Se caracterizan por una estructura de 3 anillos y
difieren entre ellas en las sustituciones realizadas en la posición 10 de la
estructura química (Dagadakis, 1993; Marder & Van Putten, 1995).
1. Alifáticas:
Baja potencia (menor efecto sobre receptores D2), pocos
efectos extrapiramidales (3.5%) en comparación con los antipsicóticos
convencionales incisivos, producen sedación e hipotensión. Llevan a
incremento del apetito y del peso, a dermatitis y pigmentación de la piel
(Clorpromazina, Tioridazina), convulsiones, ictericia benigna alérgica
(0.1-0.5%) que se presenta 1 a 5 semanas después de iniciado el tratamiento,
arritmias (tioridazina). Además, pueden llevar a trastornos sexuales por
efecto atropínico y bloqueador alfa-1 y agranulocitosis. La Clorpromazina
inhibe los sistemas de respiración celular NADH-ubiquinona oxi-reductasa que
protegen la función mitocondrial y puede tener un efecto neurotóxico. Al
darlas con Biperideno se requieren dosis más altas.
CLORPROMAZINA [Largactil®]
|
<-- Información para pacientes
características y farmacocinética:
Primer antipsicótico (1952), sintetizado inicialmente
como un fármaco para disminuir la ansiedad preoperatoria por Paul
Charpentier y utilizado por Henri Laborit. Tiene 2 metabolitos activos (más
de 100 en total), la N - desmetil - Clorpromazina y la 7 -
hidroxiclorpromazina. La absorción de la clorpromazina se produce rápida y
completamente en 2-4 horas. Se une a proteínas en un 90%. Su vida media en
sujetos normales es de 10 horas. El 35% se elimina por orina, y el medio de
eliminación principal es por vía biliar. Se puede observar ocasionalmente un
fenómeno de acumulación, sobre todo en tratamientos prolongados.
indicaciones:
Esquizofrenia y otras psicosis (especialmente paranoia),
manía e hipomanía. Excitación, agitación psicomotora, conducta violenta o
peligrosamente impulsiva. Es utilizado como ayudante en el manejo a corto
plazo de estas condiciones: Hipo intratable, náusea y vómitos en
enfermedades terminales (ante falla o ausencia de otras drogas), inducción
de hipotermia, esquizofrenia y autismo infantil.
dosis:
La dosis siempre deberá ser individualizada. Fluctúa
entre 25 y 500 mg cada 24 horas, y la dosis de mantenimiento se encuentra
por lo general entre 75 y 150 mg cada 24 horas.
efectos adversos:
Hipotensión arterial, depresión
miocárdica, síncope, discinesia, eritema, urticaria, fotosensibilidad,
discrasias sanguíneas, convulsiones, tortícolis, síndrome
extrapiramidal, acatisia, rigidez, sialorrea, hipotensión
ortostática, sedación y/o somnolencia, sequedad de boca, retención
urinaria. Constipación y aun íleo paralítico. Síndrome neuroléptico maligno:
Las manifestaciones son: hipotermia, palidez, síntomas neurovegetativos; en
presencia de cualquiera de ellos es imperativo suspender el medicamento.
Este síndrome se puede presentar con todos los neurolépticos.
Prolongación del intervalo QT. Priapismo (rara vez ha sido reportado en
pacientes tratados con clorpromazina). Las fenotiacinas pueden anular la
respuesta a la gonadorrelina, debido al aumento de las concentraciones
séricas de prolactina. Las fenotiacinas pueden producir resultados
falso-positivos o falso-negativos en las pruebas de embarazo, según la
prueba utilizada. Puede producirse la secreción de la hormona
adrenocorticotropa (ACTH). El uso de las fenotiacinas puede producir
resultados falso-positivos en las pruebas de bilirrubina.
precauciones:
Depresión de la médula ósea. Comas barbitúricos y/o
alcohólicos, glaucoma, prostatitis, consumo de bebidas alcohólicas,
hipersensibilidad a las fenotiacinas, discrasias sanguíneas,
insuficiencia hepática y renal, arteriosclerosis cerebral, hipotensión o
hipertensión arterial, epilepsia no tratada y parkinsonismo. Como con otros
neurolépticos, en muy raras ocasiones se han reportado casos de prolongación
del intervalo QT. Precauciones en individuos que manejen vehículos y/o
maquinaria. La seguridad del uso de las fenotiacinas durante el
embarazo, no está bien establecida. Adminístrese valorando los posibles
beneficios para la madre, sobre los potenciales riesgos para el feto. Los
neurolépticos cruzan la barrera placentaria; la gran mayoría de los estudios
realizados han demostrado que son seguros tanto para la madre como para el
feto si se emplean ocasionalmente y a dosis bajas. El uso seguro de
neurolépticos en madres lactando no está bien establecido. Se ha detectado
su presencia en bajas concentraciones en la leche materna. Los neurolépticos
elevan los niveles de prolactina, por lo que puede haber un cierto riesgo en
pacientes con cáncer de mama previamente diagnosticado. Un aumento de
neoplasma mamario se detectó en roedores, después del uso crónico de
neurolépticos. Sin embargo, los estudios efectuados no han demostrado una
asociación entre el uso crónico de estos fármacos y los tumores
mamarios. Se han observado aberraciones en espermatozoides en roedores.
Reportes esporádicos de defectos congénitos, son ampliamente desvirtuados
por el gran número de estudios que demuestran que no existe correlación
entre el fármaco y el defecto. Este tipo de fármaco es aparentemente no
teratogénico, sin embargo, su uso cercano al término del embarazo puede
causar hipotensión en la madre y efectos secundarios (síndrome
extrapiramidal, ictericia) en el recién nacido. La posibilidad de daño
neurológico permanente no puede ser excluida.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Potencialización del
efecto de los hipotensores, de los antihipertensivos, de los depresores del
SNC y de los hipnóticos, tranquilizantes, anestésicos y analgésicos. Los
antiácidos disminuyen la absorción del neuroléptico, el antiácido se debe
administrar por lo menos una hora antes o dos horas después del
neuroléptico. Con litio se puede presentar desorientación. La ictericia
colestásica y el daño hepático, principalmente de tipo colestásico o mixto,
se han reportado en raras ocasiones en pacientes tratados con
clorpromazina.
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| LEVOMEPROMAZINA [Sinogán®]
|
farmacocinética:
Metabolito activo, la N- desmetillevopromazina. Las
concentraciones séricas máximas se obtienen entre 1 y 3 horas, por vía oral
y por vía I.M. entre 30 y 90 minutos. Pueden disminuir si hay alimento en el
estómago y por la administración concomitante de anticolinérgicos.
Distribución: es amplia en tejidos, las concentraciones alcanzadas en
cerebro pueden ser 4 ó 5 veces la plasmática. Se une a proteínas en un 90%.
En general, los agentes antipsicóticos y sus metabolitos se acumulan en el
cerebro, pulmones y en otros tejidos con gran afluencia de sangre.
Metabolismo: Se metaboliza en el hígado y se excreta en orina y heces, en
relación recíproca entre las cantidades excretadas por cada vía. La vida
media de eliminación ocurre entre 10 y 20 horas. Menos del 1% es
eliminado sin cambio. Excreción: Se puede observar un fenómeno de
acumulación, sobre todo en tratamientos prolongados. Experimentalmente, la
levomepromazina se caracteriza por invertir la hipotensión adrenalínica,
inhibe los efectos excitomotores de la adrenalina. Por el contrario, es
débilmente activa con respecto a la noradrenalina. Presenta una acción
antiemética a dosis pequeñas.
indicaciones:
Fenotiazínico con radical alifático, con acción
sedante. Es un antipsicótico sedante, indicado en excitación
psicomotora (estados maníacos, delirios). Esquizofrenias agudas y crónicas,
psicosis crónicas alucinatorias y/o interpretativas, con las que cursan con
agresividad.
dosis:
La dosis es individual y deberá ajustarse a cada caso
particular de cada cuadro clínico: Vía oral: La dosis varía de 25 a 300
mg/24 horas. Conviene iniciar el tratamiento con dosis bajas y aumentarlas
progresivamente hasta alcanzar la dosis óptima. Una vez obtenido el efecto
terapéutico, disminuir gradualmente hasta llegar a la dosis mínima eficaz.
I.M.: La dosis diaria oscila entre 25 y 100 mg repartidos en 3 ó 4
inyecciones de 25 mg cada una.
precauciones y efectos adversos:
Puede presentarse somnolencia e hipotensión ortostática,
sobre todo, los primeros días de tratamiento, síntomas que disminuyen o
desaparecen con el tiempo. A dosis altas puede presentarse hipotensión
acompañada de lipotimias, por lo que se recomienda reposo absoluto y
vigilancia médica. Discrasias sanguíneas, convulsiones,
hiperprolactinemia. Sequedad de boca, retención urinaria. Las
reacciones secundarias como tortícolis, extrapiramidales, acatisia, son
menos frecuentes. Ictericia, síndrome neuroléptico maligno (hipotermia,
palidez, problemas vegetativos, en presencia de cualquiera de
ellos es imperativo suspender el tratamiento). Este síndrome se puede
presentar con todos los neurolépticos. Depresión miocardiaca, síncope,
parkinsonismo, discinesia, eritema, urticaria, fotosensibilidad,
alteraciones oculares. Las fenotiazinas pueden producir: anulación de la
respuesta a la gonadorrelina debido al aumento de las concentraciones
séricas de prolactina. Resultados falso-positivos o falso-negativos en
pruebas inmunológicas de embarazo. Reducción de la secreción de la hormona
ACTH (prueba de metirapona). Resultados falso-positivos en pruebas de
bilirrubina en orina.
PRECAUCIONES: Depresión de la médula ósea, insuficiencia hepática y
renal, hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, glaucoma, otros
depresores del SNC, discrasias sanguíneas, daño hepático,
arteriosclerosis cerebral, hipotensión y/o hipertensión arterial severa,
ingestión de bebidas alcohólicas, coma, epilepsia no tratada, enfermedad de
Parkinson, primer trimestre del embarazo. Como con otros neurolépticos, en
muy raras ocasiones han sido reportados casos de prolongación del intervalo
QT. En individuos que manejan vehículos o aparatos de precisión, pacientes
seniles con riesgo de colapso cardiovascular, embarazo. Tratamientos mayores
a 30 días, efectuar biometría hemática. Atraviesa la barrera placentaria,
sin embargo, estudios indican que es seguro para la madre y el feto si son
usados ocasionalmente y a dosis bajas, por lo que se recomienda su uso
únicamente cuando sea estrictamente necesario y cuando el beneficio sea
mayor para la madre que el daño potencial para el producto. No deberá ser
empleado durante la lactancia, ya que ha sido detectado en la leche materna.
Los neurolépticos elevan los niveles de prolactina, por lo que puede haber
un cierto riesgo en pacientes con cáncer de mama previamente diagnosticado.
Un aumento de neoplasmas mamarios se detectó en roedores después del uso
crónico de neurolépticos. Sin embargo, estudios efectuados no han demostrado
una asociación entre el uso crónico de estos fármacos y los tumores
mamarios. Aberraciones en espermatozoides y esperma han ocurrido en
roedores. Los neurolépticos cruzan la barrera placentaria, la gran mayoría
de los estudios hechos han encontrado que son seguros tanto para la madre
como para el producto, si se emplean ocasionalmente y a dosis bajas,
reportes esporádicos de defectos congénitos, son ampliamente desvirtuados
por el gran número de estudios que demuestran que no existe correlación
entre el fármaco y el defecto. Sin embargo, su uso cercano al término del
embarazo puede causar hipotensión en la madre y efectos secundarios
(síndrome extrapiramidal, ictericia) en el recién nacido. La posibilidad de
daño neurológico no puede ser excluida.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Potencialización de los
hipotensores, antihipertensivos, depresores del SNC, de los hipnóticos,
barbitúricos, tranquilizantes, anestésicos, analgésicos; con antiácidos se
disminuye la absorción del neuroléptico, por lo que el antiácido se debe
administrar por lo menos una hora antes, o dos horas después del
neuroléptico; con litio puede provocar desorientación.
2. Piperidínicas:
Antipsicóticos de mediana potencia con muy pocos efectos
extrapiramidales (0.6%) y con acción sobre receptores 5-HT2.
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<-- Información para pacientes
farmacocinética:
Presenta 2 metabolitos más activos que la misma
sustancia por acción de la CYP2D6 : sulfóxido y N - desmetiltioridazina
Absorción: La tioridazina es rápidamente absorbida del tracto
gastrointestinal. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2-4
horas después de su ingesta. La biodisponibilidad sistémica promedio es de
aproximadamente 60% y existe una variabilidad interpaciente considerable en
la exposición. Distribución: Su unión a proteínas es alta (más de 95%) y el
compuesto tiene un volumen relativo de distribución de 10 l/kg. La
tioridazina atraviesa la placenta y pasa a la leche materna. La tioridazina
y sus metabolitos principales (sulforidazina y mesoridazina) atraviesan
la barrera hematoencefálica y puede ser detectada en el líquido
cefalorraquídeo (LCL). Las proporciones LCR a plasma de los dos
metabolitos son mayores que aquellas del compuesto madre, indicando que
ambos contribuyen significativamente a la actividad antipsicótica del
fármaco. Biotransformación: La tioridazina es oxidada extensamente en
hígado por el citocromo P-450 2D6. Es metabolizada principalmente a una
cadena lateral sulfozina (mesoridazina) y a una cadena lateral sulfona
(sulfóxido), las cuales poseen propiedades farmacodinámicas similares a las
del compuesto madre, a un anillo sulfóxido no psicótico que tiene efectos
cardiovasculares y a un metabolito N-desmetilo con una función menos clara.
Eliminación: Su excreción es principalmente en las heces (50%) pero también
por vía renal (menos de 4% como fármaco sin cambio alguno y alrededor del
30% como metabolitos). La vida media de eliminación
plasmática es aproximadamente de 10 horas.
indicaciones:
Tioridazina debe ser usado sólamente en pacientes con
esquizofrenia crónica o exacerbaciones agudas que no hayan respondido
adecuadamente al tratamiento con el curso apropiado de fármacos
antipsicóticos, ya sea por efectividad insuficiente o la inhabilidad de
alcanzar la dosis efectiva debido a las reacciones adversas provocadas por
dichos fármacos.
dosis:
Antes de iniciar el tratamiento con tioridazina debe
realizarse un ECG para excluir a los pacientes con enfermedad cardiovascular
preexistente. La dosis y el horario de la ingesta del fármaco deberá ser
ajustado individualmente de acuerdo con la naturaleza y la severidad de los
síntomas. Se recomienda que la dosis inicial deba corresponder al límite
inferior de los rangos mencionados abajo y aumentado gradualmente hasta que
se alcance el nivel efectivo completo. La dosis diaria total es generalmente
administrada en 2 a 4 dosis divididas. Los comprimidos de liberación
prolongada no deben ser masticados. Esquizofrenia y otros episodios agudos:
Episodios agudos en adultos psicóticos hospitalizados: 100-600 mg/día
hasta un máximo de 800 mg/día. Esquizofrenia crónica: 100-600 mg/día en
pacientes hospitalizados; 50-300 mg/día en pacientes ambulatorios. En
pacientes de bajo peso, en pacientes con disfunción hepática o renal, se
recomienda una dosis inicial particularmente baja seguida por incrementos
pequeños. Generalmente, se requiere de 2 a 3 semanas para demostrar
inequívocamente los efectos positivos en pacientes esquizofrénicos
hospitalizados. El beneficio máximo puede requerir de 6 semanas hasta 6
meses para desarrollarse en pacientes crónicamente psicóticos. En contraste,
la mejoría de los pacientes agudamente psicóticos puede ser observado en 24
a 48 horas. La dosis óptima de fármacos antipsicóticos algunas veces es
difícil de determinar y puede ser necesaria la flexibilidad del tratamiento
con dosis que se ajusten a los cambios clínicos. Esto también puede ayudar a
reducir la incidencia de efectos secundarios. Cuando se descontinúa el
tratamiento, se recomienda una disminución gradual de la dosis durante
varias semanas, ya que la suspensión abrupta de fármacos neurolépticos puede
causarle, a algunos pacientes con dosis altas o aquellos que han utilizado
el fármaco durante largos periodos, náusea, vómito, alteración gástrica,
temblor, mareo, ansiedad, agitación e insomnio, así como signos
discinéticos transitorios. Estos pueden falsamente presagiar el inicio
de un episodio depresivo o psicótico.
efectos adversos:
Como otras fenotiazinas, los efectos colaterales son
dosis-dependientes y generalmente representan efectos farmacológicos
exagerados. Los eventos adversos son leves y transitorios dentro de los
rangos de dosis recomendados. Aquellos que son más severos han sido
observados primordialmente a dosis más altas; a dosis más bajas su
frecuencia es muy baja y los efectos colaterales como los síntomas
extra-piramidales o alteraciones sanguíneas son muy raras. Sistema
nervioso central: Muy común: sedación y somnolencia. Común: mareo. Poco
común: confusión, agitación, alucinaciones, irritabilidad, cefalea. Raro:
pseudoparkinsonismo, convulsiones, síntomas extrapiramidales
(temblores, rigidez muscular, acatisia, discinesia, distonía),
hipercinesia, discinesia tardía. Muy raro: depresión, insominio, pesadillas,
reacciones psicóticas, síndrome neuroléptico maligno. Sistema nervioso
autónomo/efectos anticolinérgicos: Común: sequedad de boca, visión
borrosa, alteraciones de la acomodación, congestión nasal. Poco común:
náusea, vómito, diarrea, estreñimiento, pérdida del apetito, retención
urinaria o incontinencia. Raro: palidez, temblor. Muy raro: íleo paralítico.
Sistema cardiovascular: Común: hipotensión ortostática. Poco común:
cambios de ECG como la prolongación del intervalo QT, taquicardia. Raro:
arritmias. Muy raro: Torsades de pointes y paro cardiaco, ambos pueden dar
como consecuencia la muerte, y muerte súbita. Sistema endocrino: Común:
galactorrea. Poco común: amenorrea, irregularidades menstruales, cambios de
peso, alteraciones en la erección, inhibición de eyaculación. Raro:
priapismo. Muy raro: distensión mamaria, edema periférico. Sangre: Raro:
leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia. Muy raro: anemia,
leucocitosis. Hígado: Poco común: anormalidades de las enzimas hepáticas.
Raro: hepatitis. Piel: Raro: dermatitis, erupciones de la piel, urticaria,
rash alérgico, fotosensibilidad. Otros: Raro: edema parotídeo, hipertermia,
depresión respiratoria. Han sido reportados casos raros de retinopatía
pigmentaria después del tratamiento a largo plazo, principalmente en
pacientes que reciben dosis que exceden la dosis máxima recomendada de 800
mg/día.
precauciones:
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes
de la fórmula, depresión grave del sistema nervioso central,
antecedentes de discrasias sanguíneas. Antecedentes de padecimientos
hematológicos serios (por ejemplo, depresión de la médula ósea).
Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad como la fotosensibilidad
severa o hipersensibilidad a otras fenotiazinas. Alteraciones cardiacas
severas, especialmente arritmias clínicamente relevantes, por ejemplo,
Torsades de pointes, síndrome congénito de QT largo. La comedicación
con fármacos que prolongan el intervalo QTc. La comedicación con inhibidores
selectivos de recaptura de serotonina (ISRS) u otros fármacos metabolizados
por el citocromo P-450 2D6.
PRECAUCIONES GENERALES: Padecimientos extrapiramidales: Una gran variedad
de síndromes neurológicos, en particular involucrando al sistema
extrapiramidal, ocurren posterior al uso de varios fármacos antipsicóticos:
distonía aguda, acatisia, parkinsonismo y discinesia tardía. Aunque el
riesgo con la tioridazina parece ser relativamente bajo y virtualmente
ausente al nivel más bajo de dosificación, los síntomas extrapiramidales
pueden ocurrir, especialmente con dosis muy altas. Discinesia tardía: Se han
reportado en raras ocasiones casos de discinesia tardía en pacientes
recibiendo tioridazina. Aunque no se ha mostrado una asociación clara
entre el desarrollo de este síndrome y la duración del tratamiento
antipsicótico, deberá considerarse la descontinuación o disminución a la
dosis mínima efectiva en pacientes que desarrollan signos y síntomas de
discinesia tardía durante el tratamiento. Dichos síntomas pueden empeorar o
hasta ocurrir después de la descontinuación del tratamiento. Síndrome
Neuroléptico Maligno (SNM): Este síndrome ha sido reportado en casos muy
raros, en asociación con tioridazina. El SNM es un padecimiento
potencialmente mortal caracterizado por rigidez muscular,
hipertermia, alteración de la conciencia y disfunción autonómica (pulso
o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y disritmias
cardiacas). Los signos adicionales pueden incluir niveles aumentados de
creatinina fosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia
renal aguda. En casos donde se desarrolla el SNM y en pacientes con fiebre
alta inexplicada sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, debe ser
descontinuado. Si un paciente requiere de tratamiento antipsicótico después
de la recuperación del SNM, la reintroducción de la terapia farmacológica
deberá ser considerada con cuidado, ya que se han reportado reincidencias de
SNM. Umbral de las convulsiones: Muchos fármacos neurolépticos,
incluyendo la tioridazina, pueden disminuir el umbral de convulsiones e
inducir patrones de descarga en el EEG que están asociados con los
padecimientos convulsivos epilépticos. Enfermedad cardiovascular:
Cierto cuidado deberá tenerse en pacientes con antecedentes de enfermedad
cardiovascular, en especial en ancianos y en aquellos con insuficiencia
cardiaca congestiva, trastornos de la conducción, arritmias, síndrome
congénito de QT largo o labilidad circulatoria (véase
Contraindicaciones). Antes de iniciar el tratamiento deberá
realizarse un ECG para excluir a los pacientes con enfermedad cardiovascular
preexistente. El aumento en el intervalo QT, paro cardiaco, arritmias
cardiacas y las raras arritmias de Torsades de pointes han sido
reportadas que están asociadas con la tioridazina; algunos casos aislados
han sido fatales. Estos cambios están más relacionados con dosis altas y
ocurren más probablemente cuando los niveles séricos de potasio son bajos.
Reportes ocasionales han implicado la terapia con fenotiazinas en algunos
casos de muerte súbita. Aunque esos casos retrospectivos son difíciles
de interpretar, los casos aislados de muerte súbita en individuos jóvenes
aparentemente sanos pueden ser directamente atribuibles a las arritmias
cardiacas posterior al tratamiento con tioridazina.
OTRAS PRECAUCIONES: Propiedades anticolinérgicas: Debido a sus
propiedades anticolinérgicas, deberá ser utilizado con cuidado en
pacientes con antecedentes de presión intraocular aumentada, glaucoma
de ángulo cerrado, retención urinaria (por ejemplo, hipertrofia prostática)
y estreñimiento crónico. Padecimientos hepáticos: En pacientes con
enfermedad hepática, se requiere del monitoreo de la función hepática.
Presión arterial: La hipotensión ortostática es observada
frecuentemente en pacientes que están tomando tioridazina. Cuando se
inicia el tratamiento es aconsejable revisar la presión arterial, en
especial en ancianos y en pacientes con hipotensión postural o de
circulación lábil. Alcohol: Debido a que el alcohol puede potenciar el
riesgo de reacciones hepatotóxicas, insolación, acatisia, distonía u
otros padecimientos del SNC, su consumo durante el tratamiento con
tioridazina deberá evitarse. Tolerancia: Se ha reportado la tolerancia a los
efectos sedantes de las fenotiazinas y la tolerancia cruzada entre los
fármacos antipsicóticos. La tolerancia también puede ser subyacente al
fenómeno clínico de las disfunciones emergentes de la suspensión. Efectos en
la habilidad para manejar o utilizar máquinas: Los pacientes
deberán ser avisados que posiblemente tendrán episodios de visión
borrosa, mareo y otros síntomas del SNC (véase Precauciones generales), en
el caso de los pacientes que manejen carros, operen maquinaria o realicen
cualquier otra actividad que requiera estar alerta. Los pacientes deberán
ser avisados que el alcohol u otros fármacos pueden potencializar estos
efectos. No se han realizados estudios adecuados y bien controlados en
mujeres embarazadas. Estudios de embriotoxicidad en animales han fracasado
en mostrar un efecto teratogénico. El fármaco deberá ser utilizado durante
el embarazo sólo si los beneficios potenciales a la madre son mayores a los
riesgos posibles al feto. La tioridazina atraviesa la placenta y pasa a la
leche materna, posiblemente causando somnolencia y un mayor riesgo a
distonía y a discinesia tardía en el lactante. Por lo tanto, deberá evitarse
el uso de tioridazina durante la lactancia.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Metabolismo del citocromo
P-450 2D6: La tioridazina es metabolizada por el citocromo P-450 2D6 y es en
sí un inhibidor de esta vía. Por lo tanto, los efectos de tioridazina pueden
ser aumentados y prolongados por fármacos que inhiben la isoforma P-450,
como la cimetidina, fluoxetina, paroxetina, otros ISRS, moclobemida. La
comedicación con éstos fármacos está contraindicada. Antidepresivos
tricíclicos: Está contraindicada la comedicación con fármacos metabolizados
por la isoenzima P-450 2D6. La comedicación ocasiona un incremento en los
niveles plasmáticos de antidepresivos tricíclicos y/o fenotiazinas. Como
resultado de ello, se han reportado arritmias cardiacas en pacientes tomando
tioridazina y antidepresivos tricíclicos concomitantemente.
Antipsicóticos: La comedicación con fármacos metabolizados por la isoenzima
P-450 2D6 está contraindicado. Antiepilépticos: Las fenotiazinas, incluyendo
tioridazina, pueden disminuir el umbral de convulsiones. Los niveles
séricos de fenitoína puede aumentar o disminuirse con el uso de tioridazina
y quizá se requiera de un ajuste de dosis. El uso concomitante de
carbamazepina no tiene efecto alguno en el nivel sérico de la tioridazina o
carbamazepina. Barbitúricos: El uso concomitante de fenotiazinas puede
resultar en niveles séricos disminuidos de ambos fármacos y en una
mayor respuesta si uno de los fármacos es retirado. Antihipertensivos y
bloqueadores beta: Como resultado de la inhibición del metabolismo, la
comedicación con fenotiazinas puede causar un aumento en las concentraciones
plasmáticas de cada medicamento, posiblemente resultando en hipotensión
severa, arritmias cardiacas o efectos colaterales del SNC. Anticoagulantes:
La comedicación con fenotiazinas puede causar un mayor efecto
hipoprotrombinémico, presumiblemente debido a la competencia
enzimática, requiriéndose el monitoreo cuidadoso de la protrombina
plasmática. Depresores del SNC: Las fenotiazinas pueden potenciar los
efectos de alcohol y otras sustancias depresoras del SNC como las
benzodiazepinas, maprotilina o anestésicos en general. Inhibidores de
la MAO: Su uso concurrente puede prolongar e intensificar los efectos
sedantes y anticolinérgicos del inhibidor de la MAO o las fenotiazinas.
Litio: Complicaciones neurotóxicas severas, efectos colaterales
extrapiramidales y episodios de sonambulismo han sido descritos en pacientes
tratados concomitantemente con litio y fenotiazinas, incluyendo la
tioridazina. Agentes anticolinérgicos: El uso concomitante con
fenotiazinas puede exacerbar los efectos colaterales
anticolinérgicos, incluyendo las psicosis similares a las causadas por
atropina, estreñimiento severo e íleo adinámico y efectos hiperpiréticos
potencialmente conllevando a una insolación. Se requiere supervisión cercana
y ajuste de dosis cuando es administrado concomitantemente con otros
fármacos como antihistamínicos, antidepresivos tricíclicos o compuestos
similares a la atropina. Agentes antiparkinsonianos: Los efectos de levodopa
y tioridazina pueden ser inhibidos cuando estos fármacos son utilizados
concomitantemente. Vasoconstrictores adrenérgicos: Debido a su acción
adrenolítica, las fenotiazinas pueden disminuir el efecto presor de los
vasoconstrictores adrenérgicos. Quinidina: La administración concomitante
con tioridazina puede conllevar a una depresión miocárdica.
