ANTIPSICÓTICOS

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CONTENIDO

Farmacología

Indicaciones y precauciones

Eventos adversos

Medicamentos

FARMACOLOGÍA

estructuras químicas

La efectividad de los antipsicóticos se asociaba inicialmente con la capacidad para producir efectos adversos a nivel del SNC (rigidez), por lo que inicialmente fueron llamados neurolépticos (Flügel, 1953). Pero Brooks en 1956 sugirió que los efectos terapéuticos no dependían de la disfunción extrapiramidal (Stanilla J & Simpson G. Textbook of psychopharmacology. American Psychiatric Press. Washington, 1995). Hoy en día, la aparición de nuevos antipsicóticos llamados atípicos precisamente por carecer de tales efectos, ha demostrado la irrelevancia de tal apelativo. El relanzamiento de Clozapina en 1989 en la mayoría de los países del mundo luego de su descontinuación en 1975 (excepto en Colombia y en Argentina), acompañado de la gran eficacia mostrada por esta molécula en esquizofrenia refractaria en estudios que se continuaron desarrollando tras su retiro, incentivó el desarrollo de nuevos antipsicóticos.

FARMACOCINÉTICA

· La absorción de los antipsicóticos por vía I.M. es más rápida(0.5 - 1 hora) que por vía oral (2 a 6 horas).

· La biodisponibilidad es mayor por vía parenteral (IM o IV). La cafeína, los antiácidos, el cigarrillo y los alimentos alteran la biodisponibilidad de la vía oral.

· Atraviesan adecuadamente la barrera hematoencefálica (excepto el Sulpiride).

· Son metabolizados en el hígado y eliminados por orina. Muchos metabolitos son activos. Los niños metabolizan estas sustancias más rápidamente que los adultos, pero requieren niveles plasmáticos más bajos para la eficacia (Whitaker A & Rao U. Psychiatr Clin North Am 1992; 15:243-276).

· Los niveles plasmáticos tienen cierta utilidad clínica para identificar no respondedores.

· t.máx. = 30 min. a 1 hora (I.M.) y 2-6 horas (V.O.); alcanzan el estado de equilibrio o meseta a los 3-5 días (7-14 días con Sertindole). Vd = entre 10 y 35 Lt / kg. (en el caso de la Clozapina, la Ziprasidona y el Risperidone es mucho más bajo = 1 a 5 Lt / kg.). Vida media promedio = 10-35 horas (puede ser tan alta como 105 horas en el caso de la Clozapina o de 200 horas con Sertindole). La U.A.P. es elevada en la mayoría de los antipsicóticos (exc. Quetiapina = 83%).

· Antipsicóticos como Olanzapina, Flufenazina, Haloperidol, Aripiprazol y Sertindole pueden administrarse una sola vez al día, pero Tiapride, Loxapina, Tioridazina, Perfenazina, Clorpromazina, Risperidone, Clozapina y Quetiapina deben administrarse en dosis divididas.

FARMACODINAMIA

· Al iniciarlos, se produce un incremento del ácido homovalínico (HVA) en líquido cefalorraquídeo por un incremento en el recambio de dopamina debido al bloqueo de los receptores dopaminérgicos. Posteriormente se produce una disminución en el recambio y la tasa de disparo de las neuronas dopaminérgicas con la aparición de los efectos antipsicóticos (Davidson et al. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:910).

· Bloquean competitivamente los receptores dopaminérgicos D2 en un 65 - 85%, en el sistema límbico y corteza, llevando a efectos antipsicóticos terapéuticos y a efectos adversos como la hiperprolactinemia (en el caso de los antipsicóticos típicos, la Risperidona y el Amisulpride) y el extrapiramidalismo(Farde L et al. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:538-544). Estos efectos están relacionados con la afinidad por diferentes tractos dopaminérgicos como el A9 (nigroestriatal), A10 (mesolímbico) y A12 (tuberoinfundibular) , así como de la unión relativa de los antipsicóticos a los receptores D2 en el tracto nigroestriatal (Seeman P, et al. Mol Psychiatry 1998; 3:123-134; Lawler C, et al. Neuropsychopharmacology 1999; 20:612-27; Corbett R, et al. CNS Drug Reviews 1997; 3:120-47 .

· Las afinidades de los APs por diferentes receptores según su constante de inhibición (Ki) expresada en nanomoles se presenta en la siguiente tabla. En fondo negro se aprecian los receptores sobre los que cada uno de estos medicamentos presenta mayor afinidad (menor Ki) y en gris los que presentan moderada afinidad (Schotte et al., 1996; Bymaster et al., 1996a; and Arnt and Skarsfeldt, 1998. Other data from Clineschmidt et al., 1979; Coupet and Szuchs-Myers, 1981; Inoue et al., 1997; Kato et al., 1990; Meltzer, et al., 1989; Peroutka and Snyder, 1980; Perry et al., 1983; Roth et al., 1992; and Van Tol et al., 1991. Iloperidone from Subramanian; aripiprazole in part from Lawler et al., 1999; Jordan S et al., 2002;.Yokai et al., 2002) .

