales de la salud en Iberoamérica. Si usted es residente de Estados Unidos de América o Europa debe tener en cuenta que los contenidos no han sido escogidos con base en información aprobada por la FDA o la EMEA.