Antiarrítmicos/alargamiento del intervalo QT: Ya que las fenotiazinas,
pueden inducir cambios electrocardiográficos como el alargamiento del
intervalo QT, la comedicación con otros fármacos que prolonguen el intervalo
QTc, está contraindicada. Diuréticos tiazídicos: El uso concomitante de las
fenotiazinas y los diuréticos tiazídicos pueden resultar en hipotensión
severa y la hipocaliemia inducida por diuréticos puede potencializar la
cardiotoxicidad inducida por tioridazina. Antidiabéticos: Las fenotiazinas
afectan el metabolismo de carbohidratos, por lo tanto, interfieren el
control de pacientes diabéticos. Antiácidos, agentes antidiarreicos: Estos
fármacos pueden disminuir la absorción gastrointestinal de las
fenotiazinas administradas por vía oral.
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| PIPOTIAZINA [Piportil L4®]
|
farmacocinética:
La presentación oral se absorbe rápidamente (> 40%).
Vida media 7-8 horas. La presentación L4 es un neuroléptico fenotiacínico
con acción prolongada. La pipotiazina “bioformada”, el principio activo del
L4, se libera lenta y gradualmente en el sitio de inyección, por hidrólisis
del éster. La diferencia principal entre la pipotiazina y su éster palmítico
radica en la cinética de acción, la cual permite el cambio de una dosis oral
administrada diariamente a una dosis intramuscular administrada cada 4
semanas. L4 se elimina por la orina y sobre todo por las heces vía excreción
biliar, en forma de pipotiazina bioformada.
indicaciones:
fenotiacínico indicado en psicosis crónicas,
particularmente: esquizofrenia, independientemente del cuadro clínico,
psicosis alucinatoria crónica, estados crónicos de alucinaciones coléricas o
interpretacionales.
dosis:
25-100 mg I.M. c / 4 semanas. 10 - 20 mg / día V.O.
efectos adversos:
La intensidad de ciertas reacciones adversas varía de
acuerdo a las propiedades farmacológicas de cada neuroléptico. Al inicio del
tratamiento con dosis bajas: Disfunción autónoma: Hipotensión ortostática.
Efectos anticolinérgicos como boca seca, estreñimiento, visión borrosa,
retención urinaria. Reacciones neuropsiquiátricas: Sedación o somnolencia
que es más marcada al inicio del tratamiento. Indiferencia, reacciones de
ansiedad, cambios de humor. Con dosis altas: Discinesia temprana (tortícolis
espasmódica, crisis oculógiras, trismus, etc.). La discinesia tardía puede
presentarse durante la terapia prolongada. Los fármacos antiparkinsónicos
anticolinérgicos son ineficaces y pueden exacerbar los síntomas. Síndrome
extrapiramidal: Ascinesia acompañada o no de hipertonía y, particularmente,
aliviada por fármacos antiparkinsónicos anticolinérgicos.
Hipercinesia-hipertonía, excitación motora. Acatisia. Trastornos metabólicos
y endocrinos: Impotencia, frigidez. Hiperprolactinemia; amenorrea,
galactorrea, ginecomastia. Aumento de peso. Desregulación térmica.
Hiperglucemia; deterioro de la tolerancia a la glucosa. En raras ocasiones y
no dependientes de la dosis: Reacciones cutáneas: Reacciones cutáneas
alérgicas. Fotosensibilización. Trastornos hematológicos: Casos raros de
agranulocitosis: se recomienda realizar biometrías hemáticas frecuentes.
Leucopenia. Trastornos oftalmológicos: Disminución del tono ocular.
Depósitos parduscos sobre el segmento anterior del ojo, debido a la
acumulación del fármaco, por lo general, sin efectos sobre la visión. Otras:
Serología positiva para anticuerpos antinucleares sin lupus eritematoso
clínicamente manifiesto. Posibilidad de ictericia colestásica.
precauciones:
PRECAUCIONES GENERALES: Síndrome maligno neuroléptico:
El tratamiento debe ser descontinuado inmediatamente en caso de fiebre
inexplicable, debido a que esto puede ser un síntoma de síndrome maligno
neuroléptico, el cual ha sido descrito con la terapia neuroléptica y cuyas
manifestaciones clínicas incluyen palidez, hipertermia y disfunción
autónoma. Aun cuando este efecto de los neurolépticos puede ser de
origen idiosincrásico, los factores predisponentes incluyen la
deshidratación o las enfermedades cerebrales orgánicas. En caso de fiebre o
infección, debe realizarse un hemograma, debido a que se ha reportado que se
presenta agranulocitosis. Precauciones para su uso: Debido a que puede
variar la susceptibilidad individual a los derivados de la pipotiazina, se
recomienda valorar la eficacia y tolerabilidad en cada paciente, iniciando
la terapia con dosis bajas en un hospital, y continuando el tratamiento en
el paciente ambulatorio bajo estrecha supervisión médica. Debe supervisarse
estrechamente y monitorearse el EEG en los pacientes epilépticos, debido a
una posible disminución del umbral epiléptico. El consumo de alcohol no es
aconsejable durante el tratamiento. Puede ser usado con precaución en los
pacientes con enfermedad de Parkinson que requieren terapia neuroléptica.
También debe tenerse precaución cuando se administra a: – sujetos de edad
avanzada, debido a su mayor susceptibilidad a la sedación e hipotensión
ortostática; – pacientes con enfermedades cardiovasculares graves, debido a
alteraciones de parámetros electrofisiológicos y hemodinámicos
(especialmente hipotensión); – pacientes con insuficiencia renal y/o
hepática, debido al riesgo de sobredosis. Los pacientes, especialmente los
que conducen vehículos u operan maquinaria, deben ser prevenidos sobre el
riesgo de somnolencia asociado con este fármaco en especial al inicio del
tratamiento.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Embarazo:
Estudios experimentales realizados en animales no han demostrado evidencia
de potencial teratogénico. La teratogenicidad de la pipotiazina no ha sido
evaluada en humanos. En lo que concierne a otras pipotiazinas, los
resultados de diferentes estudios epidemiológicos prospectivos han sido
contradictorios en lo que respecta al riesgo de malformaciones. No se cuenta
con datos relacionados con el efecto del tratamiento neuroléptico durante
todo el embarazo, sobre el desarrollo del cerebro del feto. En los recién
nacidos de madres que recibieron tratamiento prolongado con dosis altas de
neurolépticos, se ha descrito lo siguiente en raras ocasiones: – trastornos
gastrointestinales asociados a las propiedades atropínicas de las
fenotiacinas (distensión abdominal, etc.). – síndrome extrapiramidal. Por
consiguiente, si existe potencial teratogénico, parece ser bajo. Es
razonable tratar de limitar la duración del tratamiento durante el embarazo.
En el embarazo avanzado es preferible, si es posible, reducir la dosis tanto
de los neurolépticos, especialmente aquellos con actividad prolongada, como
de los fármacos antiparkinsónicos, los cuales potencian los efectos
atropínicos de los neurolépticos. La función neurológica y gastrointestinal
debe ser monitoreada en el recién nacido. Lactancia: En ausencia de
datos sobre la excreción en la leche humana, no se recomienda amamantar
durante el tratamiento.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Combinaciones de fármacos
contraindicadas: Levodopa: Existe antagonismo recíproco entre la levodopa y
los neurolépticos. Los pacientes con síndrome extrapiramidal que estén
recibiendo terapia neuroléptica no deben ser tratados con levodopa, ya que
ésta puede causar inhibición y pérdida de la actividad neuroléptica; en su
lugar debe usarse un fármaco anticolinérgico. Si es necesaria la terapia
neuroléptica en los pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con
levodopa, es ilógico continuar la administración de levodopa debido a que
exacerba los trastornos psicóticos, y no puede actuar sobre los receptores
que se encuentran bloqueados por los neurolépticos. Combinaciones de
fármacos no recomendadas: Alcohol: Se acentúa el efecto sedante de los
neurolépticos (véase Precauciones generales). Se recomienda evitar el
consumo de bebidas alcohólicas y de medicamentos que contengan alcohol.
Guanetidina y sustancias relacionadas: Se inhibe la actividad
antihipertensiva de la guanetidina, debido a la inhibición de la captura de
guanetidina por las fibras nerviosas simpáticas, su sitio de acción. Es
aconsejable usar otro fármaco antihipertensivo. Sultoprida: Se incrementa el
riesgo de arritmias ventriculares, particularmente de las taquiarritmias
helicoidales, debido a efectos electrofisiológicos aditivos. Combinaciones
de fármacos a ser tomadas en cuenta: Antihipertensivos (todos): Se
incrementa de manera aditiva la actividad antihipertensiva y el riesgo de
hipotensión ortostática. Para la guanetidina, ver arriba. Otros depresores
del sistema nervioso central: Como los derivados de la morfina (analgésicos
y antitusivos), la mayoría de los antihistamínicos H1, los barbitúricos, las
benzodiacepinas, los ansiolíticos no-benzodiacepínicos, la clonidina y
sustancias relacionadas: se incrementa la depresión del sistema nervioso
central, lo cual puede tener consecuencias serias, especialmente cuando se
conduce u opera maquinaria. Atropina y otras sustancias atropínicas: Como el
antidepresivo imipramina, la mayoría de los antihistamínicos H1, los
fármacos antiparkinsónicos anticolinérgicos, los espasmolíticos de atropina
y la disopiramida; se acentúan los efectos atropínicos indeseables
(retención urinaria, estreñimiento, sequedad de boca, etc.).
contraindicaciones:
Hipersensibilidad a la pipotiazina o a los componentes
de la fórmula. Riesgo de glaucoma de ángulo cerrado. Riesgo de retención
urinaria debida a trastornos uretroprostáticos. Enfermedad de Parkinson.
Historia de agranulocitosis, porfiria. Asociación con levodopa (véase
Interacciones medicamentosas y de otro género).
3. Piperazínicas:
Fármacos más incisivos, con mayores efectos
extrapiramidales (7%) y alto riesgo de discinesia tardía. Ventana
terapéutica alta. Tienen acción sobre vías nigro-estriales mayor que sobre
vías mesolímbicas. Con pocos efectos antimuscarínicos y autonómicos.
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farmacocinética:
Decanoato de flufenazina 25 mg/ml en aceite de sésamo.
Decanoato de flufenazina es un derivado esterificado de la triflurometil
fenotiazina. Es un agente antipsicótico muy potente, de acción marcadamente
prolongada. La presentación depot decanoato (amp.) tiene una vida media de 7
a 10 días y de 14 días después de varias dosis.El comienzo de la acción
aparece entre las 24 y 72 horas después de la inyección con el efecto máximo
entre 48 y 96 horas, manteniéndose la eficacia terapéutica por 3 a 4
semanas. UAP: 91-99%. La presentación oral tiene una absorción errática y
variable. Tiene un metabolito activo, el 7-hidroxiflufenazina.
indicaciones y dosis:
Flufenazina es un medicamento aprobado para el uso de
pacientes con esquizofrenia y otros trastornos psicóticos. Dosis de 2-20
mg./día divididos en 2 tomas (presentación oral) y 12.5-50 mg. I.M. c/ 2 a 3
semanas (presentación depot) han demostrado ser las más apropiadas. Las
mayores respuestas se obtienen con niveles plasmáticos por encima de 0.69
ng./ml. y dosis superiores a 0.2 a 0.5 mg./kg/día. Dosis aún mayores no
ofrecen resultados adicionales y si en cambio, mayores efectos adversos de
tipo extrapiramidal.
precauciones:
Similares a la Clorpromazina. Riesgo en embarazo:
Categoría C. No usar en menores de 6 años. El consumo de cigarrillo
incrementa las tasas de aclaramiento de las presentaciones oral y depot en
un 100%.
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farmacocinética:
La concentración oral tiene una absorción errática y
variable. La I.M. se absorbe más rápidamente. UAP : 91-99%. Se metaboliza en
el hígado (CYP2D6) y se excreta por riñón.
indicaciones y dosis:
Este medicamento está indicado en alteraciones
emocionales con predominio de ansiedad y tensión psicomotora y otras
manifestaciones de estrés, sin afectar la agudeza y claridad mental. Posee
una mayor potencia psicotrópica que otras fenotiacinas. Ayuda en el control
de la ansiedad ligada a desórdenes orgánicos, como colitis, cefalea
tensional, prurito rebelde, dermatosis, artritis y sensibilidad. Dolor
refractario a los analgésicos comunes y drogadicción. La perfenacina posee
acción sobre todos los niveles del sistema nervioso central, particularmente
el hipotálamo, y demuestra tener propiedades ansiolíticas,
antipsicóticas y antieméticas. A dosis bajas es eficaz en el control de
manifestaciones de ansiedad, tensión y estados de sobreactividad
psicomotora. En dosis elevadas, estas preparaciones se indican en el manejo
de desórdenes psicóticos. La posología debe individualizarse y ajustarse de
acuerdo con la gravedad de la afección y a la respuesta obtenida. Como los
síntomas extrapiramidales aumentan en frecuencia y gravedad con el aumento
de la dosis en perfenacina, se debe administrar la dosis eficaz mínima.
Como neuroléptico las dosis varían de 5 a 90 mg, fraccionado en tres dosis.
En trastornos emocionales y neurosis de ansiedad, de 5 a 10 mg repartidos en
tres dosis en niños de 5 años, de 2 a 5 mg; en niños de 5 a 12 años, de 5 a
10 mg fraccionados. En ancianos administrar un 30-50% de la dosis
recomendada. Existe una presentación de depósito la cual puede usarse a
dosis de 50-200 mg (máximo 300) c/ 2 semanas I.M.
contraindicaciones y precauciones:
Está contraindicado en pacientes
comatosos o muy aturdidos y en pacientes tratados con dosis elevadas de
depresivos del SNC (barbitúricos, alcohol, narcóticos, analgésicos o
antihistamínicos), en presencia de discrasias sanguíneas,
depresión de la médula ósea o lesión hepática y en pacientes que han
demostrado hipersensibilidad a los componentes o a compuestos
similares. Estados depresivos de origen psíquico o producidos por
fármacos y en pacientes con signos de depresión de la médula ósea.
Insuficiencia hepática y renal, coma, epilepsia no tratada. Puede usarse
durante el embarazo, durante la lactancia o mujeres en edad de quedar
embarazadas, solamente si los beneficios potenciales para la madre
justifican los riesgos potenciales para el feto o lactante. La perfenacina
se excreta rápidamente en la leche materna. No se ha establecido la
seguridad y eficacia en niños menores de 12 años de edad.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Puede provocar la aparición de
manifestaciones neurológicas y extrapiramidales. Raramente provoca efectos
de tipo neurovegetativo. Depresión miocárdica, hipotensión
arterial, síncope, parkinsonismo, acatisia, disquinesia,
fotosensibilidad, alteraciones oculares, discrasias sanguíneas y
convulsiones. Entre otros efectos adversos asociados con fenotiacinas se
encuentran síntomas extrapiramidales como parkinsonismo, discinesia y
acatisia, reacciones de hipersensibilidad, especialmente discrasias
sanguíneas, ictericia y reacciones dermatológicas. Las reacciones
extrapiramidales más comunes con las fenotiacinas piperacínicas que
otros efectos adversos, pueden generalmente controlarse con el uso
concomitante de agentes antiparkinsonianos y/o reduciendo la posología.
Otros efectos secundarios asociados con las fenotiacinas incluyen efectos
sobre el SNC, efectos adversos sobre el comportamiento, efectos autonómicos,
alérgicos, endocrinos, cardiovasculares, hematológicos, hepáticos,
dermatológicos y oculares.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La administración
concomitante de fenotiacinas puede potenciar los efectos depresores
sobre el SNC de los opiáceos, barbitúricos u otros sedantes, anestésicos,
tranquilizantes y alcohol (etanol). Puede aumentar los efectos depresivos de
la respiración causados por la meperidina (y otros analgésicos opiáceos).
Cuando las fenotiacinas se usan concomitantemente con drogas depresoras del
SNC, debe evitarse la sobredosis. Las fenotiacinas pueden disminuir la
presencia de convulsiones en individuos susceptibles. La administración
concomitante de perfenacina y difenilhidantoína puede causar inhibición del
metabolismo de la difenilhidantoína. La administración concomitante de
fenotiacina puede potenciar los efectos anticolinérgicos de la atropina,
drogas antidepresoras tricíclicas y antihistamínicos. Puede ocurrir
potenciación de los efectos anticolinérgicos de los insecticidas
organofosfóricos en pacientes a tratamiento con fenotiacinas que estén
expuestos a estos insecticidas. Los barbitúricos y otros agentes
sedantes y anticonvulsivos que inducen enzimas metabolizantes de drogas
microsómicas pueden aumentar el metabolismo de la fenotiacina. El
uso concomitante de fenotiacina con guanetidina en enfermos hipertensos
controlados, puede dar como resultado una exacerbación de la hipertensión
después de varios días de administración. Recíprocamente, el uso
concomitante de fenotiacinas con metildopa y agentes bloqueadores de los
receptores beta-adrenérgicos administrados contra la hipertensión, puede
resultar en efectos hipotensores aditivos. Las fenotiacinas pueden bloquear
o revertir el efecto vasopresor de la epinefrina. Para el tratamiento de
hipotensión significativa inducida por fenotiacina debe usarse norepinefrina
(levarterenol) o fenilefrina. La administración concomitante de fenotiacinas
por vía oral y antiácidos, café, té, bebidas a base de cola y
pectinatos debe evitarse ya que puede disminuir la absorción de la
fenotiacina.
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| TRIFLUOPERAZINA [Stelazine®]
|
<-- Información para pacientes
farmacocinética:
Después de la administración oral, se absorbe
fácilmente, presentando un pico plasmático máximo entre las 2 y 4 horas. La
administración concomitante de antiácidos o anticolinérgicos disminuye la
absorción de trifluoperazina, siendo recomendable espaciar en dos horas la
administración de ambos medicamentos; una situación similar ocurre con el
consumo de cafeína (v.gr. café o té), debiendo espaciar la administración
del medicamento y estas bebidas también por dos horas. La unión con
proteínas plasmáticas es de un 90%. Atraviesa la barrera
hematoencefálica. La vida media de eliminación es de
aproximadamente, 12.5 horas. La trifluoperazina es metabolizada en hígado,
siendo sus principales metabolitos la
7-hidroxitrifluoperazina, el sulfóxido de trifluoperazina y el N4
óxido de trifluoperazina. La eliminación se realiza por vía urinaria
fundamentalmente.
indicaciones y dosis:
Medicamento que está indicado en psicosis
esquizofrénicas, en trastornos de la conducta, trastornos psicosomáticos,
trastornos limítrofes de la personalidad y como ansiolítico y antiemético en
dosis bajas. La dosis deberá ajustarse de acuerdo con la gravedad de los
síntomas y la respuesta del individuo. La dosis recomendada depende del
estado patológico a tratar, se sugieren los siguientes esquemas como guía:
De 15 a 40 mg/día en el tratamiento del brote esquizofrénico agudo,
fraccionado en 2 ó 3 tomas. En casos rebeldes puede ser útil emplear hasta
80 mg/día. De 5-15 mg/día, en 2 ó 3 tomas, como dosis de mantenimiento. La
dosis de 15 mg/día (mínima recomendable para un paciente agudo), puede ser
insuficiente, por lo que deben intentarse dosis mayores. Dosis superiores a
80 mg/día no han demostrado ser superiores en cuanto a eficacia clínica. Al
evaluar la eficacia antipsicótica de acuerdo con las concentraciones
plasmáticas de trifluoperazina, se encontró que la mejor eficacia
antipsicótica estaba en el rango entre 1 y 2.3 mg/ml.
contraindicaciones y precauciones:
Está contraindicado en los estados comatosos o en las
depresiones muy pronunciadas provocadas por medicamentos depresores del SNC.
También está contraindicado en presencia de discrasias sanguíneas, depresión
de la médula ósea y en trastornos hepáticos preexistentes, así como en
insuficiencia renal, epilepsia no tratada y enfermedad de Parkinson. Aunque
no se ha demostrado efecto teratogénico y al igual que con la mayoría
de los medicamentos, su uso en el embarazo queda bajo responsabilidad del
médico. Igualmente debe evitarse su uso durante la lactancia.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Empleando la posología que se
recomienda, los efectos secundarios observados han sido poco frecuentes. Se
ha presentado somnolencia, reacción que con frecuencia desaparece después de
uno o dos días de tratamiento. Uno de los efectos secundarios más frecuentes
durante la administración de trifluoperazina son los síntomas
extrapiramidales, fundamentalmente acatisia. También se han observado
reacciones cutáneas ligeras y varias reacciones de carácter idiosincrásico,
como resequedad de la boca, insomnio, amenorrea, fatiga, debilidad
muscular, lactorrea, visión borrosa y náuseas. Aunque es
extremadamente rara, con dosis bajas puede aparecer discinesia tardía
persistente en algunos pacientes con tratamiento a largo plazo o al
suspender el tratamiento. El riesgo parece ser más elevado en pacientes
ancianos, especialmente mujeres, o con dosis altas, en algunos casos parece
ser irreversible. Con dosis altas, puede presentarse
agranulocitosis, neutropenia, anemia, ictericia colestásica y
hepatitis, aunque con la trifluoperazina estos efectos son leves.
También podría presentarse hipotensión arterial, depresión
miocárdica, síncope, convulsiones y parkinsonismo.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No debe administrarse
barbitúricos, opiáceos, alcohol, sedantes o depresores del SNC, ya que
puede potencializar el efecto sedante de estas sustancias. La
trifluoperazina disminuye su absorción al administrarse conjuntamente con
antiácidos, colinérgicos, café o té. Con el tratamiento es posible que
aumente la actividad física y mental del paciente. A pesar de que el
medicamento reduce la ansiedad y el dolor en el caso de los pacientes con
angina de pecho, al aumentar la actividad física, se puede producir dolor
más intenso. Por lo tanto, si se presenta este tipo de interacción, debe
suspenderse el medicamento. Aunque tiene una escasa acción anticolinérgica,
debe emplearse con precaución en pacientes cardiópatas, con hipertrofia de
próstata y glaucoma.
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|
BUTIROFENONAS |
Caracterizadas por un anillo fenil sustituido.
Medicamentos de alta potencia, con mayor efecto extrapiramidal (16%) y
ventana terapéutica alta, pero con pocos efectos anticolinérgicos y menor
riesgo ocular, hepático y hematológico.
<-- Información para pacientes
farmacocinética:
Los niveles plasmáticos pico se presentan dentro de las
2 a 6 horas de la dosis oral. Después de la administración oral, la
biodisponibilidad del fármaco es de 60-70%. La vida media plasmática (de
eliminación terminal) es 24 horas (rango: 12-38) después de la
administración oral. Se ha sugerido que se requiere un rango de
concentración plasmática desde 4 µg/l a un límite superior de 20 a 25 µg/l
para obtener una respuesta terapéutica. Cruza la barrera hematoencefálica.
La unión a proteínas plasmáticas es 92%. La excreción ocurre con las heces
(60%) y en la orina (40%). Cerca del 1% ingerido se excreta sin cambios en
la orina. El volumen de distribución en el estado estable es alto (7.9 ± 2.5
l/kg). Existe una gran variabilidad interindividual, pero escasa
intraindividual, en las concentraciones plasmáticas y en la mayoría de los
parámetros farmacocinéticos. Como muchos otros fármacos que se metabolizan
en el hígado, esta variabilidad se explica parcialmente por la actividad de
la vía metabólica de oxidación/reducción reversible. Otras vías metabólicas
incluyen N-dealquilación oxidativa y glucuronización. Los metabolitos
carecen de actividad neuroléptica. Reduce el tránsito intestinal y el
vaciado gástrico, pudiendo alterar la absorción de otros medicamentos
administrados concomitantemente. El metabolismo es hepático, con un
metabolito de menor actividad, Haloperidol reducido, que a su vez es
reconvertido en Haloperidol (Beresford & Ward, 1987). Esto explica que
en algunos casos la vida media del Haloperidol halla excedido las 100 horas
(Ereshefsky et al., 1984). El MTPT es un compuesto que se transforma en
n-metil-4-fenilpiridium, un compuesto neurotóxico que actúa sobre las
mitocondrias de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral y la
sustancia nigra. El Haloperidol es de estructura similar al MPTP y se oxida
a tetrahidorpiridium haloperidol, éste a su vez se convierte en haloperidol
dihidropiridioum y finalmente se forma el haloperidol piridium, un compuesto
igualmente neurotóxico. Así, cuando se utiliza el Haloperidol a largo plazo
se corre el riesgo de provocar un efecto neurotóxico sobre las neuronas
dopaminérgicas del área tegmental ventral y la sustancia nigra (Klaasen,
1996).
HALOPERIDOL IM: Los niveles plasmáticos pico se
presentan 20 minutos después de la administración intramuscular. La vida
media plasmática (de eliminación terminal) es 21 horas (rango: 13-36)
después de la administración intramuscular.La presentación inyectable se
puede utilizar por vía I.V. o I.M. Esta última tiene el inconveniente de la
errática absorción, prefiriéndose el músculo deltoides, de la inyección
repetida y del enmascaramiento de las enzimas musculares en casos de
I.A.M.
HALOPERIDOL DECANOATO: liberación lenta y sostenida de
haloperidol. Las concentraciones en plasma aumentan gradualmente,
llegando generalmente a su nivel máximo 3 a 9 días después de la inyección y
disminuyendo posteriormente, con una vida media aparente de 3 semanas. Los
niveles plasmáticos constantes se alcanzan en 2 a 4 meses en pacientes que
reciben inyecciones mensuales. La farmacocinética después de una inyección
intramuscular se relaciona con la dosis. La relación entre la dosis y el
nivel plasmático de haloperidol es lineal para una dosis menor de 450 mg. Se
ha sugerido que se requiere un rango de concentración plasmática desde 4
µg/l a un límite superior de 20 a 25 µg/l para obtener una respuesta
terapéutica. El haloperidol cruza fácilmente la barrera
hematoencefálica. La unión a proteínas plasmáticas es de 92%. El
haloperidol se metaboliza en el hígado y se excreta en la orina (40%) y
heces (60%). Cerca del 1% de la dosis se excreta sin cambio en la orina. El
decanoato es un éster de haloperidol y ácido decanoico, y como tal, un
antipsicótico de depósito perteneciente al grupo de las butirofenonas. Se
libera gradualmente del tejido muscular, y es hidrolizado lentamente a
haloperidol libre, penetrando así a la circulación.
farmacodinamia :
El bloqueo del receptor D2 en la presentación de
depósito fue tan marcado en la primera semana como el encontrado con la
presentación oral, pero las 3 semanas siguientes fue mucho menor sin suponer
recaídas, lo que hace pensar en que este bloqueo no tiene que ser constante
para prevenirlas (Nyberg et al., 1995), y por el contrario puede significar
menor número de efectos adversos como se constata en la práctica con esta
presentación. Los efectos antidopaminérgicos periféricos, explican la
actividad anti-náusea y vómito (a través de la zona quimiorreceptora
gatillo), la relajación de los esfínteres gastrointestinales e incremento en
liberación de prolactina (a través de la inhibición de la actividad del
factor inhibidor de la prolactina, PIF, a nivel de la adenohipófisis).
indicaciones:
Como un agente antipsicótico en Esquizofrenia aguda y
crónica, Paranoia, Confusión aguda, alcoholismo (psicosis de Korsakoff),
Alucinaciones hipocondriacas, Alteraciones de la personalidad: Paranoide,
esquizoide, conducta antisocial, limítrofe y otras
personalidades. Como un agente anti-agitación psicomotora: Manías, demencia,
retardo mental, alcoholismo, personalidad compulsiva, paranoide, histriónica
y otras. Agitación, agresividad, alteraciones de conducta y carácter en
niños y ancianos. Movimientos coreicos. Como coadyuvante en el tratamiento
de dolor crónico severo. Como un antiemético en: Náusea y vómito de orígenes
diversos. Útil en tics, Trastorno de la Tourette, enfermedad de Huntington,
tartamudez, hipo intratable, delirium y psicosis puerperal, entre muchas
otras. La vía I.V. produce menor número de efectos adversos de tipo
extrapiramidal, aunque esto podría deberse a la administración concomitante
de benzodiacepinas y beta-bloqueadores en diversos estudios. Esta
presentación también puede usarse en forma de infusiones continuas (3 a 25
mg./hora) en caso de pacientes agitados críticamente enfermos, con poco
riesgo de complicaciones, las cuales son muy ocasionales: temblor, arritmia
auricular con bloqueo de tercer grado intermitente y prolongación del QT y
taquicardia ventricular (Riker et al., 1994).