· Antagonismo D2 = efecto sobre síntomas positivos [todos los antipsicóticos]; Agonismo 5-HT1A: efecto deletéreo en cognición [Aripiprazol]; Antagonismo 5HT2A: efecto favorable en cognición por normalización del funcionamiento NMDA [todos los atípicos y clorpormazina]; Antagonismo 5-HT2C: aumento del apetito [clozapina, olanzapina]; Antagonismo alfa 1: efecto sedante y mejoría de memoria de trabajo bajo estados de estrés [todos los antipsicóticos atípicos]; Antagonismo alfa 2: hipotensión [risperidona]; Efecto anticolinérgico central: compromiso de funciones cognoscitivas [clozapina]; Antagonismo H1: sedación, aumento de apetito [atípicos y clorpromazina]; Antagonismo 5-HT6: elevación de acetilcolina en espacio sináptico en corteza prefrontal e hipocampo (mejoría cognoscitiva)[olanzapina y clozapina] (Bymaster FP, et al. Neuropsychopharmacology 1996;14:87-96; Schotte A, et al. Psychopharmacology (Berl) 1996;124:57-73; Lawler C, et al. Neuropsychopharmacology 1999;20:612-27; Corbett R, et al. CNS Drug Reviews 1997;3:120-47) .

· A veces, dosis elevadas llevan a la disminución del efecto terapéutico por la propiedad de "ventana terapéutica". Estos es particularmente válido para Haloperidol, cuya ventana terapéutica va de 5 a 12 ng./ml. (Volavka J, et al. Arch Gen Psychiatry 1995; 52:837-845). Sin embargo, otros autores como Doddi et al., no encuentran relación alguna entre los niveles plasmáticos y el curso clínico en esquizofrenia (Doddi S, et al. J Clin Psychopharmacol 1994; 14:187-195). [Ver niveles plasmáticos de los antipsicóticos].

· Los antipsicóticos en general, poseen actividad psicoléptica, con mejoría de los síntomas positivos, normalización de la actividad psicomotora y actividad ansiolítica (ataraxia). Los antipsicóticos al ser comparables en su efecto terapéutico sobre síntomas positivos, pueden ser intercambiados entre sí, teniendo en cuenta la potencia comparativa con 100 mg de Clorpromazina como se esquematiza en el siguiente cuadro (adaptado de Zito 1994 & Kane 1996) . Los antipsicóticos atípicos se han asociado además con el control de síntomas negativos (primarios y secundarios), síntomas depresivos, disfunción cognoscitiva y comportamiento suicida.

· Aún no se conoce con precisión el mecanismo por el cual los APs ejercen sus efectos sobre diversos síntomas de la esquizofrenia y en algunos casos de los trastornos del afecto y ansiedad. Sin embargo, la selectividad sobre vías dopaminérgicas A10 (mesolímbicas) reduce el riesgo de extrapiramidalismo (extrapiramidalismo y discinesia tardía); el bloqueo de los efectos antagonistas de receptores glutamátérgicos NMDA como el “polvo de ángel” (PCP = fenciclidina), explica el efecto sobre síntomas positivos, negativos y cognoscitivos; el aumento de acetilcolina en hipocampo y corteza prefrontal, la mejoría cognoscitiva; y el aumento de serotonina y noradrenalina en corteza prefrontal (CPF), la mejoría en síntomas depresivos. Además, el aumento de la expresión de genes de respuesta temprana como el c-fos en la diferentes áreas cerebrales confirma que los efectos de estos medicamentos trasciend el clásico sistema mesolímbico dopaminérgico. Efectos más recientemente descubiertos como la inhibición de la recaptación de monoaminas y el agonismo parcial podrían explicar la mejoría en depresión y la reducción en a tasa de síntomas extrapiramidales, respectivamente.