El haloperidol decanoato está indicado como tratamiento de mantenimiento
de la esquizofrenia crónica y otras psicosis. También se indica en el
tratamiento de otros problemas mentales o de conducta, donde la inquietud
psicomotora requiere tratamiento de mantenimiento.
dosis:
Las dosis sugeridas son sólo promedios y siempre se debe
tratar de ajustar la dosis a la respuesta del paciente. Esto generalmente
implica un aumento en la fase aguda y una reducción gradual en la fase de
mantenimiento para poder determinar la dosis mínima efectiva. Las dosis
altas se deben administrar sólo en pacientes cuya respuesta sea pobre a
dosis bajas. Adultos como agente antipsicótico en fase aguda (Episodios
agudos de esquizofrenia, delirium tremens, paranoia, confusión aguda,
psicosis de Korsakov y paranoia aguda): 5-10 mg I.V. o I.M. cada hora hasta
lograr el control del síntoma o un máximo de 60 mg/día. Cuando se administra
por vía oral, se podría necesitar casi el doble de la dosis arriba citada.
Fase crónica: Esquizofrenia crónica, alcoholismo crónico, trastornos
crónicos de la personalidad: 1-3 mg vía oral, 3 veces al día; se puede
incrementar a 10-20 mg 3 veces al día, dependiendo de la respuesta. Como un
agente anti-agitación psicomotora en la fase aguda (Manía, demencia,
alcoholismo, trastornos de la personalidad, alteraciones de conducta y
carácter, movimientos coreicos): 5-10 mg I.V. o I.M. Fase crónica: 0.5-1 mg
oral, 3 veces al día; se puede incrementar a 2-3 mg 3 veces al día si se
requiere para obtener respuesta. Como adyuvante en terapia de dolor crónico:
0.5-1 mg oral, 3 veces al día; se puede ajustar en caso necesario. Como
antiemético en vómito central inducido: 5 mg I.V. o I.M. Profilaxis de
vómito postoperatorio: 2.5-5 mg I.V. o I.M. al final de la cirugía. En
pacientes ancianos: Se debe iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis
indicada para adultos y ajustarse de acuerdo a los resultados si se
considera necesario. En niños: 0.1 mg/3 kg de peso corporal, vía oral, 3
veces al día; se puede ajustar si es necesario.
La inyección de haloperidol decanoato se propone para uso en pacientes
con psicosis crónica que requieran de una terapia antipsicótica parenteral
prolongada. Estos pacientes deberán ser previamente estabilizados con
medicamentos antipsicóticos antes de considerar el cambio a decanoato. Se
usa solamente en adultos y ha sido formulado para proveer terapia por un mes
en la mayoría de pacientes, después de una inyección intramuscular profunda
en la región glútea. Debido a que la administración de volumenes mayores de
3 ml es molesta para el paciente, dicho volumen no es recomendable.
Haloperidol decanoato no debe ser administrado por vía endovenosa. La dosis
inicial individual dependerá de la severidad de la sintomatología y de la
cantidad de fármaco oral requerida para mantener al paciente antes de
iniciar la terapia de depósito. Se recomienda que la dosis inicial de 10 a
15 veces la dosis previa de haloperidol oral por día. Para la mayoría de los
pacientes, esto significa iniciar con una dosis de 25 a 75 mg. La dosis
máxima inicial no debe exceder de 100 mg. Dependiendo de la respuesta
individual, la dosis se puede incrementar gradualmente 50 mg hasta que se
obtiene un efecto terapéutico óptimo. Generalmente la dosis mensual más
apropiada es 20 veces la dosis diaria de haloperidol oral. Durante el ajuste
de dosis, o episodios de exacerbación de síntomas psicóticos, la
terapia con haloperidol decanoato se puede complementar con haloperidol
solo. El intervalo usual entre las inyecciones es de 4 semanas. Sin embargo,
la variación en la respuesta del paciente dictará la necesidad de un ajuste
del intervalo de dosis. Uso en ancianos y pacientes debilitados: Se
recomienda iniciar con dosis pequeñas, como 12.5 mg-25 mg cada 4 semanas,
incrementando solamente la dosis de acuerdo a la respuesta del paciente.
precauciones y eventos adversos:
Estado comatoso, depresión del sistema nervioso central
debido al alcohol y otros fármacos depresores, enfermedad de Parkinson,
hipersensibilidad conocida, lesión de los ganglios basales. No se ha
mostrado un aumento significativo de anomalías fetales en estudios en una
población amplia. Se han reportado casos aislados de defectos congénitos
después de la exposición fetal mayormente en combinación con otros fármacos.
Sólo deberá ser usado durante el embarazo si los beneficios anticipados
justifican los riesgos potenciales para el feto. Se excreta en la leche
materna. Si se considera esencial el uso de haloperidol, se deberán evaluar
los beneficios de la lactancia contra los riesgos potenciales. Síntomas
extrapiramidales se han observado en niños con alimentación al pecho en
mujeres tratadas con haloperidol.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas con dosis
bajas (1 a 2 mg diarios) han sido poco frecuentes, leves y transitorias. En
pacientes que reciben dosis altas, se han observado reacciones adversas con
mayor frecuencia. Los efectos neurológicos son los más comunes. Síntomas
extrapiramidales: Como con todos los neurolépticos pueden ocurrir síntomas
extrapiramidales por ejemplo: temblor, rigidez, hipersalivación,
bradicinesia, acatisia, distonía aguda. Medicamentos antiparkinsonianos de
tipo anticolinérgico se pueden prescribir si son necesarios, pero no se
deben prescribir rutinariamente como medidas de prevención. Disquinesia
tardía: Como con todos los agentes antipsicóticos, la disquinesia tardía
puede aparecer en algunos pacientes que se encuentren bajo tratamiento a
largo plazo, o después de suspender el mismo. El síndrome se caracteriza
principalmente por movimientos rítmicos involuntarios de la lengua, cara,
boca o mandíbula. Estas manifestaciones pueden ser permanentes en algunos
pacientes. El síndrome puede ser enmascarado cuando el tratamiento es
reinstituido, cuando se incrementa la dosis o cuando se cambia a otro
medicamento antipsicótico. El tratamiento debe ser suspendido lo más pronto
posible. Síndrome neuroléptico maligno: Como otros antipsicóticos, se ha
asociado con síndrome neuroléptico maligno (SNM), una rara respuesta
idiosincrática que se caracteriza por hipertermia, rigidez muscular
generalizada, inestabilidad autonómica, conciencia alterada. La hipertermia
es comúnmente el signo más temprano de este síndrome. Se debe suspender
inmediatamente el tratamiento antipsicótico, e instituir terapia de soporte
apropiada y un cuidadoso monitoreo. Otros efectos sobre el SNC: Se han
reportado ocasionalmente otros efectos incluyendo: depresión, sedación,
agitación, mareo, insomnio, cefalea, confusión, vértigo, convulsiones tipo
gran mal y exacerbación aparente de síntomas psicóticos. Síntomas
gastrointestinales: Se han reportado náusea, vómito y pérdida del apetito.
Pueden presentarse cambios de peso. Efectos endocrinos: Los efectos
hormonales de los fármacos neurolépticos antipsicóticos incluyen
hiperprolactinemia, que puede causar galactorrea, ginecomastia, oligo o
amenorrea. Se han reportado muy raramente casos de hipoglucemia y de
síndrome de secreción inapropiada de ADH. Efectos cardiovasculares: Se han
reportado taquicardia e hipotensión ocasionales. Prolongación del intervalo
QT y/o arritmias ventriculares se han reportado muy raramente,
predominantemente durante el uso parenteral. Estos efectos pueden ocurrir
con mayor frecuencia con el uso de dosis altas y en pacientes con
predisposición. Varios: Ha habido reportes ocasionales de disminución leve y
transitoria de los eritrocitos. Se han reportado raramente agranulocitosis y
trombocitopenia, usualmente cuando hay asociación con otro medicamento. Se
han reportado casos aislados de anormalidades del funcionamiento hepático o
de hepatitis, mayormente colestásica. Excepcionalmente hay reacciones de
hipersensibilidad como erupción cutánea, urticaria y anafilaxis. Otros
efectos secundarios reportados ocasionalmente son: constipación, visión
borrosa, boca seca, retención urinaria, priapismo, disfunción eréctil, edema
periférico, diaforesis, salivación y pirosis y alteraciones en la regulación
de la temperatura corporal. Se han reportado raros casos de muerte súbita
sin explicación en pacientes psiquiátricos recibiendo fármacos
antipsicóticos. La naturaleza de la evidencia no permite determinar el papel
de contribución del medicamento, si es que existió. Efectos sobre la
habilidad en el manejo de automóvil y uso de equipo: Puede presentarse
cierto grado de sedación o algún trastorno en el estado de alerta,
particularmente con dosis altas y al inicio del tratamiento y se pueden
potencializar con el alcohol. Se debe recomendar a los pacientes que no
manejen automóviles, ni operen maquinaria durante el tratamiento hasta que
se conozca la susceptibilidad al mismo.
interacciones medicamentosas :
Puede incrementar la depresión del sistema nervioso
central producida por otros fármacos depresores, incluyendo alcohol,
hipnóticos, sedantes o analgésicos potentes. Se ha reportado un efecto
incrementado al SNC cuando se combina con metildopa. Puede alterar el efecto
antiparkinsoniano de la levodopa. Inhibe el metabolismo de los
antidepresivos tricíclicos, incrementando así los niveles plasmáticos de
estos fármacos. En estudios farmacocinéticos se han reportado incrementos de
medio a moderado en los niveles de haloperidol, cuando el haloperidol se ha
administrado concomitantemente con los siguientes medicamentos:
quinidina, buspirone, fluoxetina. Puede ser necesario reducir la dosis
de haloperidol. Cuando un tratamiento prolongado con medicamentos de
inducción enzimática como carbamazepina, fenobarbital, rifampicina es
añadido a la terapia con haloperidol el resultado es una reducción
significativa de los niveles plasmáticos de haloperidol. De esta forma,
durante un tratamiento combinado, la dosis deberá ajustarse cuando sea
necesario. Después de suspender estos medicamentos puede ser necesario
reducir la dosis de haloperidol. En raras ocasiones los siguientes síntomas
fueron reportados durante el uso concomitante de litio y haloperidol:
Encefalopatía, síntomas extrapiramidales, discinesia tardía, síndrome
neuroléptico maligno, trastornos del tallo cerebral, síndrome agudo cerebral
y coma. La mayoría de estos síntomas fueron reversibles. Aún es una
controversia el saber si estos casos representan una entidad clínica
diferente. Sin embargo, se recomienda que en pacientes que se traten
concomitantemente con litio y haloperidol, la terapia debe suspenderse de
inmediato si se presentan estos síntomas. Se ha reportado antagonismo del
efecto anticoagulante de la fenindiona. Puede antagonizar la acción de
la adrenalina y otros agentes simpaticomiméticos y puede revertir la
disminución de presión arterial que producen los agentes bloqueadores
adrenérgicos, como la guanetidina.
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|
DIFENILBUTILPIPERIDINAS |
Potentes; causan poca sedación y ninguna hipotensión,
pero si un extrapiramidalismo medio.
<-- Información para pacientes
farmacodinamia:
Antagonista Dopa puro. Inhibe la recaptación de dopamina
y bloquea los canales de calcio tipo L (Sallee et al., 1994).
farmacocinética:
Después de la administración oral se absorbe más del 50%
de la dosis de pimozida. Los niveles plasmáticos máximos se producen,
generalmente, a las 6 u 8 horas (rango = 4-12 horas) después de la
administración. Pimozida parece pasar por un significativo primer paso
metabólico. Pimozida se metaboliza extensamente, primeramente por
N-dealquilación en el hígado. Se han identificado dos metabolitos mayores:
1-(4-piperidil)-2-benzimidazolina y 4,4-bis(4-fluorofenil) ácido butírico.
Estos metabolitos no poseen actividad antipsicótica. Solo una pequeña
fracción de pimozida se excreta sin metabolizar por la orina. La mayor vía
de eliminación de los metabolitos es la renal. La vida media de eliminación
de pimozida en pacientes esquizofrénicos es de aproximadamente 55 horas.
Existe una variación interindividual de más de 10 veces en el área bajo la
curva de nivel plasmático de pimozida y un grado de variación equivalente en
los niveles plasmáticos máximos entre los pacientes estudiados. El
significado de esto no está clarificado, ya que existen pocas correlaciones
entre nivel plasmático y hallazgos clínicos.
indicaciones:
Se aconseja el uso de pimozida en psicóticos crónicos,
en aquellos que responden al efecto antipsicótico específico; como
medicación de base para el tratamiento antipsicótico de mantenimiento a
largo plazo como para promover, restaurar o mantener una integración social
óptima. También se aconseja su uso como tratamiento inicial en pacientes
ambulatorios y en aquellos que se internan por primera vez, así como en
re-internados, siempre que la agitación psicomotriz, la agresividad o la
ansiedad severa no constituyan el (los) síntoma(s) predominante(s). También
se recomienda en pacientes con psicosis borderline, con una conducta social
inadaptada y requiriendo mejoría o estabilización de su integración social.
Otras indicaciones: Hipocondría monosintomática (trastorno delirante
somatoforme), neuralgia del trigémino, trastorno de la Tourette (con o sin
TDAH concomitante (Sallee et al., 1994).
dosis:
En todos los pacientes se recomienda una sola dosis
diaria por la mañana. Dado que la respuesta individual a las drogas
antipsicóticas es variable, la dosis debe ser individualmente determinada y
es mejor iniciarla y titularla bajo estricta supervisión médica. Adultos: La
dosis inicial recomendada en pacientes con esquizofrenia crónica es de 2 a 4
mg/día, con incrementos semanales de 2 a 4 mg hasta obtener un satisfactorio
efecto terapéutico o hasta la aparición de excesivos efectos adversos. La
dosis de mantenimiento promedio es de 6 mg por día con un rango habitual de
2 a 12 mg diarios. La dosis diaria máxima es de 20 mg. Los pacientes deberán
ser controlados regularmente para asegurar que la dosis efectiva mínima sea
la empleada. Pacientes de edad avanzada: La dosis de mantenimiento es la
misma que en adultos pero se recomienda comenzar con la mitad de la dosis
para adultos. Niños: La dosis recomendada es la mitad de la de los adultos.
La experiencia en niños menores de 3 años es muy limitada.
precauciones y eventos adversos:
Se contraindica el uso de pimozida en depresión del SNC,
estados comatosos, y en aquellos pacientes con conocida hipersensibilidad a
pimozida. No debería administrarse en aquellos pacientes con trastornos
depresivos o con sindrome de Parkinson. Se contraindica en pacientes con un
intervalo QT congenitamente prolongado y en pacientes con antecedentes de
arritmia cardíaca. Por lo tanto se recomienda un ECG previo al tratamiento
para excluír estas situaciones. Está contraindicado el uso concomitante con
drogas inhibidoras de CYP 3A4 como antimicóticos azólicos, inhibidores de
proteasas antivirales y antibióticos macrólidos. También se contraindica el
uso concomitante con drogas inhibidoras de CYP 2A6 como la quinidina. La
inhibición de uno o ambos sistemas del citocromo P450 puede resultar en un
incremento de la concentración samguínea de pimozida y aumentar la
posibilidad de una prolongación del intervalo QT.
EFECTOS ADVERSOS: Síntomas Extrapiramidales: Al igual que con todos los
neurolépticos, pueden producirse síntomas extrapiramidales tales como
temblor, rigidez, hipersalivación, bradiquinesia, acatisia, distonía aguda.
Se pueden prescribir, según necesidad, drogas antiparkinsonianas de tipo
anticolinérgico, pero éstas no deberán indicarse rutinariamente como medida
preventiva. Disquinesia tardía: Como con todos los antipsicóticos, la
disquinesia tardía puede aparecer en algunos pacientes con tratamiento de
larga duración o después de la interrupción del tratamiento. El sindrome se
caracteriza principalmente por movimientos rítmicos involuntarios de la
lengua, cara, boca ó mandíbula. En algunos pacientes, las manifestaciones
pueden ser permanentes. El sindrome puede quedar enmascarado cuando se
reinstituye el tratamiento, cuando se aumenta la dosis o cuando se cambia a
otro antipsicótico. El tratamiento debe discontinuarse tan pronto como sea
posible. Sindrome de hipertermia maligna: Al igual que con otros
antipsicóticos, ha sido asociado con sindrome de hipertermia maligna: una
respuesta idiosincrática caracterizada por hipertermia, rigidez muscular
generalizada, inestabilidad autonómica, alteración de la conciencia. En
general, la hipertermia constituye un signo precoz de este sindrome. El
tratamiento antipsicótico debe discontinuarse inmediatamente y se deben
instituir adecuadas medidas de sostén y monitoreo cuidadoso. Otros efectos a
nivel del SNC: Estos se han reportado ocasionalmente e incluyen:
somnolencia, insomnio, ansiedad, cefaleas, cambios en el ECG y, en
asociación con otros antipsicóticos, convulsiones tipo gran mal. Efectos
endocrinos: Los efectos hormonales de los neurolépticos incluyen
hiperprolactinemia, la cual puede causar galactorrea, ginecomastia, oligo o
amenorrea e impotencia. Muy raramente, se han reportado casos de
hiponatremia debidos a Sindrome de Secreción Inadecuada de Hormona
Antidiurética (SSIHA) o polidipsia psicógena. Efectos cardiovasculares: Muy
raramente puede producirse hipotensión. La prolongación del intervalo Q-T
y/o arritmias ventriculares han sido raramente reportados, y
predominantemente se observan con altas dosis y en pacientes predispuestos.
Misceláneas: Son excepcionales las reacciones de hipersensibilidad tales
como rash cutáneo. Otros efectos adversos reportados son: mareos o vértigo,
debilidad, sequedad bucal, sudoración excesiva, disrregulación de la
temperatura corporal y síntomas gastrointestinales, tales como náuseas y
constipación.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Puede, en forma dosis-dependiente,
deteriorar el efecto antiparkinsoniano de la levodopa. La pimozida se
metaboliza principalmente vía el sistema enzimático del citocromo P450
subtipo 3A4 (CYP 3A4) y en menor medida vía el subtipo CYP 2A6. Los datos
obtenidos "in vitro" indican que inhibidores especialmente potentes del
sistema enzimático CYP 3A4 como antimicóticos azólicos, inhibidores de
proteasas antivirales y antibióticos macrólidos dado que producirán
inhibición del metabolismo de pimozida dando como resultado niveles
plasmáticos de pimozida marcadamente elevados. Los datos in vitro también
indican que la quinina disminuye el metabolismo CYP 2D6-dependiente de
pimozida. Elevados niveles de pimozida pueden incrementar el riesgo de
prolongación del intervalo QT. Los posibles efectos aditivos del uso
concomitante de otras drogas conocidas por prolongar el intervalo QT (otros
antipsicóticos, algunas drogas antiarrítmicas) debería ser considerado en
aquellos pacientes que reciben tratamiento a largo plazo. Los disturbios
electrolíticos, preferentemente hipokalemia, también deben ser considerados
como un factor de riesgo.
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|
TIOXANTENOS |
Tienen una estructura química de 3 anillos similar a las
fenotiazinas, pero con un carbono sustituido por un átomo de nitrógeno. El
isómero cis tiene una mayor potencia que el isómero trans. Fármacos de
extrapiramidalismo medio (4.1%), con efecto hipotensor, anticolinérgico,
sedativo y antiserotoninérgico.
farmacocinética y farmacodinamia:
La administración oral produce niveles séricos
máximos después de aproximadamente 4 horas (límite 2-6 horas). La
biodisponibilidad del medicamento administrado por vía oral se reduce debido
al metabolismo de primer paso. La biodisponibilidad es de 40.0%. Los niveles
estables se alcanzan en promedio a los 7 días. La concentración
plasmática promedio para 5 mg de flupentixol es de aproximadamente
1.7 ng/ml en muestras de 24 horas. El volumen de distribución aparente es de
14.1 l/kg, lo que indica una marcada localización tisular y su unión a
proteínas es de aproximadamente 99%. La vida media biológica es de 35 horas
aproximadamente y la depuración renal es de 0.29 l/min.
El decanoato de cis(z)-flupentixol es un profármaco que libera el
fármaco activo en el organismo. El profármaco se disuelve en viscoleo y se
aplica por inyección intramuscular. En el momento de ser inyectado, el
vehícu- lo oleoso se dispersa, separándose en pequeñas gotitas. El decanoato
se libera del aceite por difusión y es hidrolizado inmediatamente, o bien se
distribuye hasta cierto punto y posteriormente se hidroliza. Tras la
administración repetida del decanoato de cis(z)-flupentixol en viscoleo a
los pacientes, las curvas de concentración sérica se mantienen uniformes. La
concentración sérica máxima de cis(z)-flupentixol en los pacientes se
alcanza al final de la primera semana después de la inyección. Teniendo una
vida media estimada de tres semanas (lo que refleja su liberación depot), se
logran condiciones estables después de su administración repetida durante
aproximadamente tres meses. Debido a la abundante adhesión de
cis(z)-flupentixol a los tejidos, el aparente volumen de distribución se ha
calculado cercano a 14.1 l/kg. La principal excreción se da en heces,
que no es producto de una absorción deficiente sino que depende de la
excreción biliar.
Al igual que otros antipsicóticos, el flupentixol bloquea los receptores
de la dopamina (DA) y presenta un alto grado de afinidad por los receptores
D2 y una afinidad moderada por los receptores D1. Cuando se administra a
dosis altas (5 a 20 mg al día), el flupentixol ejerce un fuerte efecto
antisicótico. Su efecto sedante es débil, incluso después de la
administración a dosis altas. Debido a su efecto bloqueador de los
receptores de la dopamina, el tratamiento con flupentixol conducirá a un
aumento del metabolismo de la DA, el cual puede ser predominante respecto al
bloqueo de los receptores post-sinápticos a dosis bajas. El metabolismo
aumentado de la DA podría explicar el efecto positivo de flupentixol en el
estado de ánimo.
indicaciones:
Está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia
crónica y sicosis pa- ranoicas con síntomas como alucinaciones, delirios
paranoicos y alteraciones del pensamiento, acompañadas de apatía, anergia y
aislamiento.
dosis:
La dosis debe ajustarse individualmente de acuerdo a la
condición. En general, dosis bajas deben ser usadas inicialmente e
incrementarse hasta alcanzar el nivel efectivo óptimo tan rápidamente como
sea posible, basado en la respuesta terapéutica. La dosis inicial es de 5 a
15 mg/día, dividida en dos o tres dosis al día; se puede incrementar a
40 mg/día si es necesario. La dosis de mantenimiento por lo general es
de 5 a 20 mg/día, que puede administrarse en una sola por la mañana.
Intramuscular: En el tratamiento de mantenimiento, el rango de dosis
normalmente es de 20-40 mg (1-2 ml), cada 2 a 4 semanas. Algunos pacientes
podrán requerir dosis más altas, o intervalos entre las inyecciones más
cortos. La tolerabilidad local es buena. La dosis y el intervalo entre
inyecciones de- berá ajustarse individualmente de acuerdo con la respuesta
terapéutica. Cuando se cambie de flupentixol oral a tratamiento de
mantenimiento con Fluanxol® Depot , habrá de utilizarse la siguiente guía: 1
mg de Fluanxol® oral al día x 4 = mg de Fluanxol® Depot I.M. cada 2 semanas.
El flupentixol oral debe continuarse durante la primera semana después de la
primera inyección, pero en menor dosis. Las dosis subsecuentes e intervalos
entre las inyecciones deben ajustarse de acuerdo con la respuesta del
paciente.
contraindicaciones y eventos adversos:
No se recomienda en casos de pacientes excitables o
hiperactivos, ya que su efecto activador puede conducir a que se
excedan estas características. Como con todos los antipsicóticos, vigilar la
posibilidad de un síndrome maligno; deberá usarse con precaución en
pacientes con antecedentes de síndrome convulsivo; enfermedades hepáticas y
cardiovasculares. Si el paciente ha sido tratado previamente con otros
antipsicóticos, éstos deberán retirarse gradualmente. Los pacientes sujetos
a terapéuticas de larga duración tienen que evaluarse periódicamente. Su uso
está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. No se han reportado
efectos mutagénicos, teratogénicos o sobre la fertilidad.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Neurológicos: Pueden ocurrir síntomas
extrapiramidales, durante la fase inicial del tratamiento. En la mayoría de
los casos, las reacciones colaterales pueden ser controladas
satisfactoriamente con la reducción de la dosificación y/o fármacos
antiparkinsonianos. El uso profiláctico rutinario de medicación
antiparkinsoniana no es recomendado. Puede ocurrir muy ocasionalmente
discinesia tardía en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo. Los
fármacos antiparkinsonianos no alivian estos síntomas. Reducción en la
dosificación o si es posible la descontinuación de la terapia es
recomendada. Síquicas: Insomnio transitorio, especialmente cuando el
paciente es cambiado de un neuroléptico sedante. A dosis elevadas un efecto
sedante puede ocurrir en el paciente ocasional. Autonómicos y
cardiovasculares: Muy raros, dentro del rango de dosificación terapéutica.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: A dosis altas puede
intensificar la respuesta a los efectos del alcohol, los barbitúricos y
otros depresores del SNC. No debe administrarse en forma simultánea con
guanetidina o compuestos de acción similar, ya que los neurolépticos pueden
bloquear el efecto antihipertensor de dichos compuestos. Puede reducir la
acción de la levodopa y de los fármacos adrenérgicos. El uso simultáneo de
la metoclopramida y la piperazina aumentan el riesgo de presentación de
síntomas extrapiramidales. No se recomienda su uso en pacientes
excitables o muy activos, ya que el efecto activante puede llevar a una
exageración de estas características.
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| ZUCLOPENTIXOL [Clopixol®]
|
farmacocinética:
Después de la administración oral de zuclopentixol,
la biodisponibilidad es de alrededor de 44%. Se alcanza la
máxima concentración en plasma en 4 horas, aproximadamente. El
zuclopentixol se excreta en pequeñas cantidades en la leche. La excreción se
realiza principalmente en las heces, aunque también en algún grado en
la orina. La vida media de eliminación es de alrededor de 20 horas. La
administración con alimentos aumenta la absorción y la biodisponibilidad en
un 26%. Metabolizado ampliamente por la CYP2D6 (gran riesgo de interacciones
medicamentosas). Los tioxantenos son extremadamente sensibles a los cambios
del aclaramiento metabólico por administración concomitante de otros
medicamentos y las interacciones medicamentosas son muy frecuentes
(Ereshefsky, 1996). Los metabolitos están desprovistos de actividad
psicofarmacológica.
I.M. aguda: Después de la inyección de acetato de zuclopentixol
ocurre la separación enzimática de su componente activo zuclopentixol
más ácido acético. En un periodo de 24 a 48 horas se alcanza la
concentración máxima en plasma con un promedio aproximadamente de 36 horas
después de la inyección, luego la curva en plasma declina con bastante
lentitud. Tres días después de la inyección, el nivel en plasma es de
aproximadamente un tercio del máximo. Los metabolitos de zuclopentixol están
desprovistos de actividad neuroléptica. La excreción se realiza
principalmente en las heces, aunque también en algún grado en la orina.