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INDICACIONES Y PRECAUCIONES

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INDICACIONES GENERALES

(No necesariamente aprobadas por las entidades regulatorias de cada país, pero con algún grado de evidencia publicado)


· Esquizofrenia (episodios agudos y mantenimiento)

· Trastornos delirantes

· Episodios maníacos agudos [clásicos, mixtos o por ciclado rápido] (Haloperidol, Olanzapina, Risperidona, Quetiapina, Aripiprazol, Ziprasidona)

· Trastorno de la Tourette

· Psicosis inespecíficas

· Depresiones psicóticas (asociados a un antidepresivo)

· Psicosis tóxicas y orgánicas (delirum)

· Enfermedad de Huntington

· Retardo mental (agresividad)

· Trastorno esquizoafectivo

· Autismo

· Balismo

· Hipo crónico intratable (haloperidol)

· Anestesia (Droperidol)

· Trastorno obseso-compulsivo refractario a ISRS

· Trastorno de personalidad limítrofe

· Abuso y dependencia a alcohol y cocaína

· Trastornos comportamentales asociados a las demencias

PRECAUCIONES

· La descontinuación abrupta de los antipsicóticos incrementa los riesgos de recaídas y recurrencias.

· Embarazo; las Butirofenonas y Butilpiperidinas, son las más seguras. No deben usarse Fenotiazinas alifáticas. La Clozapina es ubicada en categoría B por la FDA pero debe tenerse precaución en el tercer trimestre por la hipotensión que produce. Los otros antipsicóticos atípicos se ubican en la categoría C.

· Discrasias sanguíneas. Solicitar recuento de células sanguíneas (granulocitos, con el uso de antipsicóticos de baja potencia y Clozapina).

· Trastornos cardiovasculares. Las fenotiazinas alifáticas producen hipotensión y se ha demostrado una asociación entre el uso de tioridazina, aertindol, ziprasidona y quetiapina (asociada a un inhibidor de la CYP3A4) con prolongaciones significativas del intervalo QTc. Se sugiere solicitar un EKG de base en pacientes de edad y en aquellos con antecedentes cardiovasculares. la clozapina se ha asociado a cardiomiopatía.

· Enfermedad de Parkinson. Debido a los efectos extrapiramidales se recomienda utilizar dosis muy bajas de antipsicóticos atípicos (preferiblemente Quetiapina) y evitar a toda costa el uso de convencionales.

· Hiperglicemia y diabetes mellitus. Algunos reportes de caso sugieren la asociación de antipsicóticos atípicos con la aparición de hiperglicemia y diabetes mellitus. Sin embargo, debido a la alta prevalencia de DM II en pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar y al aumento de dicha condición en la población general, se requieren más estudios para confirmar dicha asociación.

· Epilepsia y otros trastornos convulsivos. La clozapina disminuye en forma significativa el umbral convulsivo.

· Glaucoma, hipertrofia prostática, retención urinaria.

· Trastornos hepáticos y renales (usualmente transitorios); solicitar pruebas de función hepática y renal.

· No es recomendable combinar antipsicóticos. Ningún estudio ha probado la eficacia de la combinación de antipsicóticos en pacientes refractarios a la monoterapia. Por el contrario, dichas combinaciones se asocian a un mayor número de ventos adversos y costos.

· Existe un riesgo potencial de interacciones medicamentosas cuando los antipsicóticos son administrados concomitantemente con alcohol, antidepresivos, anticonvulsivantes, benzodiacepinas, tabaco o antiarrítmicos.

· Presentan un índice terapéutico alto, pero deben darse dosis bajas en ancianos y pacientes con hepatopatías.

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EVENTOS ADVERSOS

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Los eventos adversos de los medicamentos antipsicóticos podrían dividerse en términos genrales en dos grupos: Aquellos propios de los antipsicóticos de primera generación [Trastornos del movimiento como distonía, bradicinesia, temblor, acatisia, coreatetosis; Anhedonia; Sedación; Ganancia de peso moderada; Disregulaciones de la temperatura, poiquilotermia: frío en ambientes fríos, cálido en ambientes cálidos; Hiperprolactinemia, con galactorrea y amenorrea en mujeres y ginecomastia en hombres, disminución de la función sexual en ambos géneros; Hipotensión postural; Manchas/quemaduras solares; Prolongación del intervalo QTc, riesgo de arritmias potencialmente fatales (con tioridazina)], y aquellos que caracterizan en mayor o menor medida a los antipsicóticos de segunda generación [Moderada a severa ganancia de peso (con olanzapina y clozapina); Diabetes mellitus (debatido y sugerido sólo por estudios retrospectivos y análisis de casos); Hipercolesterolemia (hipertrigliceridemia); Sedación; Trastornos del movimiento moderados (risperidona, aripiprazol, ziprasidona); Hipotensión postural; Hiperprolactinemia (con risperidona); Convulsiones (con clozapina); Salivación nocturna (con clozapina); Agranulocitosis (con clozapina); Miocarditis (con clozapina); Opacidades oculares (con clozapina)] (Freedman. NEJM 2003; 349:1738-1749).