DEPOT: Después de inyectar el decanoato de zuclopentixol sobreviene una
separación enzimática de su componente activo: zuclopentixol más ácido
decanoico. Los metabolitos de zuclopentixol están desprovistos de actividad
neuroléptica. La excreción se realiza principalmente en las heces,
aunque también en algún grado en la orina. La concentración máxima en
plasma de zuclopentixol se alcanza hacia el final de la primera
semana posterior a la inyección. La curva de concentración en plasma declina
exponencialmente con una vida media de 19 días, reflejando el
índice de liberación de Depot. Farmacocinéticamente, una dosis de 200 mg
cada 2 semanas de DEPOT es equivalente a una dosis oral diaria de 25
mg.
farmacodinamia:
Tiene acción antagonista sobre receptores D1 y D2.
Aunque el bloqueo sobre receptores D1 ha sido postulado como un efecto
protector contra discinesia tardía, un estudio no logró demostrar
diferencias entre el Zuclopentixol y el Haloperidol (Lublin et al.,
1991).
indicaciones y dosis:
Esquizofrenia crónica y aguda y otras psicosis,
especialmente en síntomas como alucinaciones, delirios, trastornos del
pensamiento, así como agitación, inquietud, hostilidad y agresividad. Fase
maniaca de la enfermedad maniaco-depresiva. Retraso mental asociado con
hiperactividad psicomotora, agitación, violencia y otros
trastornos de la conducta. Demencia senil con ideas paranoicas,
confusión y/o desorientación o trastornos de la conducta. La dosis diaria
debe ajustarse en forma individual, según la condición. En general, dosis
más pequeñas deben utilizarse en un principio, aumentándose hacia un nivel
de eficacia óptimo lo más rápidamente posible, basándose en la respuesta
terapéutica. Tratamiento oral: En general, 10-50 mg/día. En casos
moderados a graves se inicia con 20 mg/día aumentando, si es necesario,
10-20 mg cada 2-3 días hasta llegar a 75 mg o más por día. Esquizofrenia
crónica y otras psicosis crónicas: Dosis de mantenimiento de 20-40 mg/día.
Agitación en pacientes oligofrénicos: 6-20 mg/día, si es necesario aumentar
a 25-40 mg/día. Agitación y confusión en pacientes seniles: 2-6 mg/día
(administración preferentemente en las últimas horas del día). Si es
necesario, aumentar a 10-20 mg/día.
Existe una preparación parenteral para el manejo de
emergencias, otra de depósito de efecto corto (48 a 72 horas cada 48 a 72
horas) y una presentación de depósito prolongada (dosis de 200 a 600 mg cada
4 semanas). Intramuscular profunda: Se administra por inyección
intramuscular en el cuadrante superior externo de la región glútea. La dosis
deberá ajustarse de manera individual, según la condición del paciente. El
rango de dosis debe estar entre 50-150 mg (1-3 ml) I.M., repitiendo la dosis
si es necesario, de preferencia con un intervalo de 2 a 3 días. En unos
pocos pacientes puede ser necesaria una inyección adicional a las 24 ó 48
horas siguientes a la primera inyección.
En el tratamiento de mantenimiento con DEPOT, el rango de dosis
normalmente debe ser de 200-400 mg (1-2 ml) cada dos a cuatro semanas. Unos
pocos pacientes pueden necesitar dosis más altas o intervalos más cortos
entre las dosis. Para cambiar de zuclopentixol oral (tabletas o gotas) a
DEPOT: 1 mg de oral por día x 8 = 1 mg DEPOT cada dos semanas. Debe
continuarse con oral (tabletas o gotas) durante la primera semana después de
la primera inyección, aunque con dosis disminuidas. Cambio a DEPOT de IM
agudo: Concomitantemente con la última inyección aguda (50-100 mg), deberá
administrarse de 200-400 mg (1-2 ml) de CLOPIXOL® DEPOT, repitiéndose cada
dos o cuatro semanas. Pueden necesitarse dosis más altas o intervalos
más cortos. Pueden mezclarse en la misma jeringa y aplicarse como una
sola inyección.
contraindicaciones y efectos adversos:
Está contraindicado su uso en intoxicaciones agudas con
alcohol, barbitúricos y opiáceos; estados comatosos, hipersensibilidad a los
tioxantenos, colapso circulatorio, depresión del SNC de cualquier
causa, discrasias sanguíneas o depresión medular, feocromocitoma, porfirias,
glaucoma, riesgo de retención urinaria en pacientes uretroprostáticos,
insuficiencia hepática y/o renal. Como con todos los antipsicóticos, vigilar
la posibilidad de un síndrome maligno; deberá usarse con precaución en
pacientes con antecedentes de síndrome convulsivo; enfermedades hepáticas y
cardiovasculares. Si el paciente ha sido tratado previamente con otros
antipsicóticos, éstos deberán retirarse gradualmente. Los pacientes sujetos
a terapéuticas de larga duración, tienen que evaluarse periódicamente. Su
uso está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. No se han
reportado efectos mutagénicos, teratogénicos o sobre la fertilidad.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Neurológicos: Sedación, somnolencia,
discinesias precoces (tortícolis espasmódica, crisis oculógiras, trismus,
etc.) que ceden a la administración de un antiparkinsoniano
anticolinérgico. Síndrome extrapiramidal, discinesias tardías.
Vegetativos: Hipotensión ortostática, sequedad de boca, constipación,
alteraciones de la acomodación y retención urinaria. Endocrinos y
metabólicos: Impotencia, frigidez, amenorrea, galactorrea, ginecomastia,
hiperprolactinemia y aumento de peso.
interacciones medicamentosas:
La ingesta de alcohol incrementa el efecto sedante de
los neurolépticos. Se ha reportado antagonismo recíproco entre levodopa y
los neurolépticos. No está recomendado asociarlo con otros depresores del
SNC como derivados morfínicos (analgésicos y antitusivos), la
mayor parte de los antihistamínicos H1, barbitúricos,
benzodiazepinas, otros tranquilizantes además de las
benzodiazepinas y clonidina. El efecto antihipertensor y riesgo de
hipotensión ortostática de captopril y enalapril es incrementado por
los neurolépticos. Pueden potencializarse los efectos anestésicos
generales. El uso concomitante de metoclopramida y piperazina aumenta el
riesgo de síntomas extrapiramidales. La posibilidad de interacción con sales
de litio puede existir. No asociar con fármacos que produzcan
leucopenia.
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|
BENZAMIDAS |
Poco efecto extrapiramidal, efecto antiD2 a dosis muy
elevadas.
farmacocinética:
El sulpiride es absorbido del tracto gastrointestinal.
Su biodisponibilidad es baja y sujeta a variaciones interindividuales. Se
distribuye rápidamente en los tejidos, sin embargo, su paso por la barrera
hematoencefálica es pobre. Menos del 40% de sulpiride se une a proteínas
plasmáticas y tiene una vida plasmática media de 7 a 9 horas. Es
excretado por la orina, básicamente el producto sin modificar.
indicaciones:
Ansiedad, trastorno de somatización (150 mg). Como
antipsicótico, se promueve como "neuroléptico bimodal" con efectividad en
síntomas positivos a dosis elevadas (antiproductivas: 800-1600 mg/día), por
su actividad antidopaminérgica con unión a receptores D2 pre- y
postsinápticos y en síntomas negativos a dosis bajas (desinhibitorias:
200-600 mg/día), por su unión a receptores D2 presinápticos, incrementando
la transmisión dopaminérgica.
dosis:
Estados depresivos: 100 a 200 mg (2 a 4 cápsulas) al
día, en dos tomas. Síndrome vertiginoso: 150 a 300 mg (3 a 6 cápsulas) al
día, en 2 tomas. Esquizofrenia: 200-1600 mg/día divididos en 3 a 4 tomas
(5-10 mg/kg/día).
precauciones y eventos adversos:
Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.
Pacientes con diagnóstico o sospecha de feocromocitoma. Debe ejercerse
precaución en los siguientes casos: Síndrome neuroléptico maligno: Como con
cualquier neuroléptico, la presencia de hipertermia inexplicable puede
indicar la aparición de síndrome neuroléptico maligno. En este caso debe
suspenderse la medicación hasta que el origen de la fiebre sea identificado.
Epilepsia: Debe administrarse con precaución a pacientes epilépticos en
virtud de que el sulpiride reduce el umbral convulsivo y produce
alteraciones leves del EEG. Enfermedad de Parkinson: El sulpiride agrava los
síntomas de la enfermedad e interfiere en la acción de la levodopa.
Hipertensión arterial: El sulpiride puede producir crisis hipertensivas
debido al efecto potencial dopaminérgico. Trastornos endocrinos:
Especialmente hipofisarios. Insuficiencia renal: Debido a su
eliminación renal. En los ancianos: La sensibilidad al producto está
aumentada. Neoplasia mamaria: Debido a la estimulación potencial del tejido
mamario por aumento de la prolactina. Aunque los estudios de
teratogénesis no mostraron toxicidad fetal y tampoco se han registrado
malformaciones en tantos años de uso clínico, debe evitarse la
administración de sulpirida en las primeras 16 semanas del embarazo y
durante la lactancia.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Neurológicas: Sedación o somnolencia;
discinesia precoz (tortícolis espasmódica, crisis oculógiras, trismus y
síndrome extrapiramidal), que disminuye con la administración de
un antiparkinsoniano anticolinérgico; discinesia tardía, que puede
presentarse durante cualquier tratamiento prolongado con neurolépticos, no
controlable con anticolinérgicos, que pueden exacerbar los
síntomas. Endocrinas y metabólicas: Hiperprolactinemia, que puede causar
amenorrea, galactorrea, ginecomastia, impotencia o frigidez. Autónomas:
Crisis hipertensivas en pacientes hipertensos o portadores de
feocromocitoma, o hipotensión ortostática.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Puede potenciar los
efectos sedantes del alcohol, hipnóticos, tranquilizantes, anestésicos,
antihistamínicos y presentar efecto aditivo a
antihipertensivos, causando ocasionalmente hipotensión
ortostática. No es aconsejable su asociación a la levodopa, por ser un
antagonista.
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farmacocinética y farmacodinamia:
Presenta dos picos de absorción: un primer pico que es
alcanzado rápidamente, una hora después de la administración del producto, y
un segundo pico, que es alcanzado tres o cuatro horas después de la
administración. Las concentraciones plasmáticas correspondientes son
respectivamente de 39 + 3 y 54 + 4 ng/ml después de la administración de una
dosis de 50 mg. El volumen de distribución es de 5.8 l/kg. La tasa de
fijación a proteínas plasmáticas es débil (16%) y no permite prever
interacciones medicamentosas por fijación a estas proteínas. La
biodisponibilidad absoluta es de 48%. Es débilmente metabolizado; se han
identificado dos metabolitos que representan 4% de la cantidad total
eliminada. Después de la administración repetida, no se acumula y los
parámetros farmacocinéticos no son modificados. La vida media de eliminación
es alrededor de 12 horas después de una administración oral. Es eliminado en
forma inalterada en la orina. El 50% de la dosis administrada por vía I.V.
es eliminada en la orina, principalmente en el curso de las primeras 24
horas (90% de la excreción urinaria). La depuración renal es del orden de
330 ml/min. Una comida rica en glúcidos disminuye significativamente el AUC,
el Tmáx y la Cmáx; en tanto que, una comida rica en grasas no modifica estos
parámetros. La influencia de estos resultados durante la práctica clínica de
rutina se desconoce. No es necesario reducir la dosis en los pacientes con
insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia renal la vida media
no se modifica, mientras que la depuración total está reducida en un factor
de 2.5 a 3. El AUC aumenta 2 veces en los pacientes afectados de
insuficiencia renal leve y casi 10 veces en casos de insuficiencia renal
moderada. Sin embargo, la experiencia es limitada y no existen datos
disponibles para dosis superiores a 50 mg. Es débilmente dializable. En el
sujeto de edad avanzada, mayor a 65 años, los datos farmacocinéticos
disponibles muestran un aumento de 10 a 30% en Cmáx, T½ y AUC, después de
una dosis única de 50 mg. No hay ningún dato disponible sobre estos
parámetros después de administrar dosis repetidas. Es un antipsicótico de la
clase de las benzamidas sustituidas. Su perfil farmacodinámico se
caracteriza por una afinidad selectiva y predominantemente sobre los
subtipos de receptores dopaminérgicos D2 y D3 del sistema límbico, mientras
que está desprovisto de tal afinidad por los subtipos D1, D4 y D5. A
diferencia de los antipsicóticos clásicos y otros atípicos, no tiene
afinidad por los receptores serotoninérgicos ni por otros
receptores de tipo histamínicos, colinérgicos y adrenérgicos.
Además, no se une a los sitios sigma. A dosis altas, según los estudios
realizados en animales, bloquea preferentemente las neuronas
dopaminérgicas del sistema mesolímbico comparado con los del
sistema estriatal. Esta afinidad específica podría explicar los efectos
antipsicóticos predominantes comparados con sus efectos
extrapiramidales. A dosis bajas, bloquea preferentemente los receptores
presinápticos dopaminérgicos D2/D3, lo que podría explicar su acción
sobre los síntomas negativos. En un estudio controlado doble ciego versus
haloperidol, que incluyó a 191 pacientes esquizofrénicos agudos,
amisulprida estuvo asociado a una mejoría de la sintomatología negativa
secundaria, significativamente superior a la del producto de
comparación.
indicaciones y dosis:
Tratamiento de las psicosis, en particular, de los
trastornos esquizofrénicos agudos y crónicos, caracterizados por síntomas
positivos (como delirio, alucinaciones, trastornos del pensamiento) y/o
síntomas negativos (como embotamiento afectivo, retraimiento emocional y
social), incluso cuando los síntomas negativos son predominantes. En
términos generales, la administración debe ser por vía oral; en una sola
toma al día si la dosis diaria es menor o igual a 400 mg y en 2 tomas al día
si es mayor de 400 mg. Episodios psicóticos agudos: Al inicio del
tratamiento la dosis recomendada es de 400 a 800 mg/día, la dosis máxima no
deberá exceder de 1,200 mg/día. Luego la dosis debe ser mantenida o se
adaptará en función de la respuesta del paciente. En todos los casos, la
dosis para el tratamiento de mantenimiento debe ser establecida
individualmente con la dosis mínima eficaz. Esquizofrenia (síntomas
negativos a bajas dosis [50-300 mg./día; p < 0.02 comparado con placebo]
(Boyer et al., 1995). Episodios mixtos con síntomas positivos y negativos:
Al inicio del tratamiento la dosis será la que permita controlar los
síntomas positivos, o sea, de 400 a 800 mg/día. Luego la dosis debe ser
adaptada individualmente en función de la respuesta del paciente, con el fin
de obtener la dosis mínima eficaz. Distimia y/o "síndrome deficitario
no-psicótico" (respuesta rápida desde la primera semana, similar en magnitud
a la Imipramina, a la Amineptina y a la Amitriptilina y superior al placebo
y a la Viloxacina a dosis de 50 mg./día) (Costa-e-Silva, 1990 ; Widlocher et
al., 1990 ; León & León, 1993).
contraindicaciones y efectos adversos:
Hipersensibilidad a alguno de los componentes de la
fórmula. Tumores dependientes de prolactina como el adenoma hipofisario por
prolactina y el cáncer mamario. Feocromocitoma, ya que se han señalado
accidentes hipertensivos graves con los medicamentos antidopaminérgicos
como ciertas benzamidas, en los portadores de feocromocitoma.
Insuficiencia renal grave (DEPcr < 10 ml/min). Niños menores de 15 años,
dada la ausencia de datos clínicos concernientes a esta edad. Lactancia. Al
igual que con otros antipsicóticos, se puede presentar un síndrome maligno
caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, trastornos
neurovegetativos, alteración de la conciencia y aumento de la
creatininfosfocinasa. En caso de hipertermia, particularmente con dosis
diarias altas, debe descontinuarse cualquier tratamiento antipsicótico.
Prolonga, de manera dosis-dependiente, el intervalo QT. Este efecto,
conocido por potencializar el riesgo de aparición de trastornos graves del
ritmo ventricular del tipo torsades de pointes (taquicardia ventricular
polimorfa), aumenta por la presencia de una bradicardia, una hipopotasemia o
un QT largo congénito o adquirido (asociación con un medicamento que aumenta
el intervalo QTc). Por lo tanto, cuando la situación clínica lo permite,
antes de cualquier administración conviene asegurarse de la ausencia de
factores que puedan favorecer la aparición de este trastorno del ritmo como:
bradicardia inferior a 55 latidos por minuto, hipopotasemia, alargamiento
congénito del intervalo QT y tratamiento en curso con un medicamento
susceptible de provocar bradicardia marcada (< 55 latidos/minuto),
hipopotasemia, disminución de la velocidad de conducción intracardiaca o
alargamiento del espacio QTc. Se recomienda practicar un ECG en el balance
inicial de los pacientes que deban ser sometidos a un tratamiento a largo
plazo con un neuroléptico. Debido a la eliminación renal del producto, en
los pacientes con insuficiencia renal se recomienda reducir la posología.
Los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas deben ser controlados
estrechamente cuando reciban tratamiento con amisulprida, ya que los
neurolépticos son conocidos por disminuir el umbral epileptógeno. Debe
utilizarse con precaución en pacientes de edad avanzada debido a su mayor
sensibilidad (sedación e hipotensión) y en los parkinsonianos, en los cuales
el producto no deberá emplearse a menos que el tratamiento neuroléptico sea
indispensable. En la clínica no hay datos suficientemente pertinentes para
evaluar un eventual efecto de malformación o fetotóxico de amisulprida
administrado durante el embarazo; en consecuencia, como medida de prudencia,
es preferible no utilizarlo durante el embarazo. El uso durante la lactancia
está contraindicado, dada la ausencia de datos sobre su paso a la leche
materna.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Aumento de la prolactinemia
(reversible con la interrupción del tratamiento) que clínicamente puede
provocar galactorrea, amenorrea, ginecomastia, tensión mamaria, impotencia y
frigidez. Aumento de peso. Pueden presentarse síntomas extrapiramidales
(temblores, hipertonía, sialorrea, acatisia, hipocinesia), que generalmente
son moderados con las dosis de mantenimiento y parcialmente reversibles con
un tratamiento antiparkinsoniano anticolinérgico. La frecuencia de los
síntomas extrapiramidales (que son dosis-dependientes) es muy baja en los
pacientes que reciben dosis entre 50 y 300 mg/día para el tratamiento de los
síntomas deficitarios predominantes. En los estudios realizados, los
pacientes tratados con amisulprida han presentado una incidencia más baja de
síntomas extrapiramidales que los pacientes tratados con haloperidol.
Ocasionalmente se presentan somnolencia y trastornos gastrointestinales como
estreñimiento, náuseas, vómito y sequedad de boca. Muy raramente se han
informado casos de distonía aguda (tortícolis espasmódica, crisis
oculógiras, trismus), que es reversible con un tratamiento antiparkinsoniano
anticolinérgico; discinesias tardías caracterizadas por movimientos
involuntarios de la lengua y/o de la cara, sobre todo después de la
administración prolongada, en donde los antiparkinsonianos anticolinérgicos
no actúan o pueden provocar una mayor gravedad; hipotensión y bradicardia,
alargamiento del intervalo QT, excepcionalmente casos de torsades de
pointes, reacciones alérgicas, crisis convulsivas y síndrome maligno.
interacciones:
No debe asociarse con levodopa, debido al antagonismo
recíproco de ésta con los neurolépticos. En caso de síndrome extrapiramidal
inducido por el neuroléptico, no tratarlo con levodopa (por estar bloqueados
los receptores dopaminérgicos por los neurolépticos), si no utilizar un
anticolinérgico. En los parkinsonianos tratados con levodopa, en caso de
necesitar un tratamiento con neurolépticos, no es lógico proseguir la
dopaterapia, ya que ésta agrava los trastornos psicóticos y no puede actuar
sobre los receptores bloqueados por los neurolépticos. No se aconseja la
asociación con alcohol, debido a que éste incrementa el efecto sedante de
los neurolépticos y la alteración de la vigilia puede tornar peligrosa la
conducción de vehículos y la utilización de máquinas, por lo cual, debe
evitarse la ingestión simultánea de bebidas alcohólicas y de medicamentos
que contengan alcohol. Se debe tener cautela en la administración
concomitante con medicamentos antihipertensores, debido a su efecto
antihipertensor y aumento del riesgo de hipotensión ortostática (efecto
aditivo), y con otros depresores del sistema nervioso central:
antidepresivos sedantes, derivados morfínicos (analgésicos y antitusígenos),
antihistamínicos H1, sedantes, barbitúricos, ansiolíticos, clonidina y
sustancias emparentadas, hipnóticos, metadona, talidomida, por aumento de la
depresión central y alteración de la vigilia que puede tornar peligrosa la
conducción de vehículos y la utilización de máquinas.
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farmacocinética:
Se absorbe en un 75% tras administración I.M. o V.O. La
presencia de alimentos incrementa la absorción oral en un 29%. La mayor
parte se excreta sin metabolizarse por la orina. Metabolitos escasos por
demetilación y N-oxidación (Steele et al., 1993).
farmacodinamia:
Benzamida con acción antagónica selectiva sobre
receptores D2 (no dependientes de la adenilciclasa) sensibilizados debido a
la disminución previa de dopamina en el sistema límbico (hipocampo), con
débil afinidad por los receptores de la zona estriada. Es capaz de
desplazara la dopamina de su unión con el receptor. Ha sido descrita una
débil afinidad por receptores serotoninérgicos (5-HT3) y GABAérgicos (sigma)
(Steele et al., 1993).
indicaciones:
Agitación psicomotriz, discinesia tardía, enfermedad de
Huntington, tics, síndrome de fatiga crónica (?), ansiedad geriátrica
(inicio de acción, 14 días), ansiedad por abstinencia alcohólica y reducción
de la búsqueda y consumo del alcohol (Shaw et al., 1994). También es una
alternativa en analgesia (cefalea resistente a otros tratamientos) (Steele
et al., 1993).
dosis:
En estados de agitación senil, 200-300 mg/día durante
1-2 meses divididos en 3 tomas (encontrándose superior al placebo, Lorazepam
[3 mg./día], Clorpromazina [18.75 a 75 mg./día] o Meprobamato [800 mg./día].
En delirio y predelirio, se recomiendan 400-1200mg/día (máx. 1800 mg)
(Steele et al., 1993).
efectos adversos:
Somnolencia, agitación, discinesia, problemas
digestivos, mareo. Las reacciones extrapiramidales (4%) y la somnolencia
(6.7%) se presentan más frecuentemente en ancianos que en la población
general (Steele et al., 1993).
contraindicaciones:
Enfermedad de Parkinson, embarazo, lactancia,
feocromocitoma, insuficiencia renal (disminuir las dosis).
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DIBENZOXAPINAS |
Tienen una estructura de tres anillos
<-- Información para pacientes
farmacodinamia:
Es el único tricíclico antipsicótico (es similar
estructuralmente a la Amoxapina). Tiene actividades bloqueadoras en
receptores D3 > D2, H1, 5-HT2 y alfa adrenérgicos (Benkert & Wetzel,
1994).
farmacocinética:
Se absorbe rápidamente por V.O. (la sedación ocurre a
los 30 minutos). Es metabolizada en el hígado, formando pocos metabolitos
activos (8-hidroxiloxapina y 8-hidroxiamoxapina) cuya vida media es de 9 y
30 horas respectivamente (Vanelle et al., 1994).
dosis:
Vía oral en adultos, inicial: 25 mg./ día en 2 tomas
inicialmente, hasta 60-100 mg / día (Máx. 250 mg / día). La dosis puede
aumentarse rápidamente en un espacio de 7-10 días hasta lograrse el control
de los síntomas. En mantenimiento: Si es posible la dosis debe reducirse a
20-60 mg/día. Vía I.M.: 12.5-50 mg cada 4-6 hr; una vez se logre el control
cambiar a la vía oral (usualmente en 5 días).
indicaciones:
Está especialmente indicada en esquizofrenia paranoide.
Una reciente revisión de Cohrane concluye que en comparación con el placebo,
la loxapina es antipsicótica con un perfil de efectos adversos similar al de
los antipsicóticos convencionales, siendo tan eficaz como éstos a corto
plazo (4-12 semanas). Datos heterogéneos muy limitados sugieren que,
administrada por vía intramuscular (I.M.), la loxapina puede ser por lo
menos tan sedante como el haloperidol y tiotixeno I.M. (Fenton et al.,
2004)
contraindicaciones y eventos adversos:
Contraindicada en pacientes con historial de trastornos
convulsivos. Debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades
cardiovasculares. No se ha establecido su seguridad en embarazo, lactancia o
en menores de 16 años de edad. Los pacientes geriátricos pueden experimentar
hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, sedativos y de tipo
extrapiramidal. Otros eventos adversos son: Taquicardia, hipertensión,
hipotensión, mareos y síncope.
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DEHIDROINDOLAMINAS |
<-- Información para pacientes
farmacocinética:
En estudios clínicos y de EEG con humanos, el efecto
antipsicótico se parece estar relacionado con la acción directa de molindona
sobre el sistema reticular activante ascendente. Molindona se absorbe y
metaboliza rápidamente. tmax = 1.5 horas. efecto farmacológico = 24-36
horas. Molindona presenta 36 metabolitos reconocidos y sólo un 2-3% de la
molindona se excreta sin metabolizarse en orina y heces.
dosis:
Las dosis iniciales y de mantenimiento deben ser
individualizadas. Usualmente se inicia con dosis de 50-75 mg/día, con
incrementos de 100 mg/día al cabo de 3 a 4 días. Un incremento de dosis
hasta 225 mg/día puede ser requerido en pacientes con sintomatología severa.
En pacientes geriátricos las dosis deben ser menores. En cuanto al
mantenimiento, existen 3 esquemas propuestos: 1) Leve = 5 mg-15 mg tres a
cuatro veces al día; 2) Moderado = 10 mg-25 mg; y 3) Severo = 225
mg/day.
indicaciones:
Molindona está indicado en el manejo de la
esquizofrenia, lo cual se estableció en estudios clínicos con pacientes
nuevos hospitalizados y crónicos hospitalizados, y en esquizofrénicos
agudos.
contraindicaciones y precauciones:
Está contraindicado en depresión severa del SNC por
alcohol, barbitúricos, narcóticos, etc.) o en estados comatosos.
Precauciones: Discencia Tardía, Síndrome Neuroléptico Maligno, embarazo
(Molindone no posee estudios en pacientes embarazadas), lactancia y uso en
menores de 12 años. Molindone contiene metabisulfito de sodio que puede
producir síntomas anafilácticos o alérgicos en pacientes susceptibles
(asmáticos).
eventos adversos e interacciones medicamentosas:
No se han reportado potenciales interacciones con
Molindona. Los eventos adversos más comunes son: somnolencia, depresión,
hiperactividad, euforia, acatisia, acinesia, distonías, discinesia tardía,
visión borrosa, taquicardia, nauseas, boca seca, salivación, retención
urinaria, constipación, leve aumento de peso, cambios transitorios en las
ondas T del EKG.
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ANTIPSICÓTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN (ATÍPICOS) |
Meltzer & Nash clasificaron los antipsicóticos de
acuerdo a su afinidad por receptores 5-HT2A v.s. D2, llamando a los que
tenían actividad antiserotoninérgica, antipsicóticos atípicos (Meltzer,
1991). Sin embargo, muchos autores han cuestionado que las propiedades
atípicas de estos antipsicóticos se deban al bloqueo serotoninérgico, y en
cambio, han propuesto que la acción diferencial sobre vías dopaminérgicas A9
(nigroestriatales) y A10 (mesolímbicas) y la afinidad por el receptor D2
sean los responsables de las mismas (Gerlach, 1991 ; Corbett et al., 1993;
Benkert & Wetzel, 1994; Vanelle et al., 1994; Seeman et al., 2000). Esto
lo hacen partiendo de la observación de que la Risperidona, el cual también
ha sido considerado un antipsicótico atípico, a dosis mayores de 6 mg./día
produce síntomas extrapiramidales en un 30% de los pacientes, los cuales se
van incrementando progresivamente con la elevación de las dosis hasta
alcanzar un 50% con 16 mg./día, sugiriendo que el bloqueo de receptores
5-HT2 tiene una ventana protectora muy pequeña. Además, la Ritanserina, un
antagonista de receptores 5-HT2 no logra antagonizar la catalepsia en ratas
causada por el bloqueo de receptores D2 con Raclopride (Seeman, 1995).
Actualmente se considera que un antipsicótico atípico debe exhibir las
siguientes propiedades: 1) disminuir los síntomas psicóticos, 2) disminuir
los síntomas negativos, 3) disminuir los déficits neurocognitivos, 4) ser
eficaz en pacientes refractarios, 5) pocos efectos extrapiramidales, 6) poca
incidencia de discinesia tardía, 7) sin efectos en los niveles de
prolactina.
La acatisia, el trastorno cognitivo y emocional, son
probablemente las razones más importantes para la pérdida de aceptación de
los antipsicóticos clásicos por los pacientes; 35% de éstos rechazan la
medicación por los efectos extrapiramidales, así los médicos sólo lo
aprecian en un 7% de ellos (Hoge et al., 1990).
<-- Información para pacientes
farmacocinética:
La absorción de clozapina administrado por vía oral es
de 90-95%, ni la velocidad ni la magnitud de la absorción se ven influidas
por los alimentos. La clozapina está sujeta a un metabolismo moderado de
primer paso, lo que se traduce en una biodisponibilidad absoluta de 50-60%.
En estado estable cuando se administra 2 veces al día, los niveles
plasmáticos máximos se obtienen al cabo de 2.1 horas en promedio (intervalo:
0.4-4.2 horas), el volumen de distribución es de 1.6 l/kg. La clozapina se
une a las proteínas plasmáticas en 95% aproximadamente. Su eliminación es
bifásica, con una vida media final de 12 horas (intervalo: 6-26 horas).
Después de dosis únicas de 75 mg, la vida media terminal fue de 7.9 horas;
aumentó a las 14.2 horas al alcanzarse un estado estable tras la
administración diaria de 75 mg en por lo menos 7 días. Con un aumento de
dosis de 37.5 mg a 75 mg y 150 mg administrada dos veces al día se
observaron resultados linealmente proporcionales a aumentos de dosis en las
concentraciones plasmáticas/tiempo del área bajo la curva, así como en las
concentraciones plasmáticas mínima y máxima. La clozapina se metaboliza casi
por completo antes de la excreción. De sus metabolitos principales, sólo el
desmetilo es activo. Sus acciones farmacológicas se asemejan a las de la
clozapina, pero son considerablemente más débiles y de más corta duración.
Sólo se detectan pequeñas cantidades del fármaco inalterado en la orina y en
las heces. Aproximadamente 50% de la dosis administrada se excreta en forma
de metabolitos por la orina y 30% por las heces. Tiene un metabolito activo
desmetilado (Norclozapina) vía CYP1A2 en un 70% (Bertilsson et al., 1994)).
También utiliza la vía de la CYP3A4 (Ki = 99 mM), la CYP2E1 y la CYP2D6 (Ki
= 199 mM) para su metabolismo, aunque en menor proporción. El aclaramiento
de la Clozapina es afectado por la vejez (la t1/2 se incrementa en un 68% en
hombres y en un 42% en mujeres), por lo que se recomienda una disminución de
las dosis. Los niveles plasmáticos en estado de equilibrio son un 40% a 50%
mayores en mujeres que en hombres y se sugiere dar dosis menores en mujeres.
En pacientes con nefropatías no es necesario realizar ajustes de dosis
(Ereshefsky, 1996).
farmacodinamia:
Diboroxazepina con efecto sedante (unión alta a
receptores H1), hipotensor (receptores alfa1) y anticolinérgico
(antimuscarínico ; cinco veces más que el efecto anti-D2). Es un antagonista
casi selectivo de las neuronas dopaminérgicas A10 en el sistema mesolímbico
con una ocupación más diversa de receptores dopaminérgicos: D1 (menor que la
de los antipsicóticos clásicos), D2 (80-90%), D3 (rango D2/D3 unas 5 veces
más bajo que el del Haloperidol) y D4 (15 veces más que D2), versus una
débil unión parcial (40-50% vs. 65-90% de los antipsicóticos clásicos) a los
receptores D2 en striatum (neuronas A9 de la vía nigroestrial) (pocos
efectos extrapiramidales y discinesia tardía); lo anterior se apoya en el
incremento de la tasa de disparo de las neuronas dopaminérgicas del área
tegmental ventral (mesencéfalo) sin incrementar la de las que se ubican en
la sustancia nigra como lo hace el Haloperidol (Farde et al., 1992; Owens
& Risch, 1995; Svensson et al., 1995). Existe evidencia adicional que la
Clozapina puede incrementar preferencialmente la actividad y el metabolismo
de dopamina en la corteza prefrontal; esto sumado a la disminución de la
actividad de dopamina en el núcleo accumbens explicaría su efecto sobre
síntomas negativos y positivos respectivamente (Owens & Risch, 1995). Es
además, antiserotoninérgico (antagonismo de receptores 5-HT2) con rangos de
afinidad 5-HT2A / D2 de al menos 1.1. A nivel de la corteza frontal, la
ocupación de receptores 5-HT2A puede llegar a ser de hasta un 80-90% según
estudios realizados con PET. Y aunque el efecto sobre receptores 5-HT2 es
importante, la presentación baja de síntomas extrapiramidales parece estar
más en relación con la baja saturación de receptores D2 (20% a 67%) vs. una
saturación superior al 75% a 80% requerido para la presentación de tales
síntomas (Meltzer et al., 1989 ; Farde, et al., 1992 ; Farde &
Nordstrom, 1992).
La afinidad es también más alta para receptores 5-HT2C
que para D2. La unión a receptores 5-HT3, más alta que la de los
antipsicóticos clásicos, no parece tener efecto importante en síntomas
psicóticos (Owens & Risch, 1995).
indicaciones:
Esquizofrenia resistente (20% de los pacientes) con
respuesta parcial o nula a otros tratamientos (mínimo con 2 antipsicóticos a
dosis y por períodos adecuados) ofreciendo mejoría en un 30% a 40 %;
síntomas negativos primarios y secundarios como acinesia y depresión;
intolerancia a otros antipsicóticos por síntomas extrapiramidales. Manía
aguda o trastorno esquizoafectivo (sola o adicionada al Litio, Ácido
Valproico o antidepresivos [preferiblemente ISRS]). Discinesia tardía
(Lieberman et al., 1991 ; MsElroy et al., 1991 ; Carpenter et al., 1995).
Depresión y desesperanza, con disminución significativa del comportamiento
suicida (Meltzer & Okayli, 1995) y depresión psicótica refractaria a TEC
(Dassa et al., 1993).
La Clozapina ha demostrado ser eficaz en la recuperación de algunas
funciones cognitivas de los pacientes con esquizofrenia y en la mejoría de
su calidad de vida.
dosis:
Las siguientes recomendaciones aplican para todas las
indicaciones: La dosis debe ser ajustada individualmente. Se deberá
administrar a cada paciente la dosis mínima efectiva. El ajuste de la dosis
está indicada en pacientes que reciben fármacos que interactúan con
clozapina como son las benzodiacepinas o inhibidores de la recaptura de
serotonina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Se
recomiendan las siguientes dosis para la administración oral. Tratamiento
inicial: Es conveniente iniciar la administración con 12.5 mg (medio
comprimido de 25 mg) una o dos veces el primer día, seguido de uno o dos
comprimidos de 25 mg el segundo día. Si se tolera bien, puede aumentarse
lentamente la dosis diaria incrementando de 25 a 50 mg hasta alcanzar una
dosis de 300 mg/día en un plazo de dos o tres semanas. A partir de entonces,
si fuera necesario, se podría aumentar más la dosis diaria en incrementos de
50 mg a 100 mg dos veces a la semana o, mejor aún, a intervalos semanales.
Uso en ancianos: Es recomendable iniciar el tratamiento particularmente con
dosis bajas (12.5 mg como dosis única al primer día de tratamiento) e ir
aumentando la dosis gradualmente a razón de 25 mg/día. Intervalo terapéutico
de dosis: En la mayoría de los pacientes se puede esperar una eficacia
antipsicótica con 300-450 mg/día repartidos en varias tomas. Algunos
pacientes pueden ser tratados con dosis más bajas o necesitar dosis de hasta
600 mg/día. La dosis total diaria puede repetirse de forma desigual, siendo
la mayor dosis ingerida a la hora de acostarse. Dosis máxima: Con el fin de
obtener un completo beneficio terapéutico, algunos pacientes pueden requerir
dosis más altas, en cuyo caso se permiten aumentos prudentes (por
ejemplo, sin sobrepasar de los 100 mg por aumento) hasta 900 mg/día, con
dosis superiores a 450 mg/día debe tenerse presente la posibilidad de que
aumente la incidencia de reacciones adversas (sobre todo convulsiones).
Dosis de mantenimiento: Después de alcanzar el máximo beneficio terapéutico,
muchos pacientes pueden mantenerse eficazmente con dosis inferiores. Por
tanto, se recomienda reajustar cuidadosamente la dosis mediante una
disminución progresiva. El tratamiento debe mantenerse durante 6 meses como
mínimo. Si la dosis diaria no excede de 200 mg, puede ser suficiente una
administración única por la noche. Final del tratamiento: Si se tiene
previsto terminar el tratamiento, se recomienda reducir gradualmente la
dosis durante un periodo de una o dos semanas. Si fuese necesaria una
interrupción repentina (por ejemplo, debido a leucopenia), deberá observarse
cuidadosamente al paciente ante la posibilidad de recurrencia de los
síntomas psicóticos y de síntomas colinérgicos relacionados, como cefalea,
náusea, vómito y diarrea. Reanudación del tratamiento: Cuando han
transcurrido más de 2 días desde la última toma el tratamiento debe
reiniciarse con 12.5 mg (medio comprimido de 25 mg), una o dos veces
durante el primer día. Si esta dosis se tolera bien, puede reajustarse la
dosis hasta el nivel terapéutico más rápidamente que lo recomendado
para el tratamiento inicial. No obstante, en todo paciente que presentó
previamente paro cardiaco o respiratorio con el tratamiento inicial (véase
Precauciones generales) y pudo posteriormente alcanzar la dosis terapéutica,
el reajuste de la dosis debe realizarse con extremo cuidado. Cambio de un
antipsicótico previo a la administración de clozapina: Se recomienda
suspender primero éste, mediante disminución progresiva de la dosis
durante un periodo de aproximadamente una semana. Una vez transcurridas 24
horas desde que el antipsicótico se retiró por completo, puede iniciarse el
tratamiento con clozapina en la forma descrita anteriormente. En general, se
recomienda no asociar clozapina con otros antipsicóticos.
El control óptimo de los síntomas positivos se obtiene a
los 6 a 12 meses de terapia en la mitad de los pacientes que no respondieron
a los antipsicóticos clásicos, aunque se aprecian respuestas en las primeras
semanas al alcanzarse dosis terapéuticas. Los síntomas negativos muestran
una remisión paulatina (14% de los pacientes en las primeras 3 semanas, 34%
a las 8 semanas y 41% a las 18 semanas) que se hace más evidente en terapias
a largo plazo hasta de 3.5 años (Breier et al., 1994). Un tercio de los
pacientes refractarios a otros antipsicóticos no mostrará beneficio alguno
con este tratamiento. Si a los 2 a 4 meses no se presenta respuesta alguna,
se recomienda suspender el tratamiento pues los costos y efectos adversos no
lo justificarían (Carpenter et al., 1995).
efectos adversos:
Hematológicas: El desarrollo de la granulocitopenia y
agranulocitosis es un riesgo inherente al tratamiento. Aun cuando suele ser
reversible al interrumpir el fármaco, la agranulocitosis puede resultar en
sepsis y ésta puede ser mortal. En la mayoría de los casos (aproximadamente
85%) se presenta durante las primeras 18 semanas de tratamiento. Debido a la
necesidad de interrumpir inmediatamente la administración del fármaco para
evitar el desarrollo de agranulocitosis potencialmente mortal, es
absolutamente imprescindible el monitoreo del recuento leucocitario (véase
Medidas especiales precautorias en Precauciones generales). Puede
presentarse leucocitosis y/o eosinofilia inexplicadas, particularmente
durante las primeras semanas de tratamiento. Muy raramente puede causar
trombocitopenia. Sistema nervioso central: Fatiga, somnolencia y sedación
son los efectos secundarios observados con mayor frecuencia y también suelen
presentarse mareo o cefalea. Puede producir cambios en el EEG, incluyendo la
aparición de complejos espiga-onda. Disminuye el umbral de convulsión en una
relación dosis dependiente y puede inducir contractura mioclónica o crisis
generalizadas. Estos síntomas ocurren con mayor probabilidad con un
incremento rápido de dosis y en pacientes con epilepsia preexistente. En
este caso, debe disminuirse la dosis y si es necesario iniciar el
tratamiento anticonvulsivante. Conviene evitar la carbamazepina debido a la
posibilidad de mielosupresión y con los demás fármacos
antiepilépticos debe tenerse en cuenta la posibilidad de una
interacción farmacocinética. En raros casos puede causar confusión,
inquietud, agitación y delirio. Pueden presentarse síntomas
extrapiramidales, pero son más leves y menos frecuentes que los observados
con los antipsicóticos clásicos. Se han reportado rigidez, temblor y
acatisia, pero la distonía aguda no es un efecto secundario del tratamiento.
En raros casos se ha reportado discinesia tardía en pacientes que han sido
previamente tratados con otros agentes antipsicóticos, por lo que no ha sido
directamente atribuible al tratamiento con clozapina. Los pacientes que han
desarrollado discinesia tardía con otros antipsicóticos han mejorado con
clozapina. Se han descrito casos aislados de síndrome neuroléptico maligno
en pacientes tratados con clozapina, ya sea solo o en asociación con litio y
otros fármacos psicoactivos. Sistema nervioso autónomo: Se han descrito boca
seca, visión borrosa, trastornos de la sudación y regulación de la
temperatura. La sialorrea es un efecto secundario relativamente frecuente.
Sistema cardiovascular y aparato respiratorio: Pueden presentarse
taquicardia e hipotensión postural con o sin síncope, particularmente
durante las primeras semanas de tratamiento. Con menor frecuencia, puede
aparecer también hipotensión. En casos aislados se ha descrito colapso
profundo circulatorio (véase Otras medidas de precaución en Precauciones
generales e Interacciones medicamentosas y de otro género). Pueden aparecer
alteraciones en el ECG y se han descrito casos aislados de arritmias,
pericarditis y miocarditis (con o sin eosinofilia), algunos de los cuales
han sido fatales. En consecuencia, los pacientes tratados con clozapina en
quienes presenten taquicardia que persiste durante el reposo, acompañado de
arritmias, respiración entrecortada o signos y síntomas de falla cardiaca,
se deberá considerar el diagnóstico de miocarditis y si esto se
confirma, deberá descontinuarse el tratamiento. Se han recibido muy pocos
reportes de cardiomiopatía; si la cardiomiopatía es diagnosticada, el
tratamiento debe ser descontinuado, a menos que el beneficio sobrepase
el riesgo del paciente. En casos raros, se ha reportado tromboembolismo.
Aparato respiratorio: En casos aislados con o sin colapso circulatorio, se
ha presentado depresión o paro respiratorio (véase Precauciones generales e
Interacciones medicamentosas). Raramente ha ocurrido la
broncoaspiración de alimentos en pacientes que presentan disfagia o como
consecuencia de sobredosis aguda. Aparato gastrointestinal: Puede
presentarse náusea, vómito, constipación y raramente íleo. También puede
presentarse una elevación transitoria y asintomática de las enzimas
hepáticas y raramente hepatitis o ictericia colestásica. Muy raramente se
puede presentar hepatitis necrótica fulminante. Si se presenta ictericia, el
tratamiento debe descontinuarse. Como un evento raro, el tratamiento con
clozpaina puede asociarse con disfagia, una posible causa de
broncoaspiración. Ha habido reportes de aumento del tamaño de la
glándula parótida. En raros casos se ha reportado pancreatitis aguda.
Aparato genitourinario: Se han descrito tanto incontinencia como retención
urinaria y en algunos reportes priapismo. En casos aislados se ha reportado
nefritis intersticial aguda. Diversos: Puede presentarse hipertermia
benigna, sobre todo durante las primeras semanas del tratamiento. Se han
descrito casos aislados de reacciones cutáneas. En raras ocasiones se ha
reportado hiperglucemia severa, en ocasiones conllevando a cetoacidosis/coma
hiperosmolar en pacientes sin antecedentes de hiperglucemia (véase
Precauciones). Raramente se han reportado incrementos en los valores de CPK.
En algunos pacientes con tratamiento prolongado se ha observado un notable
aumento de peso. Es bien sabido que entre los pacientes psiquiátricos, que
reciben o no medicación antipsicótica convencional, se producen muertes
súbitas inexplicables. Se han descrito casos aislados de este tipo de
pacientes tratados con clozapina.
precauciones:
Medidas especiales precautorias: Debido a la asociación
de clozapina con agranulocitosis, las siguientes medidas precautorias son
obligatorias. No debe utilizarse concomitantemente con fármacos que se sabe
tienen un efecto sustancial en deprimir la función de la médula ósea.
Además, el uso concomitante con antipsicóticos de depósito de larga duración
deberá evitarse debido a la imposibilidad de remover estos medicamentos del
organismo rápidamente en situaciones en que se requieran, los cuales pueden
ser potencialmente mielosupresores (por ejemplo, granulocitopenia).
Pacientes con antecedentes de alteraciones primarias de médula ósea deberán
ser tratados sólo si el beneficio sobrepasa el riesgo. Deberá revisarse
cuidadosamente por el hematólogo antes de iniciar el tratamiento con
clozapina. Pacientes en los cuales la cuenta leucocitaria es baja por
neutropenia étnica benigna deben ser considerados especialmente y ser
valorados previamente por un hematólogo antes de iniciar el tratamiento
con clozapina. Cuenta leucocitaria y monitoreo de neutrófilos absolutos:
Antes de iniciar el tratamiento deberá realizarse la cuenta de células
leucocitarias y cuenta diferencial durante los 10 días previos a iniciar el
tratamiento para asegurarse que sólo pacientes con cuenta leucocitaria y
cuenta absoluta de neutrófilos normal (CL mayor o igual a 3,500/mm³ y CAN
mayor o igual a 2,000/mm³) recibirán este medicamento. Después de iniciar el
tratamiento, la CL y si es posible la CAN deberán ser monitoreadas
semanalmente durante las primeras 18 semanas y después al menos mensualmente
a lo largo de todo el tratamiento y un mes después de la descontinuación de
clozapina. En cada consulta médica, se recordará al paciente contactar a su
médico tratante si se presentara alguna clase de infección, fiebre, dolor de
garganta o cualquier otro síntoma de resfriado. Se deberá realizar
inmediatamente CL con diferencial si se presentara cualquier síntoma o
signo, o si ocurriese alguna infección. En caso de CL baja/CAN: Durante las
primeras 18 semanas de tratamiento, si la CL está entre 3,500/mm³ y
3,000 mm³ y/o si la CAN está entre 2,000 mm³ y 1,500/mm³ se deberán realizar
evaluaciones hematológicas 2 veces por semana. Después de las 18
semanas, se deberán realizar evaluaciones hematológicas 2 veces por
semana, si la CL está entre 3,000/mm³ y 2,500/mm³ y/o si la CAN está entre
1,500/mm³ y 1,000/mm³. Además, si durante el tratamiento la CL cae de una
manera significativa desde la basal, se deberá repetir la cuenta
leucocitaria con diferencial. Una caída sustancial se define como la caída
simple de 3,000 mm³ o más de la CL o caídas acumuladas de 3,000 mm³ o más en
3 semanas. Inmediatamente se deberá descontinuar el tratamiento con
clozapina, si la CL es menor a 3,000/mm³ o la CAN es menor a 1,500 mm³
durante las primeras 18 semanas de tratamiento, y si la CL es menor a
2,500/mm³ o la CAN es menor de 1,000/mm³ después de las primeras 18 semanas
de tratamiento se deberá realizar CL con diferencial diaria y los pacientes
deberán ser monitoreados cuidadosamente, si se presentan síntomas de
resfriado, algún síntoma sugestivo e infección. Además de la
descontinuación, se requiere evaluación hematológica hasta la recuperación.
Si se descontinúa clozapina y se presenta una caída adicional en la CL
debajo de 2,000/mm³ y/o en granulocitos debajo de 1,000/mm³ se requerirá
manejo por hematólogo. Si es posible, el paciente deberá ser referido a una
unidad hematológica especializada, con aislamiento y administración de
GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos) o
G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) deberá ser indicado.
Se recomienda que la terapia con factor estimulante de colonias sea
descontinuado cuando la cuenta de neutrófilos haya regresado a un nivel por
encima de 1,000/mm³. En aquellos pacientes en quienes se haya descontinuado
clozapina como resultado de diferencia en la CL, no deberán ser
reexpuestos a clozapina. Se recomienda la confirmación de valores
hematológicos realizando 2 cuentas sanguíneas en 2 días consecutivos; sin
embargo, clozapina deberá descontinuarse después de la primer cuenta
sanguínea.
Interrupción de la terapia por razones no hematológicas: En
pacientes que han estado en tratamiento por más de 18 semanas y que
interrumpieron su tratamiento por más de 3 días pero menos de 4
semanas, se deberá monitorear la CL y si es posible la CAN semanalmente por
6 semanas más. Si no hay anormalidades hematológicas, el monitoreo deberá
ser a intervalos no mayores de 4 semanas. Si se ha interrumpido el
tratamiento por 4 semanas o más se requerirá monitoreo hematológico durante
las siguientes 18 semanas de tratamiento.
Otras precauciones: En pacientes en los que se presenta eosinofilia
(véase Reacciones secundarias y adversas) se recomienda descontinuar el
tratamiento con clozapina, si la cuenta de eosinófilos se encuentra por
arriba de 3,000/mm³ y se reiniciará el tratamiento sólo si la cuenta de
eosinófilos disminuyó a 1,000/mm³. En caso de presentarse trombocitopenia
(véase Reacciones secundarias y adversas) se recomienda descontinuar el
tratamiento con clozapina, si la cuenta plaquetaria cae por debajo de
50,000/mm³. Durante el tratamiento puede aparecer hipotensión ortostática,
con o sin síncope. Raramente (en alrededor de un caso por cada 3,000
pacientes tratados con cloapina) puede presentarse colapso que puede ser
profundo, en ocasiones acompañado de paro cardiaco y/o respiratorio. Estas
reacciones son más probables durante la fase de titulación inicial, en
asociación con incrementos rápidos de la dosis, en algunos casos
aislados han aparecido incluso después de la primera dosis. Los pacientes
que inician el tratamiento con clozapina requieren una estrecha supervisión
médica. Taquicardia que persiste durante el descanso, acompañada por
arritmias, respiración entrecortada o signos y síntomas de
insuficiencia cardiaca, pueden ocurrir raramente durante el primer mes
del tratamiento y muy raramente posteriormente. La ocurrencia de estos
signos y síntomas requieren de una urgente valoración diagnóstica de
miocarditis, especialmente durante el periodo de titulación. Si se confirma
el diagnóstico de miocarditis, clozapina deberá descontinuarse. Más avanzado
el tratamiento, muy raramente pueden aparecer los mismos signos y síntomas y
pueden ser relacionados con cardiomiopatía. Una investigación adicional
puede ser realizada y si se confirma el diagnóstico, el tratamiento deberá
ser interrumpido a menos que el beneficio sobrepase claramente el
riesgo del paciente. La posibilidad de miocarditis debe considerarse en
pacientes que recibiendo clozapina presenten fatiga inexplicable, disnea,
taquipnea, fiebre, dolor torácico, palpitaciones, otros signos y síntomas de
insuficiencia cardiaca o hallazgos electrocardiográficos como anormalidades
en el segmento ST, onda T o arritmias. La taquicardia, asociada al
tratamiento con clozapina, se ha notado en pacientes con miocarditis,
por lo tanto, la taquicardia durante el primer mes de tratamiento justifica
un estrecho monitoreo de otros signos de miocarditis. Se recomienda ante
sospecha de miocarditis, la pronta descontinuación del tratamiento con
clozapina. Aquellos pacientes que hayan presentado la sospecha de
miocarditis inducida por clozapina no deberán ser reexpuestos. En los
pacientes con antecedentes de convulsiones o con trastornos
cardiovasculares, renales o hepáticos (nota: los trastornos hepáticos,
renales o cardiovasculares graves son una contraindicación), el primer día
debe administrarse una dosis inicial única de 12.5 mg, aumentando
posteriormente la dosis en forma lenta y en pequeños incrementos. Los
pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes estables pueden ser
tratados con clozapina, pero requieren de pruebas de funcionamiento hepático
en forma regular. En los pacientes que presentan durante el tratamiento
síntomas de una posible alteración hepática como náuseas, vómito y/o
anorexia, se deben realizar inmediatamente pruebas de funcionamiento
hepático. Si la elevación de los valores es clínicamente relevante o si se
presenta ictericia, el tratamiento debe descontinuarse. El medicamento puede
administrarse nuevamente, sólo cuando las pruebas de funcionamiento hepático
hayan regresado a sus valores normales. En estos casos, las pruebas de
funcionamiento hepático deben ser monitoreadas estrechamente después de la
reintroducción del fármaco. Dado que clozapina posee actividad
anticolinérgica que puede producir efectos indeseables en el cuerpo, se
requiere de supervisión, cuidadosa a los pacientes con hipertrofia
prostática y/o glaucoma de ángulo cerrado. Probablemente debido a sus
propiedades anticolinérgicas, clozapina ha sido asociada con varios grados
de disfunción de peristaltismo intestinal, oscilando desde el
estreñimiento hasta la obstrucción intestinal, impactación fecal e íleo
paralítico. En raras ocasiones, estos casos han sido mortales. Durante el
tratamiento con clozapina los pacientes pueden presentar elevaciones
transitorias de la temperatura por arriba de 38°C, siendo esto más frecuente
en el transcurso de las tres primeras semanas de tratamiento. Esta fiebre es
por lo general benigna. En ocasiones puede asociarse con un aumento o
descenso en la cifra de leucocitos. Los pacientes con fiebre deben ser
valorados cuidadosamente para descartar la posibilidad de una infección
subyacente o la aparición de agranulocitosis. En caso de fiebre elevada,
deberá considerarse la posibilidad de síndrome neuroléptico maligno (SNM).
En raras ocaciones, se ha reportado hiperglucemia severa, a veces
conllevando a la cetoacidosis/coma hiperosmolar durante el tratamiento en
pacientes sin antecedentes previos de hiperglucemia. Una relación causal no
se ha definido de manera definitiva con el uso de clozapina. No se
ha estudiado el efecto de clozapina sobre el metabolismo de la glucosa en
pacientes con diabetes mellitus. La posibilidad de intolerancia a la glucosa
debe considerarse en pacientes que desarrollen síntomas de hiperglucemia,
como polidipsia, poliuria, polifagia o debilidad. En pacientes con
hiperglucemia significativa emergente al tratamiento, deberá considerarse la
descontinuación de clozapina. Debido a que clozapina puede causar sedación y
aumento de peso, y por lo tanto aumentar el riesgo de tromboembolismo, debe
evitarse la inmovilización del paciente. Uso en niños: No se ha establecido
la seguridad y eficacia en niños. Uso en ancianos: Se recomienda iniciar
tratamiento con dosis particularmente bajas (12.5 mg administrados una vez
al día el primer día) y limitar incrementos de dosis a 25 mg/día. Puede
ocurrir hipotensión ortostática y han habido reportes aislados de
taquicardia. Pacientes ancianos, especialmente aquellos con compromiso de la
función cardiovascular, pueden ser más susceptibles a estos efectos. Los
pacientes ancianos pueden también ser susceptibles a los efectos
anticolinérgicos de clozapina, como la retención urinaria y estreñimiento.
Uso en el embarazo: Los estudios de reproducción en animales no han
demostrado indicios de alteración de la fertilidad o daño fetal atribuibles
a la clozapina. Sin embargo, no se ha comprobado la innocuidad del empleo de
clozapina en las mujeres embarazadas. Por tanto, el fármaco sólo debe
utilizarse en el embarazo si el beneficio esperado supera claramente el
riesgo potencial. Uso en la lactancia: Los estudios en animales indican que
la clozapina se excreta en la leche materna, en consecuencia las madres
tratadas con clozapina no deberán amamantar a sus hijos.
contraindicaciones:
Hipersensibilidad conocida a la clozapina o a cualquiera
de los componentes de la fórmula. Antecedentes de granulocitopenia o
agranulocitosis tóxica o idiosincrática (con excepción de
granulocitopenia/agranulocitosis por quimioterapia previa). Alteraciones
funcionales de la médula ósea. Epilepsia no controlada. Psicosis alcohólica
u otras psicosis tóxicas, intoxicaciones medicamentosas y estados comatosos.
Colapso circulatorio y/o depresión del SNC de cualquier etiología.
Alteraciones renales y cardiacas severas (por ejemplo, miocarditis).
Enfermedad hepática activa asociada con vómito, anorexia o ictericia;
enfermedad hepática progresiva, insuficiencia hepática.
interacciones medicamentosas:
Interacciones relacionadas con la farmacodinamia: No
debe utilizarse simultáneamente con fármacos potencialmente mielosupresores
(véase Precauciones generales). Clozapina puede potenciar los efectos
centrales del alcohol, de inhibidores de la MAO y depresores del SNC, como
narcóticos, antihistamínicos y benzodiacepinas. Se aconseja especial
precaución cuando se inicia el tratamiento en pacientes que reciben o han
recibido recientemente una benzodiacepina o cualquier fármaco psicotrópico,
ya que estos pacientes pueden tener un mayor riesgo de colapso
circulatorio el cual en raras ocasiones puede ser profundo y puede llevar al
paro cardiaco y/o respiratorio. Debido a la posibilidad de efectos aditivos,
es fundamental la precaución a la hora de administrar de forma concomitante
medicamentos con efectos anticolinérgicos, hipotensores o depresores
respiratorios. El uso concomitante de litio u otros agentes activos del
sistema nervioso central pueden incrementar el riesgo de síndrome
neuroléptico maligno. Debido a sus propiedades anti-alfa-adrenérgicas,
clozapina puede reducir el efecto de incremento en la presión arterial de
norepinefrina y de otros agentes alfa-adrenérgicos y revertir el efecto
presor de epinefrina. Han habido reportes raros pero serios de convulsiones,
incluyendo la aparición de convulsiones en pacientes no epilépticos y casos
aislados de delirio cuando se coadministra con ácido valproico. Es posible
que estos efectos se deban a una interacción farmacodinámica, pero su
mecanismo no ha sido determinado. Interacciones relacionadas con la
farmacocinética: La clozapina es sustrato de muchas isoenzimas del CYP 450,
en particular del 1A2 y 3A4. El riesgo de interacciones metabólicas causadas
por efecto de una isoforma individual se ve minimizado. Sin embargo, se debe
tener precaución en pacientes que reciban tratamiento concomitante con otros
fármacos que son inhibidores o inductores de estas enzimas. No se han
observado interacciones clínicamente relevantes con fármacos como
antidepresivos tricíclicos, fenotiazinas y antiarrítmicos tipo Ic, los
cuales se sabe se unen al citocromo P-450 y 2D6. La administración
concomitante de fármacos que se conoce inducen a las enzimas del citocromo
P-450 pueden disminuir los niveles plasmáticos de clozapina. Fármacos que se
conoce inducen la actividad de 3A4 y con interacciones reportadas con
clozapina incluyen a la carbamacepina, fenitoína y a la rifampicina.
Inductores conocidos de 1A2 incluyen, por ejemplo, al omeprazol y a la
nicotina. En casos de supresión repentina de abuso de nicotina, se pueden
incrementar las concentraciones plasmáticas de clozapina, lo que ocasiona un
incremento en los efectos adversos. No se han reportado hasta la fecha
interacciones con omeprazol. La administración concomitante de fármacos que
se sabe inhiben la actividad de las isoenzimas del citocromo P‑450 pueden
incrementar los niveles plasmáticos de clozapina. Fármacos que se sabe
inhiben la actividad de las isoenzimas principales involucradas en el
metabolismo de la clozapina y con interacciones reportadas incluyen a la
cimetidina, a la eritromicina (3A4) y a la fluvoxamina (1A2). Inhibidores
potentes del CYP3A, como los antimicóticos azoles y los inhibidores de
proteasa pueden aumentar potencialmente las concentraciones plasmáticas de
clozapina; sin embargo, hasta la fecha no se han reportado interacciones.
Las concentraciones plasmáticas de clozapina aumentan con la ingesta de
cafeína (1A2) y disminuyen en casi 50% posterior a un periodo de 5 días sin
cafeína. Se han reportado elevaciones en los niveles plasmáticos de
clozapina en pacientes que reciben el fármaco en combinación con inhibidores
selectivos de recaptura de serotonina como paroxetina, setralina o
fluoxetina.
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<-- Información para pacientes
farmacocinética:
Se absorbe casi por completo después de la
administración oral, alcanzando una concentración plasmática máxima dentro
de la primera-segunda hora. Su absorción no es alterada por la comida, por
lo que su administración puede ser con o sin los alimentos. Es metabolizado
por el citocromo P-450 IID6 a 9-hidroxi-risperidona la cual posee una
actividad farmacológica similar a la risperidona. La risperidona y la
9-hidroxi-risperidona juntas, forman la fracción antipsicótica activa. Otra
vía metabólica es la N-dealquilación. Después de la administración oral en
pacientes psicóticos, risperidona se elimina con una vida media de
aproximadamente 3 horas. La vida media de eliminación de
9-hidroxi-risperidona y de la fracción del antipsicótico activo es de 24
horas. El estado estable de risperidona se alcanza en la mayoría de los
pacientes en aproximadamente un día. El estado estable de la
9-hidroxi-risperidona se alcanza entre 4 a 5 días después de iniciar la
dosificación. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis
dentro del rango terapéutico. Se distribuye rápidamente. El volumen de
distribución es de 1-2 l/kg. En plasma, se une a la albúmina y alfa
1-glicoproteína ácida. La unión a proteínas plasmáticas de risperidona es de
88%, y para 9-hidroxi-risperidona es de 77%. Una semana después de la
administración, el 70% de la dosis se excreta en la orina y 14% en las
heces. En la orina, la risperidona y la 9-hidroxi-risperidona
representan el 35-45% de la dosis. El resto son metabolitos inactivos. Un
estudio de dosis única mostró concentraciones plasmáticas activas más altas
y una eliminación más lenta en pacientes de edad avanzada y en pacientes con
insuficiencia renal. Las concentraciones plasmáticas fueron normales en
pacientes con insuficiencia hepática.
Existe ahora una presentación de depósito en la que el principio activo
es encapsulado en microesferas hechas de un polímero biodegradable que
requieren refrigeración. Las microesferas son de 75 micrones en tamaño y se
mezclan con 2 cc de solución acuosa y requieren de una aguja especial para
su inyección (de unos 6 cm). Las microesferas se degradan por hidrólisis en
el músculo glúteo durante unas 3 semanas y mnateniendo un esado de
equilibrio sobre 8 semanas. El tmax alcanzado con la presentación de
depósito es similar a la forma oral, pero el Cmax es significativamente más
bajo. Reduce las fluctuaciones plasmáticas en un 36.8% (Lasser et al.
Presented at the 155th annual meeting of the APA; May 18–23, 2002;
Philadelphia, Pa). Dosis de 75 mg de depósito son equiparables a 6 mg/día de
la forma oral.
farmacodinamia:
Derivado benzisoxazole. Potente antagonista de
receptores 5-HT2A, con predominio sobre el antagonismo de receptores D2 y D3
(20, 50 y 22 veces más que la Clozapina respectivamente, pero con similar
afinidad por receptores D4), principalmente a nivel cortical, estriatal,
cerebeloso y mesolímbico en su orden, lo que le confiere una potente
actividad antipsicótica (inicio de respuesta entre el 1o y 2o mes) y una
posible eficacia antidepresiva (Hillert et al., 1992 ; Borison et al.,
1992). Tiene una afinidad por receptores D2 de aproximadamente la mitad de
la del Haloperidol en vías mesolímbicas y de un tercio a un quinto por
receptores D2 en vías nigroestriatales (por el antagonismo serotoninérgico).
Sin embargo, tiene una mayor afinidad por receptores 5-HT2 (170 veces más),
alfa1, alfa2 y H1 que éste (Leysen et al., 1994 ; Kapur et al., 1995; Nyberg
et al., 1995). A dosis de 6 mg./día, presenta una mayor ocupación de
receptores 5-HT2A (cercana al 80%) que de receptores D2 (74% a 83%) con
mayores efectos sobre síntomas negativos; pero si la dosis es mayor, se
presentan efectos extrapiramidales dependientes de la dosis por un mayor
bloqueo de receptores D2, que pueden llegar a ser similares a los del
Haloperidol cuando se alcanzan dosis cercanas a 16 mg./día (McEvoy, 1994 ;
Schooler, 1994 ; Kapur et al., 1995). Como 1 mg. de Risperidona es
suficiente para bloquear el 50% de los receptores D2 en striatum, altas
dosis pueden bloquear un porcentaje de los mismos a niveles cercanos para
producir síntomas extrapiramidales. Con respecto al control de los síntomas
negativos con la Risperidona, los estudios son controversiales (Borison,
1992), pero el marcado antagonismo 5-HT2A fue encontrado como causante de
una ligera activación de neuronas dopaminérgicas con una modesta liberación
de dopamina en el núcleo accumbens y la corteza prefrontal (Leysen et al.,
1994). A diferencia de la Clozapina, no se une a receptores
muscarínicos.
indicaciones:
Está indicado en el tratamiento de pacientes con
esquizofrenia, incluyendo primer episodio de psicosis, exacerbaciones
esquizofrénicas agudas, esquizofrenia crónica, trastornos bipolares y
otras condiciones psicóticas que cursen con signos positivos como:
alucinaciones, delirios, ilusiones, alteraciones del pensamiento, hostilidad
y/o síntomas negativos, como por ejemplo: aplanamiento afectivo, abandono
emocional y social, disminución de la expresión, pobreza en el lenguaje. En
el tratamiento de la esquizofrenia, también puede aliviar síntomas afectivos
(depresión, sentimientos de culpa, etc.). También se indica como terapia
para la prevención de recaídas (exacerbaciones agudas) en
pacientes con esquizofrenia crónica. En adición, también se indica para el
tratamiento de trastornos de la conducta en pacientes con demencia en
quienes síntomas como agresividad (arranques verbales, violencia física),
trastornos en la actividad (agitación, vagabundeo) o síntomas
psicóticos son prominentes. También se indica como terapia adjunta con
estabilizadores del humor o como monoterapia en el tratamiento de episodios
maniacos asociados con trastornos bipolares. Estos episodios son
caracterizados por síntomas como humor elevado, expansivo o irritable,
autoestima elevada, disminución en la necesidad de sueño, verborrea, fuga de
ideas, distractibilidad o falta de juicio incluyendo comportamiento agresivo
o disruptivo. También se indica en el tratamiento de trastornos de conducta
o comportamiento disruptivo en niños, adolescentes y adultos con coeficiente
intelectual bajo o retardo mental en los cuales el comportamiento
destructivo es importante (por ejemplo agresión, impulsividad y
comportamiento autodestructivo).
dosis:
Esquizofrenia: Cambio desde otros antipsicóticos: Cuando
es médicamente apropiado, se recomienda una disminución gradual del
tratamiento previo. También si es médicamente apropiado, cuando se cambia a
los pacientes de antipsicóticos de depósito, se inicia la terapia en lugar
de la siguiente inyección programada. La necesidad de continuar la
medicación antiparkinsoniana debe ser reevaluada periódicamente.
Adultos: Puede ser administrado una o dos veces al día. Los pacientes deben
iniciar con 2 mg al día. La dosis puede ser incrementada al segundo día a 4
mg. Esta dosis puede ser mantenida sin cambios o individualizarse si es
necesario. La mayoría de los pacientes obtienen beneficios con dosis diarias
entre 4 y 6 mg. Puede ser apropiado en algunos pacientes una fase de
dosificación más lenta e iniciar con dosis menores de inicio y
mantenimiento. Las dosis superiores a 10 mg al día no han demostrado mayor
eficacia que las dosis bajas y pueden causar síntomas extrapiramidales. No
se ha evaluado la seguridad en dosis mayores a 16 mg al día, por lo tanto,
este nivel de dosis no deberá emplearse. Se puede agregar una
benzodiazepina cuando se requiera de sedación adicional. Pacientes de
edad avanzada: Se recomienda una dosis inicial de 0.5 mg dos veces al día.
Este esquema de dosis se puede ajustar en forma individual con incrementos
de 0.5 mg dos veces al día hasta alcanzar 1 a 2 mg dos veces al día. Suele
ser bien tolerado en pacientes de edad avanzada. Niños: La experiencia en
esquizofrenia es escasa en niños menores de 15 años. Padecimientos renales y
hepáticos: Se recomienda una dosis inicial de 0.5 mg dos veces al día. Este
esquema de dosis se puede ajustar en forma individual con incrementos de 0.5
mg dos veces al día hasta alcanzar 1 a 2 mg dos veces al día. Deberá
emplearse con precaución en este grupo de pacientes, hasta obtener mayor
experiencia con su uso. Trastornos del comportamiento en pacientes con
demencia: Se recomienda iniciar con una dosis de 0.25 mg dos veces al día.
Esta dosis puede ser ajustada individualmente con incrementos de 0.25 mg dos
veces al día, no más frecuentemente que al día siguiente, si es necesario.
La dosis óptima en la mayoría de los pacientes es de 0.5 mg dos veces al
día. Sin embargo, algunos pacientes pueden beneficiarse con dosis superiores
a 1 mg dos veces al día. Una vez que se ha alcanzado la dosis adecuada para
el paciente, se puede considerar el administrar la dosis necesaria una vez
al día. Terapia adjunta o monoterapia en fase de manía del trastorno
bipolar: Se recomienda iniciar con una dosis de 2 mg una vez al día.
Esta dosis puede ser ajustada individualmente con incrementos de 2 mg/día no
más frecuentemente que al día siguiente. La mayoría de los pacientes alcanza
un beneficio con dosis entre 2 y 6 mg/día. Trastornos de conducta y otros
comportamientos disruptivos: Sujetos con peso > 50 kg: Se recomienda
iniciar con una dosis de 0.5 mg una vez al día. Esta dosis puede ser
ajustada individualmente, si es necesario, por incrementos de 0.5 mg/día no
más frecuentemente que al día siguiente. La dosis óptima es 1 mg al día para
la mayoría de los pacientes. Sin embargo, algunos pacientes pueden
beneficiarse con 0.5 mg una vez al día, mientras que otros pueden requerir
1.5 mg una vez al día. Sujetos con peso < 50 kg: Se recomienda iniciar
con una dosis de 0.25 mg una vez al día. Esta dosis puede ser ajustada
individualmente, si es necesario, por incrementos de 0.25 mg/día no más
frecuentemente que al día siguiente. La dosis óptima es 0.5 mg al día para
la mayoría de los pacientes. Sin embargo, algunos pacientes pueden
beneficiarse con 0.25 mg una vez al día, mientras que otros pueden requerir
0.75 mg una vez al día. La experiencia es escasa en menores de 5 años.
En el caso del depósito, dosis de 50 y 75 mg/día han demostrado ser
superiores al placebo. Dosis de 25 mg/día son también eficaces pero en menor
medida que las dosis mencionadas (Kane JM et al. Am J Psychiatry 2003;
160:1125–1132).
efectos adversos:
Es generalmente bien tolerado y en muchos casos ha sido
difícil diferenciar los efectos adversos de los síntomas propios del
padecimiento. Los efectos secundarios observados se enlistan a continuación:
Comunes: Insomnio, agitación, ansiedad, cefalea. La sedación ha sido más
frecuentemente en niños y adolescentes que en adultos. Menos comunes:
Somnolencia, fatiga, mareos, problemas de concentración, constipación,
dispepsia, náusea/vómito, dolor abdominal, visión borrosa,
priapismo, disfunción en la erección, disfunción en la
eyaculación, disfunción orgásmica, incontinencia urinaria,
rinitis, rash y otras reacciones alérgicas. Presenta una menor propensión a
desarrollar síntomas extrapiramidales que los neurolépticos clásicos. Sin
embargo, en algunos casos pueden presentarse los siguientes síntomas
extrapiramidales: tremor, rigidez, hipersalivación, bradicinesia,
acatisia, distonía aguda, los cuales son usualmente leves y reversibles.
Esto se logra reduciendo la dosis y/o en caso necesario, empleando
medicamentos antiparkinsonianos. Se han observado ocasionalmente:
hipotensión (incluyendo hipotensión ortostática), taquicardia
(incluyendo taquicardia refleja) o hipertensión (véase
Precauciones generales). Puede inducir un incremento dosis-dependiente en la
concentración plasmática de prolactina. Las posibles manifestaciones
asociadas son: galactorrea, ginecomastia, alteraciones en el ciclo menstrual
y amenorrea. Aumento de peso (véase Precauciones generales), edema ha sido
observado durante el tratamiento. Como con otros antipsicóticos,
ocasionalmente en pacientes psicóticos, se han reportado casos de
intoxicación por agua, debido a polidipsia o al síndrome de secreción
inapropiada de la hormona antidiurética (SSIHA), discinesia tardía, síndrome
neuroléptico maligno, alteraciones en la regulación de la temperatura
corporal y convulsiones. El té negro puede afectar la absorción de
risperidona Solución. Otros alimentos no alteran la absorción de risperidona
Solución o tabletas.
Depósito: Eventos adversos durante estudios doble-ciego se reportaron en
el 61% de los pacientes. Los más comunes fueron: ansiedad, insomnio,
psicosis y cefalea. No se observaron diferencias en extrapiramidalismo,
ganancia de peso o alteraciones de laboratorio respecto a la risperidona
oral.
precauciones:
Está contraindicado en aquellos pacientes con
hipersensibilidad conocida al producto. Depresión grave por alcoholismo o
por depresores del SNC, pacientes comatosos o Parkinson. PRECAUCIONES
GENERALES: Debido a la actividad alfa-bloqueadora, puede presentarse
hipotensión (ortostática), especialmente durante el periodo inicial de
ajuste de dosis. Debe emplearse con precaución en pacientes con
padecimientos cardiovasculares conocidos (por ejemplo, insuficiencia
cardiaca, infarto al miocardio, anormalidades de la conducción,
deshidratación, hipovolemia o enfermedades cerebrovasculares), y
la dosis deberá ser ajustada gradualmente como se recomienda (véase Dosis y
vía de administración). Deberá considerarse una reducción de la dosis en
caso de hipotensión. Los fármacos con propiedades antagonistas de los
receptores de la dopamina se han asociado con la inducción de discinesia
tardía caracterizada por movimientos rítmicos involuntarios,
predominantemente de la lengua y/o cara, se ha reportado que la presencia de
síntomas extrapiramidales es un factor de riesgo para el desarrollo de
discinesia tardía. Si los signos o síntomas de la discinesia tardía
aparecen, deberá considerarse la descontinuación de todos los fármacos
antipsicóticos. El síndrome neuroléptico maligno, caracterizado por
hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica, conciencia alterada
y niveles de CPK elevados han sido manifestados con el uso de los
neurolépticos. En este caso, todos los fármacos antipsicóticos deberán
descontinuarse. Se recomienda revisar las indicaciones especiales para la
posología en la sección de Dosis y vía de administración cuando se utilice
en pacientes en edad avanzada, con padecimientos renales o hepáticos y en
pacientes con demencia. Se sabe que los neurolépticos clásicos reducen el
umbral de convulsiones. Se deberá tener precaución cuando se traten
pacientes con epilepsia. Se podrá sugerir a los pacientes eviten el consumo
excesivo de alimentos a fin de reducir la posibilidad de aumento de peso.
Efectos sobre la habilidad para manejar y usar maquinaria: Puede
interferir con actividades que requieran alerta mental. Asimismo, los
pacientes deben ser advertidos de no manejar o utilizar maquinarias
hasta que se conozca la susceptibilidad individual. No ha sido establecida
la seguridad de risperidona durante el embarazo. Aunque en animales de
experimentación, la risperidona no ha mostrado toxicidad reproductiva
directa, fueron observados algunos efectos indirectos mediados por
prolactina y del SNC. No han sido notados efectos teratogénicos de
la risperidona en ningún estudio. Por lo tanto, sólo debe ser usado en
el embarazo si los beneficios sobrepasan los riesgos. En estudios en
animales, la risperidona y la 9-hidroxi-risperidona se excretan en la leche.
También ha sido demostrado que risperidona y la 9-hidroxi-risperidona son
también excretados en la leche humana. Por lo tanto, las pacientes que estén
tomando risperidona no deberán dar alimentación al seno materno.
interacciones medicamentosas:
Los riesgos de administrar risperidona en combinación
con otros medicamentos no han sido evaluados sistemáticamente. Dado los
efectos primarios en el SNC, éste deberá ser usado con precaución en
combinación con otros fármacos de acción central. Puede antagonizar los
efectos de la levodopa y otros agonistas de la dopamina. Carbamazepina ha
mostrado una disminución de la actividad de la fracción antipsicótica de
risperidona. Efectos similares pueden observarse con otros inductores de
enzimas hepáticas. Al descontinuar la carbamazepina u otros inductores de
enzimas hepáticas la dosis de risperidonadebe ser revaluada y –si es
necesario– disminuida. Las fenotiazinas, los antidepresivos tricíclicos
y algunos beta-bloqueadores, pueden incrementar las concentraciones
plasmáticas de risperidona, pero no las de la fracción antipsicótica.
Fluoxetina puede incrementar la concentración plasmática de
risperidona pero en menor grado la fracción antipsicótica. Cuando se
administra junto con otros fármacos con alta unión a proteínas, no existe un
desplazamiento clínicamente relevante de cualquiera de los 2 medicamentos de
las proteínas plasmáticas.
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<-- Información para pacientes
farmacocinética:
La olanzapina se absorbe bien después de su
administración oral alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre las
5 y las 8 horas. La absorción no se modifica con los alimentos. Las
concentraciones plasmáticas de olanzapina fueron lineales y proporcionales a
la dosis, en los estudios que evaluaron dosis de 1 a 20 mg. La olanzapina se
metaboliza en el hígado a través de vías de conjugación y de oxidación. El
metabolito circulante más importante es el 10-N-glucurónido que
teóricamente no atraviesa la barrera hematoencefálica. Las enzimas CYP1A2 y
CYP2D6 del citocromo P-450 contribuyen a la formación de los
metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil, que en los estudios en
animales, manifestaron una actividad farmacológica in vivo
significativamente menor que la olanzapina. La actividad
farmacológica predominante es de la olanzapina original. Después de la
administración oral, la vida media de eliminación promedio de olanzapina en
sujetos sanos fue de 33 horas (21 a 54 horas del 5o al 95o percentil) y la
depuración plasmática promedio fue de 26 l/hora (12 a 47 l/hora del 5o al
95o percentil). La farmacocinética de olanzapina varió con relación a
tabaquismo, sexo y edad. Vida media (horas)1) No fumadores = 38.6; Fumadores
= 30.4; 2) Mujeres = 36.7 ; Hombres = 32.3; 3) Ancianos (> 65 años) =
51.8; No ancianos = 33.8. Aunque el tabaquismo, el sexo y en menor grado la
edad pueden afectar la vida media y la depuración de olanzapina, la
magnitud del impacto de esos factores es pequeña en comparación con la
variabilidad general entre individuos. No hubo diferencias significativas en
el promedio de la vida media de eliminación o en la depuración
plasmática de olanzapina en pacientes con insuficiencia renal severa en
comparación con sujetos con función renal normal. Aproximadamente el 57% de
la olanzapina radiomarcada se excreta en la orina, principalmente en
forma de metabolitos. En pacientes fumadores con disfunción hepática leve
presentaron disminución en la depuración en forma similar a los sujetos
sanos no fumadores. La unión a proteínas plasmáticas de la olanzapina fue de
aproximadamente el 93% sobre el rango de concentración de alrededor de 7
hasta aproximadamente 1,000 ng/ml. La olanzapina se une predominantemente a
albúmina y a la glucoproteína-a1-ácida. En un estudio con sujetos
caucásicos, japoneses y chinos, no hubo diferencias en los parámetros
farmacocinéticos entre las tres poblaciones. La isoforma CYP2D6 del
citocromo P-450 no afecta el metabolismo de la olanzapina.
Existe una presentación I.M. de olanzapina. La principal diferencia con
la presentación oral la presenta la tasa de absorción. Olanzapina IM alcanza
un tmax (15 min.) y un Cmax (~5 veces) superior al de la presentación oral.
También existe una combinación de olanzapina y fluoxetina (Symbyax®) para
el tratamiento de la depresión bipolar y con datos adecuados de eficacia en
depresión refractaria y psicótica. Fluoxetina (a dosis de 60 mg/día) causa
un leve aumento en el Cmax (16%), un leve aumento en el AUC (17%) y una
disminución ene le aclaramiento de la olanzapina(16%). La vida media de
ambos compuestos no se ve modificada con la combinación. Aunque el mecanismo
de acción de la combinación no se conoce detalladamente, estudios en
animales demuestran un incremento en los niveles cerebrales de tres
monoaminas: serotonina, dopamina y noradrenalina.
farmacodinamia:
La olanzapina es un agente antipsicótico que
demuestra poseer un perfil farmacológico amplio en un número de
sistemas de receptores. En los estudios preclínicos la olanzapina mostró
afinidades por receptores serotoninérgicos 5-HT2A/C, 5 HT3, 5HT6;
dopaminérgicos D1, D2, D3, D4, D5; muscarínicos M1-M5; a1
adrenérgicos e histaminérgicos H1. Los estudios sobre el comportamiento
realizados con olanzapina en animales, indican un antagonismo
colinérgico, serotoninérgico (5 HT) y dopaminérgico, consistente
con el perfil de unión a los receptores. La olanzapina demostró una mayor
afinidad in vitro hacia los receptores de serotonina 5 HT2, así como una
mayor actividad in vivo de serotonina 5 HT2 comparada con la afinidad y la
actividad hacia los receptores D2 de la dopamina. Los estudios
electrofisiológicos demostraron que la olanzapina redujo selectivamente la
excitación de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A 10), mientras que
tenía un escaso efecto sobre las vías estriadas (A 9) involucradas en la
función motora. En un estudio indicativo de actividad antipsicótica, la
olanzapina redujo la respuesta de anulación condicionada a dosis inferiores
a las que producen catalepsia, efecto indicativo de reacciones motoras
secundarias. A diferencia de otros agentes antipsicóticos, la olanzapina
aumentó la respuesta en un ensayo “ansiolítico”. En los dos estudios contra
placebo y en dos de los tres estudios comparativos, controlados, con más de
2,900 pacientes esquizofrénicos que presentaban síntomas positivos y
negativos, la olanzapina se asoció a una mejoría estadísticamente
significativa tanto de los síntomas negativos como de los positivos. La
acción sobre receptores muscarínicos M1 (vía antagonismo de receptores
5-HT6), explica posiblemente su efecto en pacientes refractarios a otros
antipsicóticos y su efecto sobre funciones cognoscitivas.
indicaciones:
La olanzapina está indicada para el tratamiento agudo y
de mantenimiento de la esquizofrenia y de otras psicosis en las que son
predominantes los síntomas positivos (ilusiones, alucinaciones, trastornos
en el pensamiento, hostilidad y desconfianza) y/o síntomas negativos
(disminución afectiva, aislamiento emocional y social, pobreza de lenguaje).
La olanzapina mejora también los síntomas afectivos secundarios
frecuentemente asociados con la esquizofrenia y con otras alteraciones
relacionadas. Con un tratamiento continuo, la olanzapina es eficaz en el
mantenimiento de la mejoría clínica de aquellos pacientes que muestran una
respuesta inicial al mismo. La olanzapina está indicada para el
tratamiento de manía aguda o episodios mixtos en trastorno bipolar, con o
sin características psicóticas, con o sin un curso cíclico rápido.
dosis:
Esquizofrenia y trastornos relacionados: La dosis
inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg administrados una vez al día,
la cual se puede administrar independientemente de las comidas dado que su
absorción no se afecta por los alimentos. El rango de dosificación de
olanzapina varía de 5 a 20 mg por día. La dosis diaria se debe ajustar en
función del estado clínico del paciente. Sólo se recomienda aumentar la
dosis por encima de la dosis habitual de 10 mg, después de realizar una
evaluación clínica adecuada. Manía aguda asociada con trastorno bipolar: La
dosis inicial recomendada de olanzapina es de 15 mg administrados una vez al
día, la cual se puede administrar independientemente de las comidas dado que
su absorción no se afecta por los alimentos. El rango de dosificación de
olanzapina varía de 5 a 20 mg por día. La dosis diaria se debe ajustar en
función del estado clínico del paciente. Sólo se recomienda aumentar la
dosis por encima de la dosis habitual de 15 mg, después de realizar una
evaluación clínica adecuada y por lo general se debe realizar en intervalos
no menores de 24 horas. Consideraciones generales para dosificación en
poblaciones especiales: En pacientes geriátricos una dosis de inicio
inferior a 5 mg diarios puede considerarse cuando la situación clínica lo
justifica. Se debe considerar una dosis inicial de 5 mg para pacientes con
insuficiencia renal severa o insuficiencia hepática moderada. Se debe
considerar disminuir la dosis de inicio en pacientes que presentan una
combinación de factores (sexo femenino, edad geriátrica, no fumadores),
los cuales pueden disminuir el metabolismo de la olanzapina. La olanzapina
no se ha estudiado en menores de 18 años de edad.
Olanzapina IM ha demostrado ser eficaz en pacientes agitados con
esquizofrenia, mania clásica o mizta y pacientes con demencia. Después de la
primera inyección de 10 mg la mayoría de los pacientes lograron un control
de la agitación al cabo de las primeras 2 horas (condiferencias
significativas versus haloperidol IM desde los 15 minutos
post-inyección).
contraindicaciones y precauciones:
La olanzapina está contraindicada en pacientes con
hipersensibilidad conocida al medicamento o a alguno de los componentes de
la fórmula. No existen estudios adecuados ni bien controlados sobre la
utilización de olanzapina en las mujeres embarazadas. Las pacientes deben
ser advertidas para que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o si
tienen intención de embarazarse mientras están en tratamiento con
olanzapina. Debido a la limitada experiencia en humanos, este fármaco sólo
se debe utilizar durante el embarazo cuando los posibles beneficios
justifiquen el posible riesgo para el feto. La olanzapina se excretó en la
leche de las ratas tratadas. No se sabe si se produce secreción de
olanzapina a través de la leche humana. Se debe aconsejar a las pacientes en
tratamiento con olanzapina el no amamantar a sus hijos. Síndrome
neuroléptico maligno (SNM): El SNM, un síndrome potencialmente fatal, se
asocia con medicamentos antipsicóticos, incluyendo olanzapina. Las
manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular,
alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad del sistema
nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia,
diaforesis y arritmias cardiacas). Los signos adicionales pueden
incluir elevación de la creatinfosfocinasa, mioglobinuria, (rabdomiólisis) e
insuficiencia renal aguda. Las manifestaciones clínicas del SNM o la
aparición de fiebre elevada sin manifestaciones clínicas del SNM obligan a
la interrupción de todos los fármacos antipsicóticos, incluida la
olanzapina. Discinesia tardía (DT): En estudios comparativos con haloperidol
con una duración mayor de 6 semanas, la olanzapina se asoció con una
incidencia estadística y significativamente menor de discinesia derivada del
tratamiento. Sin embargo; debido a que el riesgo de discinesia tardía
aumenta con la exposición a los medicamentos antipsicóticos por largo plazo,
se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento
en caso de que aparezcan signos o síntomas de discinesia tardía en un
paciente. Estos síntomas pueden empeorar con el tiempo o incluso aparecer
después de la suspensión del tratamiento. Efectos sobre la capacidad para
conducir y manejar maquinaria: Se debe aconsejar a los pacientes que
extremen las medidas de precaución al manejar maquinaria, incluyendo
vehículos de motor, mientras están en tratamiento con olanzapina ya que ésta
puede producir somnolencia. Accidentes cerebrovasculares y muerte en
pacientes geriátricos con demencia fueron mayores en el grupo de pacientes
tratados con olanzapina versus placebo en 5 estudios doble-ciego. la
presencia de varios factores de riesgo en ambos grupos dificulta el
establecimiento de una relación causal. En depresión bipolar, la combinación
de olanzapina y fluoxetina se utiliza a una dosis inicial de 6 mg/25 mg por
día, pudiendo incrementarse hasta dosis de 12mg/50mg por día.
efectos adversos:
Los únicos efectos adversos muy frecuentes (> 10)
asociados con el uso de olanzapina en los estudios clínicos, fueron
somnolencia y aumento de peso. Las concentraciones plasmáticas de prolactina
se elevaron en el 34% de los pacientes tratados con olanzapina, pero dichas
elevaciones fueron leves y transitorias (promedio final no por arriba del
límite superior normal y sin diferencia estadísticamente significativa en
comparación con placebo) y las manifestaciones clínicas asociadas (por
ejemplo, ginecomastia, galactorrea y agrandamiento de mamas) fueron raras.
En la mayoría de los pacientes, los niveles volvieron a lo normal sin
suspender el tratamiento. Los eventos adversos comunes (<10% y >1%)
asociados con el uso de olanzapina en los estudios clínicos incluyeron
vértigo, acatisia, aumento del apetito, edema periférico, hipotensión
ortostática, boca seca y constipación. Efectos adversos en poblaciones
especiales: Un efecto adverso muy frecuente (>10%) asociado con el uso de
olanzapina en estudios clínicos en pacientes con demencia del tipo Alzheimer
es marcha anormal. Otros eventos adversos considerados como poco frecuentes
o raros fueron: Reacción de fotosensibilidad, Bradicardia, Hipotensión
ortostática, Constipación, Boca seca, aumento transitorio de enzimas
hepáticas, Incremento del apetito, coma diabético, Cetoacidosis diabética,
Hiperglucemia, Edema periférico, Marcha anormal, Acatisia, Mareos,
Convulsiones, Erupción cutánea, Priapismo, Incremento en la prolactina,
Eosinofilia, Leucopenia, Trombocitopenia.
interacciones medicamentosas:
El metabolismo de la olanzapina puede verse afectado por
los inhibidores o inductores de las isoformas del citocromo P-450,
específicamente con actividad CYP1A2. La depuración de olanzapina se
incrementó con el tabaquismo y la coadministración de
carbamacepina. El tabaquismo y la carbamacepina inducen actividad de
CYP1A2. Los inhibidores potentes conocidos de la actividad CYP1A2 pueden
disminuir la depuración de olanzapina. La olanzapina no es un inhibidor
potente de la actividad CYP1A2. La farmacocinética de la teofilina, un
medicamento metabolizado principalmente por CYP1A2, no se ve alterada por la
olanzapina. En estudios clínicos realizados con dosis únicas de olanzapina,
no se hizo evidente la inhibición del metabolismo de imipramina o su
metabolito desipramina (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), warfarina (CYP2C19),
teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4, CYP2C19). Olanzapina no exhibió
interacción al administrarse de manera concomitante con litio o biperiden.
Las concentraciones en estado estable de olanzapina no tuvieron efecto sobre
la farmacocinética del etanol. Sin embargo, pueden ocurrir efectos aditivos
farmacológicos como un incremento en la sedación cuando se ingieren etanol y
olanzapina en forma concomitante. La administración de dosis únicas de
antiácidos (aluminio, magnesio) o cimetidina no afectó la biodisponibilidad
oral de olanzapina. La administración concomitante de carbón activado redujo
la biodisponibilidad oral de olanzapina entre un 50 y 60%. La fluoxetina
(dosis única de 60 mg o dosis diaria de 60 mg durante 8 días) ocasiona una
media de incremento del 16% en la concentración máxima de olanzapina y una
media de disminución del 16% en la depuración de olanzapina. La magnitud del
impacto de este factor es pequeña en comparación con la variabilidad total
entre individuos, por lo que no se acostumbra recomendar en forma rutinaria
la modificación de la dosis. Los estudios in vitro utilizando microsomas
hepáticos humanos mostraron que olanzapina tiene poco potencial para inhibir
la glucuronidación de valproato, la cual es su vía metabólica principal. Lo
que es más; se encontró que el valproato tiene poco efecto sobre el
metabolismo de la olanzapina in vitro. Por lo tanto; es poco probable la
interacción farmacocinética clínicamente significativa entre olanzapina y
valproato. La absorción de la olanzapina no se ve afectada por los
alimentos. En estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos, la
olanzapina mostró un bajo potencial para inhibir las isoformas del citocromo
P-450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A.
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farmacocinética:
presenta una absorción lenta (cercana a las 10 horas),
con una vida media variable que puede llegar a ser hasta 200 horas. Su
volumen de distribución es muy amplio (20 a 40 horas). Se metaboliza en
dehidrosertindole (CYP2D6), norsertindole (CYP3A4) y otros metabolitos
hidroxilados, todos ellos prácticamente inactivos (Ereshefsky, 1996). El
aclaramiento del Sertindole disminuye con el tiempo, posiblemente debido a
un incremento en la biodisponibilidad sistémica por saturación del
metabolismo de la mucosa intestinal mediado por CYP3A). En pacientes con
hepatopatías se requiere disminuir las dosis en un 50%. Sus niveles
plasmáticos en estado de equilibrio son un 20% mayores en mujeres que en
hombres (de poco significado clínico). Tiene poca excreción renal y puede
administrarse sin ajustes de dosis en pacientes con nefropatías (Ereshefsky,
1996). Su potente efecto bloqueador alfa-adrenérgico es mitigado
significativamente por su largo tiempo de absorción.
dosis e indicación:
En pacientes con esquizofrenia sertindol fue superior al
placebo y comparable al haloperidol, asociándose a menos trastornos del
movimiento que haloperidol pero con más ganancia de peso, rinitis y
posiblemente disfunción sexual masculina. En la revisión de Cochrane los
problemas cardíacos fueron evidentes (Intervalos QTc de al menos 500 mseg.)
incluso en los ensayos aleatorios (Lewis et al, 2004). Dosis de 12-24
mg./día (no requieren ajuste en ancianos). N.P. = 0.16 mM/mLt.
contraindicaciones y precauciones:
Sertindole es un antipsicótico atípico que se piensa
provoca una menor incidencia de efectos secundarios extrapiramidales a dosis
efectivas clínicamente que los medicamentos antipsicóticos típicos. En
diciembre de 1998, Lundbeck Ltd., los fabricantes de sertindole,
suspendieron voluntariamente la disponibilidad del medicamento debido a
preocupaciones acerca de arritmia cardiaca y muerte cardiaca repentina
asociada con su uso. Sertindole por lo tanto ha sido retirado del mercado,
pendiente de discusión con la Autoridad Reguladora Europea (European
Regulatory Authority) acerca de su seguridad cardiaca.
interacciones medicamentosas:
Las dosis del Sertindole (por ser un sustrato para la
CYP3A) deben ser incrementadas hasta en un 50% cuando se administra
concomitantemente con anticonvulsivantes (IC50 = 200 mM) diferentes al Ácido
Valproico, con Eritromicina, bloqueadores de los canales de calcio (IC50 =
200 mM), Ketoconazol o Itraconazol (IC50 = 2 mM). El cigarrillo, un inductor
de la CYP1A2 disminuye los niveles plasmáticos en un 25% a pesar de que no
se ha demostrado la utilización de esta vía para el metabolismo del
Sertindole. La Paroxetina, la Fluoxetina y la Quinidina son potentes
inhibidores de la CYP2D6 (IC50 = 1.25-2 mM), incrementado sus niveles
plasmáticos en 2 a 3 veces. La Cimetidina aumenta los niveles plasmáticos en
un 50% (Ereshefsky, 1996).
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<-- Información para pacientes
farmacocinética:
Quetiapina se absorbe bien y tiene un amplio metabolismo
después de la administración oral. Los principales metabolitos en el
plasma humano no tienen una actividad farmacológica importante. La
administración con alimentos no afecta considerablemente la
biodisponibilidad de quetiapina. La vida media de eliminación de
quetiapina es de aproximadamente siete horas. Quetiapina se une a las
proteínas plasmáticas aproximadamente en 83%. La farmacocinética de
quetiapina es lineal y no difiere entre hombres y mujeres. La depuración
media de quetiapina en personas de edad avanzada es aproximadamente 30 a 50%
menor que la registrada en adultos de 18 a 65 años. La depuración plasmática
media de quetiapina disminuyó en aproximadamente 25% en sujetos con
insuficiencia renal severa (depuración de creatinina inferior a 30
ml/min/1.73 m2), pero los valores individuales se encuentran dentro de los
límites normales. Quetiapina se metaboliza ampliamente por el hígado, ya que
después de la administración de quetiapina marcada radiactivamente, el
compuesto original representa menos del 5% de las sustancias relacionadas
con el medicamento detectadas en la orina y las heces. Alrededor del
73% de la radiactividad se excreta en la orina y el 21% en las heces. La
depuración plasmática promedio de quetiapina está reducida en
aproximadamente el 25% en los sujetos con insuficiencia hepática (cirrosis
alcohólica estable). Debido a que quetiapina es metabolizada
extensivamente por el hígado, se esperan niveles más altos en la población
con insuficiencia hepática, y un ajuste en la dosificación puede ser
requerida en estos pacientes (véase Dosis y vía de administración). Las
investigaciones in vitro establecieron que la CYP3A4 es la principal enzima
del citocromo P-450 que interviene en el metabolismo de quetiapina. Se
determinó que quetiapina y varios de sus metabolitos son inhibidores débiles
de las actividades de las enzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 del citocromo
P-450 humano, pero únicamente con concentraciones por lo menos de 10 a 50
veces superiores a las alcanzadas con el rango de dosis efectivo de 300 a
450 mg al día en seres humanos. Sobre la base de estos resultados in vitro,
es poco probable que la administración concomitante de quetiapina con otros
medicamentos produzca una inhibición clínicamente significativa del
metabolismo del otro medicamento por las enzimas del citocromo P-450.
Presenta la vida media más corta de todos los antipsicóticos (6.88 horas).
Se transforma en unos 20 metabolitos (vía sulfoxidación y oxidación por
CYP3A4), la mayoría inactivos ; el más importante es la 7-hidroxiquetiapina,
el cual es activo.
farmacodinamia:
Presenta un significativo bloqueo a-adrenérgico y de
receptores H1. Se une poco a otro tipo de receptores. Quetiapina no produce
hipersensibilidad de los receptores D2 de dopamina después de la
administración crónica. Quetiapina sólo produce una ligera catalepsia cuando
se administran dosis eficaces para bloquear los receptores D2. Quetiapina es
selectiva hacia el sistema límbico. Después de la administración crónica,
bloquea la despolarización de las neuronas mesolímbicas A10, más no la de
las neuronas nigroestriatales A9 que contienen dopamina. Los estudios
clínicos demostraron que quetiapina es eficaz cuando se administra dos veces
al día, aunque la vida media farmacocinética de quetiapina es de
aproximadamente siete horas. Esto fue confirmado por los resultados de
un estudio basado en la tomografía con emisión de positrones (PET), en el
cual se determinó que con quetiapina, la ocupación de los receptores
5-HT2 y D2 se mantiene durante un periodo de hasta 12 horas.
indicaciones:
En esquizofrenia, la Quetiapina ha demostrado ser tan
eficaz como el Haloperidol en el control de síntomas positivos. Sin embargo,
dos estudios no pudieron demostrar una mayor eficacia de la Quetiapina
comparada con la Clorpromazina y el haloperidol en el control de síntomas
negativos y en otro estudio comparativo con placebo, la eficacia contra
síntomas negativos fue inconsistente (incluso con dosis tan altas como 750
mg/día) (p < 0.1). Estudios adicionales sólo reportan mejorías
marginalmente significativas en síntomas negativos cuando se compara con
placebo. No ha sido evaluada en el tratamiento a largo plazo. Recientemente
se aprobó el uso de quetiapina en manía aguda como monoterapia y en
combinación con otros eutimizantes.
dosis:
Debe administrarse dos veces al día con o sin alimentos.
Adultos: La dosis diaria total durante los primeros cuatro días de
tratamiento es de 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3) y 300 mg
(día 4). A partir del día 4 en adelante la dosis debe titularse al rango de
dosis efectiva de 300 a 450 mg al día. Sin embargo, puede ajustarse en
función de la respuesta clínica y de la tolerancia de cada paciente entre
150 y 750 mg al día. Pacientes de edad avanzada: Al igual que otros
antipsicóticos, debe usarse con precaución en las personas de edad
avanzada, en particular al principio del periodo de administración. Con
respecto a los pacientes jóvenes, puede ser necesario reducir la velocidad
de ajuste de la dosis, así como la dosis terapéutica diaria, según la
respuesta clínica y la tolerancia de cada paciente. La depuración
plasmática media de quetiapina disminuyó entre 30 y 50% en sujetos de edad
avanzada con respecto a sujetos jóvenes. Niños y adolescentes: No se han
evaluado la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes.
Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis. Insuficiencia
hepática: Quetiapina se metaboliza ampliamente en el hígado. Por lo tanto,
debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática conocida,
sobre todo al principio del periodo de administración. Los pacientes con
insuficiencia hepática deben iniciar con 25 mg/día. La dosis debe ser
aumentada diariamente en incrementos de 25-50 mg/día hasta alcanzar una
dosis efectiva, según la respuesta clínica y la tolerancia de cada
paciente.
precauciones y efectos adversos:
Enfermedades concomitantes: Debe administrarse
con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares o
enfermedades vasculares cerebrales conocidas u otros estados que
predisponen a la hipotensión. Puede causar hipotensión
ortostática, sobre todo durante el periodo inicial de ajuste de la
dosis. Crisis epilépticas: En los estudios clínicos controlados no se
encontró una diferencia en la incidencia de crisis epilépticas entre
quetiapina y placebo. Al igual que con otros antipsicóticos, se recomienda
tener precaución al tratar a pacientes con antecedentes epilépticos.
Discinesia tardía: En los estudios clínicos controlados la incidencia de
síntomas extrapiramidales no fue diferente de aquella registrada con
placebo, dentro de la gama de dosis terapéuticas recomendadas. Síndrome
maligno neuroléptico: El tratamiento antipsicótico se ha asociado con
el síndrome maligno neuroléptico. Sus manifestaciones clínicas abarcan
hipertermia, alteración del estado mental, rigidez muscular, inestabilidad
autónoma y aumento de las concentraciones de fosfocinasa de creatina.
Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: En vista de sus
efectos fundamentales sobre el sistema nervioso central, quetiapina puede
interferir con las actividades que exigen un estado de alerta. Por lo tanto,
debe recomendarse a los pacientes que eviten conducir y operar máquinas
hasta que se determine su sensibilidad individual al medicamento. Embarazo:
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de quetiapina durante el
embarazo humano. Lactancia: Se desconoce el grado de excreción de
quetiapina en la leche humana. Por lo tanto, debe recomendarse a las
mujeres que abandonen la lactancia durante el tratamiento.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El tratamiento puede provocar astenia
leve, boca seca, rinitis, dispepsia o estreñimiento. También puede
presentarse somnolencia, generalmente durante las primeras dos semanas de
tratamiento, la cual suele resolverse sin que sea necesario interrumpir la
administración de quetiapina. En casos muy raros se ha informado de
hipersensibilidad, incluido angioedema. Al igual que otros antipsicóticos,
puede conducir a un aumento de peso limitado e hiperglicemia. Como otros
antipsicóticos que bloquean los receptores adrenérgicos a1, puede causar
hipotensión ortostática, asociada con mareo, taquicardia, y en algunos
pacientes con síncope en particular durante el periodo inicial de ajuste de
la dosis. Se han comunicado algunos casos de crisis epilépticas en pacientes
tratados con quetiapina, aunque en los estudios clínicos controlados, su
frecuencia no fue superior a la observada en pacientes tratados con placebo.
Se han reportado casos raros de priapismo.
interacciones medicamentosas:
En vista de los efectos básicos de quetiapina sobre el
sistema nervioso central, debe tenerse precaución al combinarlo con
medicamentos de acción central y con alcohol. Cuando se administró
quetiapina en forma concomitante con litio, no se modificó la
farmacocinética de este último. La farmacocinética de quetiapina no fue
alterada significativamente después de la administración concomitante
con antipsicóticos, risperidona o haloperidol; sin embargo, la
administración concomitante con tioridazina ocasiona un incremento en la
eliminación de quetiapina. Quetiapina no dio lugar a una inducción de los
sistemas de enzimas hepáticas que intervienen en el metabolismo de
antipirina. Sin embargo, en un estudio de dosis múltiple para evaluar la
farmacocinética de quetiapina administrada antes y durante el tratamiento
con carbamazepina (inductor de la enzima hepática), mostró que la
administración concomitante incrementa significativamente la
eliminación de la quetiapina. Este incremento en la depuración reduce la
exposición sistémica (medida con ABC) a un porcentaje del 13% de la
exposición durante la administración de la quetiapina sola; aunque efectos
mayores se vieron en algunos pacientes. Debe tomarse en cuenta que la dosis
máxima recomendada diaria de quetiapina es de 750 mg y tratamientos
continuos a dosis mayores sólo pueden ser considerados de acuerdo a la
evaluación del riesgo-beneficio en cada paciente y al potencial riesgo de
cataratas observadas en estudios con animales en dosis equivalentes a 800
mg/día en humanos. La coadministración de quetiapina con otro inductor de la
enzima microsómica (fenitoína) también causó aumento en la depuración de
creatinina. En pacientes que reciben en forma concomitante quetiapina y
fenitoína u otros inductores de enzimas hepáticas (por ejemplo,
carbamazepina, barbitúricos, rifampicina), puede ser necesario aumentar
las dosis de quetiapina para mantener el control de los síntomas psicóticos.
Puede ser necesario disminuir la dosis de quetiapina si se suspende la
administración de fenitoína o carbamazepina u otro inductor de las
enzimas hepáticas y se reemplaza por un medicamento no inductor (por
ejemplo, valproato sódico). La CYP3A4 es la principal enzima del citocromo
P-450 que interviene en el metabolismo de quetiapina. La
farmacocinética de quetiapina no se modificó después de la
administración concomitante con cimetidina, un inhibidor conocido de
las enzimas del P-450. Sin embargo se ha descrito una prolongación
significativa del QTc con la administración concomitante de inhibidores de
la CYP3A4. Se recomienda disminuir la dosis durante la administración
concomitante con medicamentos inhibidores potentes de CYP3A4 (como
antimicóticos, azoles y antibióticos macrólidos). La
farmacocinética de quetiapina no fue alterada significativamente
después de la coadministración con los antidepresivos imipramina (inhibidor
conocido de la CYP2D6) o fluoxetina (inhibidor conocido de CYP3A4 y
CYP2D6). En un estudio de dosis múltiple en voluntarios sanos para evaluar
la farmacocinética de quetiapina al ser administrada antes y
durante el tratamiento con ketoconazol, la coadministración resultó con
un aumento en la Cmáx media y el ABC de quetiapina del 235 y 522%,
respectivamente, con una disminución correspondiente en la depuración oral
media del 84%. La vida media promedio de quetiapina se aumenta de 2.6 a 6.8
horas, pero el Tmáx promedio no tuvo cambio. Debe tenerse
consideraciones especiales en pacientes ancianos y debilitados; ya que los
primeros como en el caso de los pacientes con insuficiencia hepática el
metabolismo estará reducido en 30-50% y en el caso de los pacientes
debilitados hay una tendencia a tener más medicamento libre activo a
nivel plasmático, por lo cual en cualquiera de estos casos será necesario
iniciar el ajuste de dosis con 25 mg/día e ir aumentando de la misma forma
paulatinamente. De tal manera que al alcanzar la dosis terapéutica, ésta
seguramente será más baja que la usual en esta clase de pacientes. Ante todo
se deberá considerar el riesgo-beneficio de manera individual en todos los
pacientes.
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<-- Información para pacientes
farmacocinética y farmacodinamia:
Ziprasidona tiene una elevada afinidad con los
receptores de dopamina tipo 2 (D2) y una afinidad sustancialmente mayor para
los receptores de serotonina tipo 2A (5HT2A). Ziprasidona también interactúa
con los receptores de serotonina 5HT2C, 5HT1D y 5HT1A, con los cuales sus
afinidades son iguales o mayores que para los receptores D2. Ziprasidona
tiene afinidad moderada con los acarreadores de serotonina neuronal y
de norepinefrina. Ziprasidona demuestra moderada afinidad para los
receptores de histamina H(1) y alfa(1). Ziprasidona tiene afinidad
insignificante para los receptores muscarínicos M(1). Mediante tomografía
por emisión de positrones (TEP) se demostró que el bloqueo de los
receptores, a las 12 horas de administrar dosis únicas de 40 mg, fue mayor
de 80% para los receptores de serotonina tipo 5HT2A y mayor de 50% para los
receptores tipo D2. Propiedades farmacocinéticas: Después de la
administración oral de dosis repetidas de ziprasidona con alimentos, se
observaron típicamente concentraciones máximas 6 a 8 horas después de
administrar el medicamento. Ziprasidona exhibe cinética lineal en el rango
de dosis terapéuticas de 40-80 mg, dos veces al día, en pacientes que han
consumido alimentos. Con ingesta de alimentos, la biodisponibilidad absoluta
de una dosis de 20 mg es del 60%. La absorción de la ziprasidona disminuye
aproximadamente 50% cuando se administra en ayunas. La administración del
medicamento 2 veces al día permite que se obtenga el estado de equilibrio a
los 3 días. La exposición sistémica en estado de equilibrio se relaciona con
la dosis. En estado de equilibrio, la vida media de eliminación terminal de
ziprasidona es de aproximadamente 6.6 horas, después de su administración
oral. El aclaramiento sistémico promedio de ziprasidona administrada por vía
intravenosa es de 7.5 ml/min/kg y el volumen de distribución es de
aproximadamente 1.5 l/kg. Ziprasidona se une ampliamente (> 99%) con las
proteínas plasmáticas y esta unión parece ser que es independiente de la
concentración del fármaco. Ziprasidona tiene un extenso metabolismo después
de su administración oral, con sólo una pequeña cantidad excretada en
la orina (< 1%) o en las heces (< 4%) como fármaco sin
cambios. Ziprasidona es aclarada principalmente por 3 vías metabólicas con
la formación de 4 principales metabolitos circulantes, sulfóxido de
benzisotiazol piperazina (SBP), sulfona de SBP, sulfóxido de
ziprasidona y S-metil-dihidroziprasidona. Aproximadamente, 20% de la dosis
es excretada en la orina, y aproximadamente 66% en las heces. La
ziprasidona sin cambios representa aproximadamente 44% del material
relacionado con el fármaco, presente en el suero. Estudios in vitro indican
que CYP3A4 constituye el principal metabolismo oxidativo de ziprasidona.
Cuando se estudiaron in vitro la ziprasidona,
S-metil-dihidroziprasidona y sulfóxido de ziprasidona, compartieron
propiedades que permiten predecir su efecto sobre la prolongación del
QTc. S-metil-dihidroziprasidona es eliminada principalmente por excreción
fecal y su metabolismo es catalizado por CYP3A4. Sulfóxido es eliminado
principalmente mediante extracción renal y por un metabolismo secundario
catalizado por CYP3A4. En un estudio de fase I, el inhibidor de CYP3A4,
ketoconazol (400 mg/día) elevó las concentraciones séricas de ziprasidona
aproximadamente < 40%. En el Tmáx esperado de ziprasidona, la
concentración sérica de S-metil-dihidroziprasidona, se elevó aproximadamente
55% durante el tratamiento con ketoconazol. No se observaron prolongaciones
adicionales del QTc. No se observaron diferencias clínicas significativas en
la farmacocinética de ziprasidona después de su administración oral en
sujetos jóvenes o ancianos, de sexo masculino o femenino. La evaluación
farmacocinética de las concentraciones séricas de ziprasidona en pacientes a
los que se les administró el medicamento por vía oral no revelaron ninguna
diferencia farmacocinética significativa entre fumadores y no fumadores. No
se han observado marcadas diferencias farmacocinéticas con ziprasidona oral
en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa comparativamente con
sujetos con funcionamiento renal normal. Se desconoce si se elevan las
concentraciones séricas en estos pacientes. En pacientes con insuficiencia
hepática leve a moderada (Child-Pugh A o B), las concentraciones séricas de
ziprasidona después de su administración por vía oral fueron 30%
mayores y la vida media de eliminación terminal fue alrededor de 2 horas más
prolongada que en sujetos normales.
La biodisponibilidad de ziprasidona administrada por vía intramuscular es
de 100%. Después de la administración intramuscular de dosis únicas, las
concentraciones plasmáticas pico se presentan típicamente a los 30 minutos
posteriores a la dosis y la vida media promedio (t½) es de aproximadamente 3
horas. La exposición al fármaco se incrementa de modo relacionado a la dosis
y después de 3 días de administración intramuscular, se observa poca
acumulación. La depuración sistémica promedio de ziprasidona administrada
por vía intravenosa es de 7.5 ml/min/kg y el volumen de distribución es de
aproximadamente 1.5 l/kg. Ziprasidona se une ampliamente (> 99%), con las
proteínas plasmáticas y esta unión parece ser que es independiente de la
concentración del fármaco.
indicaciones:
Ziprasidona está indicada para el manejo de la
esquizofrenia y de otros trastornos psicóticos, así como para el
mantenimiento de la mejoría clínica y la prevención de recidivas durante el
tratamiento de continuidad. La eficacia de ziprasidona para el tratamiento
de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia se demostró en
estudios controlados con medicamento activo y con placebo –4 y 6 semanas– en
pacientes hospitalizados que experimentaron exacerbación de la enfermedad.
En pacientes a los que les administraron 60 y 80 mg de ziprasidona dos veces
al día, se demostraron mejorías clínicamente significativas (p < 0.05) en
el contro de la sintomatología depresiva de pacientes con esquizofrenia. La
presentación I.M. está aprobada en el control agudo de los estados de
agitación en pacientes psicóticos. Se observó reducción del estado de
agitación relacionado con la dosis, con inicio de mejoría significativa en
fases tan tempranas como 15 minutos después de la aplicación intramuscular.
dosis:
Uso en adultos: La dosis recomendada es de 40 mg dos
veces al día, para tomarse con los alimentos. La dosis diaria puede
subsecuentemente ajustarse en base al estado clínico individual, hasta
un máximo de 80 mg dos veces al día. Si está indicado, la dosis máxima
recomendada puede obtenerse tan tempranamente como al 3er. día de
tratamiento. Uso en niños: No se han establecido la seguridad ni la eficacia
en menores de 18 años. Uso en ancianos: No es necesario efectuar ajustes de
la dosis en pacientes ancianos (mayores de 65 años). Uso en pacientes con
insuficiencia renal: No es necesario efectuar ajustes de la dosis en
pacientes con disminución de la función renal. Uso en pacientes con
insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve a
moderada, debe considerarse la administración de dosis menores. No se tiene
experiencia en pacientes con insuficiencia hepática severa, por lo que la
ziprasidona debe usarse con precaución en este grupo de pacientes (véase
Farmacocinética y farmacodinamias, Propiedades farmacocinéticas). Uso en
pacientes fumadores: No es necesario efectuar ajustes de la dosis en
pacientes fumadores.
En cuanto a la presentación I.M., la dosis recomendada es de 10-20 mg por
razón necesaria hasta una dosis máxima de 40 mg por día. Las dosis de 10 mg
pueden administrarse cada 2 horas; las dosis de 20 mg pueden administrarse
cada 4 horas hasta un máximo de 40 mg/día. La administracion intramuscular
de ziprasidona por más de 3 días consecutivos, no se ha estudiado, así como
tampoco la transición de ziprasidona I.M. a la vía oral.
precauciones:
Intervalo QT: En virtud de la posible prolongación del
intervalo QT relacionado con la ziprasidona al igual que con otros
antipsicóticos, se sugiere evaluar antes de su administración otras
alternativas de tratamiento. Ziprasidona ocasiona una prolongación leve a
moderada del intervalo QT. En estudios clínicos antes de su
comercialización, en las bases de datos para la formulación oral la
frecuencia de prolongación del intervalo QTc mayor a 500 mseg fue de 2 en
3,095 (0.06%) pacientes tratados con ziprasidona y de 1 en 440 (0.23%)
pacientes que recibieron placebo. Algunos fármacos, incluyendo a los
antiarrítmicos de clases I y III, que prolongan el intervalo QT más de 500
mseg, se han asociado con Torsades de pointes, una arritmia que pone en
peligro la vida. La bradicardia, desequilibrio hidroelectrolítico, o la
administración concomitante de otros medicamentos que prolongan el intervalo
QT puede incrementar el riesgo de presentación de esta arritmia. Por lo
tanto, se debe emplear ziprasidona con precaución en pacientes con estos
factores de riesgo. Si se observan o se tienen informes de síntomas
cardiacos sugestivos de arritmias, procede llevar a cabo una evaluación
diagnóstica cardiaca. Si el intervalo QTc es mayor de 500 mseg, se
recomienda interrumpir el tratamiento. Síndrome neuroléptico maligno (SNM):
En estudios clínicos antes de su comercialización, no se reportaron casos de
SNM en pacientes a los que se les administró ziprasidona. El SNM, complejo
potencialmente fatal, se ha reportado en asociación con el uso de
medicamentos antipsicóticos. Las manifestaciones clínicas de SNM comprenden
hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de
inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia,
diaforesis y arritmia cardiaca). Algunos síntomas adicionales pueden incluir
elevación de la creatinina fosfocinasa, mioglobulinuria (rabdomiólisis) e
insuficiencia renal aguda. Si el paciente desarrolla signos y síntomas
indicativos de SNM o tiene fiebre elevada inexplicable, sin
manifestaciones clínicas adicionales de SNM, debe interrumpirse la
administración de todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo la
ziprasidona. Discinesia tardía: Como ocurre con otros medicamentos
antisicóticos, existe el potencial de que ziprasidona, después de un
tratamiento prolongado, ocasione discinesia tardía y otros síndromes
extrapiramidales tardíos. Si aparecen signos y síntomas de discinesia
tardía, debe considerarse una disminución de la dosis del medicamento o su
retiro. Convulsiones: Al igual que con otros antipsicóticos, se recomienda
precaución al tratar a pacientes con antecedentes de convulsiones. Fármacos
que actúan sobre SNC/alcohol: Debido a los efectos primarios de la
ziprasidona sobre el SNC, se debe tener precaución con su uso en combinación
con otros fármacos que actúan sobre el SNC, incluyendo alcohol y
medicamentos que actúan sobre los sistemas dopaminérgico y
serotoninérgico. Efectos sobre la capacidad para manejar vehículos de motor
o utilizar maquinaria: Al igual que otros medicamentos psicoactivos,
ziprasidona puede ocasionar somnolencia. Se debe advertir al paciente para
que ponga especial cuidado al operar maquinaria peligrosa, inclusive
automóviles, hasta que éstos tengan la certeza razonable de que la
ziprasidona no los afecta adversamente. Embarazo: No se han conducido
estudios en mujeres embarazadas. Por lo tanto, a las mujeres en edad fértil
que se les prescriba ziprasidona, se les debe aconsejar el uso de algún
método adecuado para el control de la fertilidad. Debido a que la
experiencia en humanos es limitada, no se recomienda la administración de
ziprasidona durante el embarazo, a menos que el beneficio esperado para la
madre sea mayor que el riesgo potencial para el feto. Lactancia: No se sabe
si ziprasidona se excreta en la leche materna. Se debe aconsejar a las
pacientes que eviten la lactancia, si se encuentran bajo tratamiento con
ziprasidona.
eventos adversos e interacciones
medicamentosas:
Generalmente, ziprasidona es bien tolerada. En estudios
a corto plazo controlados con placebo, la frecuencia de eventos adversos
asociados con el uso de ziprasidona (ocurrieron con una frecuencia >
3% y fueron mayores que con placebo) se menciona a continuación: Astenia.
Síndrome extrapiramidal (parkinsonismo). Náuseas. Somnolencia.
Trastornos respiratorios (inclusive síndrome tipo gripal). La frecuencia de
convulsiones fue rara, ocurrió en menos del 1% de los pacientes tratados con
ziprasidona. En estudios clínicos doble ciego, controlados con medicamento
activo, la escala de trastornos del movimiento, medición compuesta de
síntomas extrapiramidales fue estadísticamente significativa (p < 0.05) y
favorable para ziprasidona en comparación con haloperidol y risperidona. Se
observaron cambios comparables en las escalas de Simpson Agnus y en la de
acatisia de Barnes en pacientes que recibieron ziprasidona y en los que
tomaron placebo. Además, la frecuencia reportada de acatisia y el uso de
medicamentos anticolinérgicos fue mayor en los pacientes a los que se les
administró haloperidol y risperidona comparativamente con aquellos con
ziprasidona. La frecuencia de ganancia de peso corporal en corto plazo, a
las 4 y 6 semanas, se incluyó como evento adverso, con dosis fija de
ziprasidona en estudios controlados con placebo; fue menor e idéntica en
pacientes a los que se les administró ziprasidona o placebo (en ambos casos
0.4%). Hubo un leve incremento en el promedio del peso corporal en
pacientes que fueron tratados con ziprasidona (0.5 kg), pero no en los
pacientes con placebo. En un estudio con duración de 1 año, controlado con
placebo, se observó disminución promedio de 1 a 3 kg de peso en los
pacientes a los que se les administró placebo. Hubo elevaciones transitorias
de prolactina con la administración crónica de ziprasidona. En un estudio
con duración de 52 semanas, controlado con placebo, la frecuencia de
abandono del tratamiento debido a eventos adversos fue similar en pacientes
tratados con ziprasidona y en pacientes con placebo.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Efectos de ziprasidona
sobre otros medicamentos: usando microsomas de hígado de humanos se demostró
que ziprasidona no tuvo efectos inhibitorios sobre CYP1A2, CYP2C9 o CYP2C19.
La concentración de ziprasidona necesaria para inhibir CYP2D6 Y CYP3A4
in vitro, es al menos 1,000 veces mayor que las concentraciones libres que
pueden esperarse in vivo. No es probable que ziprasidona ocasione
interacciones clínicas de importancia que puedan ser mediadas por estas
enzimas. Dextrometorfano: En consistencia con los resultados in vitro, un
estudio en voluntarios sanos demostró que ziprasidona no altera el
metabolismo de dextrometorfano mediado por CYP2D6 para la formación de su
principal metabolito, dextrorfano. Contraceptivos orales: La administración
de ziprasidona no resulta en cambios significativos en la
farmacocinética de los estrógenos (etinilestradiol, sustrato de CYP3A4) o
compuestos que contienen progesterona. Litio: La administración simultánea
de ziprasidona no tiene efectos sobre la farmacocinética de litio. Unión a
las proteínas: Ziprasidona se une extensamente a las proteínas
plasmáticas. La unión in vitro de ziprasidona con las proteínas del
plasma, no se afectó por warfarina o propranolol, 2 medicamentos con fuerte
unión a las proteínas, así como tampoco ziprasidona alteró la unión de estos
medicamentos en el plasma de humanos. De esta forma, el potencial de
interacciones medicamentosas con ziprasidona, debido a competencia, es poco
probable. Efectos de otros medicamentos sobre la ziprasidona:
Ziprasidona es metabolizada por la aldehído oxidasa y en un grado menor por
CYP3A4. No se sabe de la existencia de inhibidores o inductores
clínicamente importantes de la aldehído oxidasa. Ketoconazol (400 mg/día),
potente inhibidor de CYP3A4, produjo un incremento de aproximadamente 35% en
la exposición a ziprasidona (ABC y Cmáx). Carbamazepina en dosis de 200 mg
dos veces al día, inductor de CYP3A4, produjo disminución de 36% en la
exposición a ziprasidona. Estos cambios, producidos por ketoconazol o
carbamazepina, es poco probable que tengan importancia clínica.
Cimetidina, inhibidor inespecífico de CYP, no afectó significativamente la
farmacocinética de ziprasidona. Antiácidos: Dosis repetidas de
antiácidos conteniendo aluminio -y magnesio- no afectaron la farmacocinética
de la ziprasidona. Benzotropina, propranolol, lorazepam: La evaluación
farmacocinética de las concentraciones séricas de ziprasidona de pacientes
en estudios clínicos, no reveló evidencias de interacciones clínicamente
significativas con benzotropina, propranolol o lorazepam.
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<-- Información para pacientes
farmacocinética:
La actividad de aripiprazol se debe principalmente al
compuesto madre, aripiprazol. La vida media de eliminación de aripiprazol es
alrededor de 75 horas. Las concentraciones en estado de equilibrio se
alcanzan 14 días después de administrar la primera dosis. La acumulación de
aripiprazol es predecible con dosis múltiples. En estado de equilibrio la
farmacocinética de aripiprazol es proporcional a la dosis. No hay variación
diurna de la disposición de aripiprazol y de su metabolito activo, el
OPC-14857. Este metabolito predominante en el plasma humano, el OPC-14857,
tiene una afinidad similar por los receptores D2 que el compuesto
madre.Aripiprazol se absorbe bien después de la administración oral, y las
concentraciones máximas en plasma ocurren de 3 a 5 horas después de dar la
dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de la formulación de la tableta
oral es de 87%. La biodisponibilidad de aripiprazol no se afecta
con la administración de alimentos. Aripiprazol se distribuye ampliamente,
el volumen de distribución promedio es de 4.9 l/kg. En concentraciones
terapéuticas, aripiprazol se une a las proteínas del suero en más del 99%,
principalmente a la albúmina. Aripiprazol no alteró la farmacocinética ni la
farmacodinamia de la warfarina unida firmemente a la proteína, lo que indica
que no ocurrió desplazamiento de la warfarina, desde las proteínas.
Aripiprazol sufre un mínimo metabolismo presistémico. Aripiprazol se
metaboliza extensamente en el hígado mediante múltiples vías de
biotransformación y experimenta mínimo metabolismo presistémico.
Aripiprazol se metaboliza principalmente mediante tres vías de
biotransformación: deshidrogenación, hidroxilación y N-desalquilación.
De acuerdo con estudios in vitro, las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son las
responsables de la deshidrogenación y la hidroxilación de aripiprazol y la
N-desalquilación es catalizada por la enzima CYP3A4. Aripiprazol es la mitad
predominante del fármaco en la circulación sistémica. En estado de
equilibrio, el metabolito activo OPC-14857 representa alrededor de 39% del
área bajo la curva de aripiprazol en el plasma. Después de una sola dosis
oral de aripiprazol marcado con [C14], aproximadamente, 27% y 60% de la
radiactividad administrada se recupero en la orina y en las heces,
respectivamente. Menos del 1% del aripiprazol, fue excretado sin cambios en
la orina y aproximadamente 18% de la dosis oral fue recuperada sin cambio en
las heces. La depuración total de aripiprazol del cuerpo es de 0.7
ml/min/kg, la cual se lleva a cabo principalmente en el hígado. Poblaciones
especiales: Por lo general, no se requiere ajustar la dosificación a causa
de la edad del paciente, el género, la raza, el antecedente de tabaquismo o
del estado de la función hepática o renal. Ancianos: No hubo diferencias en
la farmacocinética de aripiprazol entre los sujetos ancianos sanos y los
sujetos adultos más jóvenes, no hubo ningún efecto detectable de la edad en
un análisis farmacocinético de la población de pacientes esquizofrénicos.
Género: No hubo diferencias en la farmacocinética de aripiprazol entre los
sujetos masculinos y femeninos sanos, y no hubo un efecto detectable del
género en un análisis farmacocinético de la población de pacientes
esquizofrénicos. Raza: La evaluación farmacocinética de la población no ha
revelado diferencias significativas relacionadas con la raza en la
farmacocinética de aripiprazol. Tabaquismo: La evaluación farmacocinética de
la población no ha revelado evidencia de un efecto clínicamente
significativo del tabaquismo sobre la farmacocinética de aripiprazol. Daño
renal: Las características de la farmacocinética del aripiprazol y del
OPC-14857 son similares en los pacientes con enfermedad renal grave,
comparados con los sujetos jóvenes sanos. Daño hepático: Un estudio de
sujetos con diversos grados de cirrosis hepática (clase A, B y C de
Child-Pugh) no reveló un efecto significativo del deterioro hepático sobre
la farmacocinética de aripiprazol y de OPC-14857.
farmacodinamia:
Aripiprazol mostró una gran afinidad por los receptores
D2 y D3 de la dopamina, 5-HT1A y 5-HT2A de la serotonina y una afinidad
moderada por los receptores D4 de la dopamina, 5-HT2C y 5-HT7 de la
serotonina, a1-adrenérgicos y H1 de la histamina. Aripiprazol también mostró
una afinidad de unión moderada para los sitios de recaptación de serotonina
y una afinidad muy baja por los receptores muscarínicos. Aripiprazol mostró
propiedades antagonistas en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica
y propiedades agonistas en modelos animales de hipoactividad dopaminérgica.
La interacción con otros receptores diferentes a la dopamina y la serotonina
puede explicar algunos de los otros efectos clínicos de aripiprazol.
indicaciones:
está indicado para el tratamiento de los episodios
agudos de esquizofrenia y para el mantenimiento de la mejoría clínica con
una terapia continua y de los trastornos esquizoafectivos. También existen
estudios de eficacia en manía aguda como monoterapia o en asociación a otros
eutimizantes.
dosis:
La dosis inicial y de mantenimiento recomendada con
aripiprazol es de 15 mg/día, administrada una vez al día sin tomar en
consideración las comidas. En los estudios clínicos se ha establecido, que
dosis de 15-30 mg al día, son efectivas. No se requiere ajuste de
dosis en pacientes con daño renal, daño hepático (clase A, B y C de
Child-Pugh). No se ha establecido la eficacia y seguridad en pacientes
menores de 18 años. No se requiere ajuste de dosis en sujetos > 65 años,
aunque la experiencia en esta población es limitada. Se debe tomar en
consideración la posibilidad de reducir la dosis diaria en pacientes que
toman múltiples medicamentos concomitantes que inhiben las enzimas CYP3A4 y
CYP2D6.
efectos adversos:
Los eventos que ocurrieron en 1% o más de los pacientes
tratados con aripiprazol (dosis > 2 mg/día) y cuya incidencia en los
pacientes tratados con aripiprazol fue mayor que en aquéllos tratados con
placebo fueron: Cefalea, Astenia, Dolor en extremidades, Dolor, Infección,
Fiebre, Edema periférico, Hipotensión ortostática, Taquicardia, Dispepsia,
Náusea, Vómito, Constipación, Boca seca, Mialgia, Insomnio, Ansiedad,
Aturdimiento, Somnolencia, Acatisia, temblor, Nerviosismo, Aumento de la
salivación, Rinitis, Faringitis, Infección de vías respiratorias altas, Tos,
Sinusitis, Exantema, Visión borrosa, Dismenorrea. Efectos indeseables que se
conoce, se asocian a la terapia con antipsicóticos, también se han reportado
en asociación con aripiprazol, incluyendo raros reportes de síndrome
neuroléptico maligno, y la presencia inusual de discinesia tardía o
convulsiones. En los estudios controlados con placebo, la incidencia de
eventos adversos relacionados a síntomas extrapiramidales (por ejemplo,
eventos de distonía, parkinsonismo, acatisia y discinesia) en el grupo de
aripiprazol fue comparable a la del grupo con placebo y sustancialmente
menor a la incidencia en el grupo con haloperidol, en un estudio controlado
con haloperidol que tuvo una duración de 52 semanas.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Teniendo en cuenta los
efectos primordiales de aripiprazol sobre el SNC, debe tenerse precaución
cuando se tome Abiligize* en combinación con otros fármacos que actúan
a nivel central. Se debe evitar el consumo de alcohol concomitantemente.
Debido a su antagonismo con los receptores a1-adrenérgicos, aripiprazol
tiene el potencial de aumentar el efecto de ciertos fármacos
antihipertensivos. No se reportó efecto alguno sobre la
farmacocinética de aripiprazol cuando se administró junto con una
comida rica en grasas. Aripiprazol se metaboliza por múltiples vías que
involucran las enzimas CYP2D6 y CYP3A4. En los estudios clínicos con
voluntarios sanos, inhibidores potentes de la CYP2D6 (quinidina) y de la
CYP3A4 (ketoconazol), disminuyeron la depuración oral de aripiprazol en 52 y
38%, respectivamente. Se puede esperar que otros potentes inhibidores de las
CYP2D6 y el CYP3A4, tengan el mismo efecto. Aunque no se han conducido
estudios clínicos con múltiples drogas que inhiban la CYP2D6 y la CYP3A4, se
debe tomar en consideración la posibilidad de reducir la dosis diaria, en
pacientes específicos, que estén tomando múltiples medicamentos
concomitantes que inhiban las enzimas CYP2D6 y CYP3A4. Aripiprazol no se
metaboliza por las enzimas CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2E1 in
vitro, sugiriendo que son improbables las interacciones con otros
medicamentos u otros factores (como el tabaquismo) que inhiben o inducen
estas enzimas. La coadministración de litio o valproato con aripiprazol a 30
mg una vez al día, no tiene efectos clínicamente significativos sobre la
farmacocinética de aripiprazol. En los estudios clínicos, aripiprazol a
dosis de 10-30 mg/día, no tuvo efectos significativos sobre el metabolismo
de sustratos del CYP2D6 (dextrometorfano), CYP2C9 (warfarina), CYP2C19
(omeprazol, warfarina) y del CYP3A4 (dextrometorfano). Además, aripiprazol y
su principal metabolito en humanos, el OPC-14857, no mostró potencial para
alterar in vitro el metabolismo mediado por CYP1A2. Es improbable que
aripiprazol cause interacciones medicamentosas importantes mediadas por
estas enzimas.
contraindicaciones y precauciones:
está contraindicado en los pacientes con
hipersensibilidad al aripiprazol o a cualquiera de sus excipientes.
Precauciones generales: Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría en
las condiciones clínicas del paciente puede tomar algunos días o semanas.
Los pacientes deben monitorizarse estrechamente durante este periodo.
Suicidio: La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a las
enfermedades psiquiátricas, por lo que la vigilancia cercana de los
pacientes de alto riesgo debe acompañar al tratamiento farmacológico. La
prescripción de aripiprazol deberá hacerse por la menor cantidad de tabletas
que permita un buen manejo del paciente, con el propósito de disminuir el
riesgo de una sobredosis. Discinesia tardía: El riesgo de discinesia tardía
se incrementa con la exposición a largo plazo en el tratamiento
antipsicótico, si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, se debe
considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Estos
síntomas pueden sufrir un deterioro temporal o incluso un empeoramiento,
después de la suspensión del tratamiento. Síndrome neuroléptico maligno: Se
ha reportado un complejo de síntomas potencialmente fatales al cual se le ha
denominado síndrome neuroléptico maligno (SNM), que se asocia con la
administración de los fármacos antipsicóticos, entre los cuales se
incluye el aripiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son:
hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de
inestabilidad autónoma (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia,
diaforesis y arritmia cardiaca). Otros signos que también se pueden
presentar son la elevación de la creatinina-fosfocinasa, mioglobinuria
(rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla
signos o síntomas indicativos de SNM, o se presenta con fiebre inexplicable
sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, todos los medicamentos
antipsicóticos, deben ser suspendidos. Convulsiones: Al igual que con otros
fármacos antipsicóticos, aripiprazol se debe administrar con cautela en
los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas o en condiciones
asociados a éstas. Hipotensión ortostática: Debido a su potencial
antagonismo a los receptores a1-adrenérgicos, el aripiprazol puede asociarse
con hipotensión ortostática. La incidencia de reacciones adversas asociadas
con hipotensión ortostática en los estudios clínicos de corto plazo
controlados con placebo incluyó: hipotensión ortostática (placebo, 0.7%;
aripiprazol, 1.8%); mareo o aturdimiento ortostático (placebo, 0.7%;
aripiprazol, 0.7%); y síncope (placebo, 0.7%; aripiprazol, 0.6%). La
hipotensión ortostática ocurrió en 1.3% (55/4199) de los pacientes tratados
con aripiprazol durante los estudios clínicos previos a la comercialización.
Aripiprazol debe administrarse con cautela en los pacientes con enfermedad
cardiovascular conocida (antecedentes de infarto del miocardio o de
cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca o trastornos de la
conducción), enfermedad vascular cerebral o en condiciones que puedan
predisponer a los pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia y
el tratamiento con medicamentos antihipertensivos). Regulación de la
temperatura corporal: Se ha atribuido a los agentes antipsicóticos la
disrupción de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura central.
Se aconseja tener cuidado cuando se prescribe aripiprazol a los pacientes
que experimentan algunas condiciones que pueden contribuir a una elevación
de la temperatura corporal central, por ejemplo, el ejercicio extenuante, la
exposición al calor extremo, la ingestión de medicación concomitante con
actividad anticolinérgica o alguna condición que pueda conducir a la
deshidratación. Disfagia: Los trastornos de la motilidad del esófago y la
aspiración han sido asociados al consumo de los fármacos antipsicóticos. El
aripiprazol y otros fármacos antipsicóticos deben administrarse con
precaución en los pacientes que tienen riesgo de neumonía por aspiración.
Efecto sobre la capacidad de manejar o al operar maquinaria: Al igual
que con otros antipsicóticos, se debe tener precaución cuando se maneje
maquinaria riesgosa, incluyendo a los vehículos de motor, hasta que exista
una certeza razonable de que aripiprazol no tiene ningún efecto sobre ésta.
Embarazo: No existen estudios bien controlados de aripiprazol en mujeres
embarazadas. Se debe asesorar a los pacientes para que notifiquen a su
médico si se embarazan o si intentan embarazarse durante el tratamiento con
aripiprazol. Debido a que la experiencia en humanos es limitada, se debe
usar en el embarazo, sólo si el beneficio esperado justifica el potencial
riesgo para el feto. Trabajo de parto y parto: No se conoce el efecto de
aripiprazol sobre el trabajo de parto y el parto. Lactancia: Aunque
aripiprazol se excretó en la leche de las ratas durante la lactación, no se
conoce si aripiprazol o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Se
recomienda que las mujeres que reciben aripiprazol no amamanten.
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Tamayo JM. Antipsicóticos en "Psicofarmacologia On-Line" [cited 200_ Mes _]. Disponible en: URL:
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