EXTRAPIRAMIDALISMO

Los síntomas extrapiramidales (SEP) se presentan hasta en un 75% de los pacientes que reciben antipsicóticos convencionales (Casey DE. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10:105-114). Puede tener un efecto negativo significativo en el tratamiento, por una pobre aceptación por parte del paciente (46% de los casos), exacerbación de síntomas psiquiátricos, violencia e incluso riesgo suicida (Van Putten T et al. Arch Gen Psychiatry 1981; 38:187). Los SEP Debido al bloqueo del 75% a 80% de los receptores D2 en cuerpo estriado e inactivación de las neuronas dopaminérgicas en sustancia nigra que resulta en un incremento relativo en la actividad colinérgica (Snyder S et al. Arch Gen Psychiatry 1974; 31:146). Otros neurotransmisores implicados en el funcionamiento y equilibrio de los ganglios basales son el glutamato, el GABA, la serotonina, la noradrenalina, la histamina, la colecistocinina, la somatostatina, la oxitocina, la sustancia P y la dinorfina (Borison RL. J Clin Psychiatry 1978; 48(suppl.):7-12). Adicionalmente se ha encontrado una disminución en los niveles séricos de Ca++, ion fundamental en la función del sistema colinérgico y en el metabolismo de la dopamina (Stanilla J & Simpson G. Textbook of psychopharmacology. American Psychiatric Press. Washington, 1995).

Ayd, en más de 3000 pacientes esquizofrénicos tratados por espacio de 6 años, encontró una prevalencia del 38% para SEP similar a la informada posteriormente por Chakos et al. (Ayd FJ. JAMA 1961; 175:1054-1060; Chakos MH et al. Psychopharmacol Bull 1992; 28:81-86). Sin embargo, no todos los antipsicóticos convencionales conllevan altas tasas de extrapiramidalismo. Un estudio mostró una ausencia casi completa de este tipo de eventos en un grupo de pacientes tratados con Tioridazina (178 mg./día en promedio) (Realmulto GM, et al. Am J Psychiatry 1984; 141:440-442). En general, la incidencia acumulativa de SEP se incrementa a medida que se prolonga el tratamiento con antipsicóticos clásicos. Los SEP por uso de antipsicóticos pueden observarse tan pronto como en la primera semana en el siguiente orden de aparición: distonía > parkinsonismo > acatisia .

El tratamiento de los SEP consiste en seguir una serie de pasos: 1) disminución de las dosis de antipsicóticos (poco recoendable); 2) sustituir por un antipsicótico atípico de bajo riesgo extrapiramidal (primera opción); 3) adicionar un agente anticolinérgico (esperar inicio de respuesta a los 3-10 días); 4) adicionar Amantadina en combinación con los anticolinérgicos o como agente único; 5) adicionar BZD o beta-bloqueadores en caso de acatisia; 6) suspensión del antipsicótico en caso de manifestaciones extrapiramidales severas como síndrome neuroléptico maligno o distonías agudas.

La profilaxis con antiparkinsonianos desde el inicio de la terapia con antipsicóticos clásicos se utiliza en pacientes con altas dosis de antipsicóticos, administración I.M., género masculino y trastornos afectivos. El tiempo de administración debe ser mínimo de 10 días a 2 meses. La incidencia de distonía aguda con el uso de antipsicóticos convencionales puede ser reducida en forma significativa con el uso de anticolinérgicos profilácticos en poblaciones de riesgo como los menores de 35 años de edad (Keet et al, Arch Gen Psychiatry 1993) . La administración de medicación anticolinérgica no está, sin embargo, exenta de riesgos y los pacientes  pueden presentar desde visión borrosa y boca seca hasta reaparición de la síntomatología psicótica, cuadros delirantes severos y compromiso de la función cognoscitiva (Cahan RB & Parrish DD. Am J Psychiatry 1960; 116; Klett CJ & Caffey E. Arch Gen Psychiatry 1972; 26:374; Van Putten T. Arch Gen Psychiatry 1974; 31:67-72; Johnstone et al. Psychological Medicine 1983; 13:513-527) .

El desarrollo de los SEP es significativamente mayor con los llamados antipsicóticos potentes (incisivos) como el Haloperidol y la Flufenazina (Sweet C. Am J Psychiatry 1975; 132:532-534). La edad, el género y el tiempo de administración también se constituyen en factores  determinantes de la incidencia de SEP. Se ha demostrado que la capacidad de los antipsicóticos atípicios de ser bien tolerados respecto a estos eventos adversos radica en varios factores como inhibir en mayor proporción la tasa de disparo de neuronas dopaminérgicas tipo A10 (mesocorticales) que la de neuronas dopaminérgicas tipo A9 (nigroestriales), la disminución de la neurotransmisión serotoninérgica por antagonismo 5-HT2A y una mayor capacidad de disociación tras la unión antagonista con el receptor D2 (Stanilla & Simpson, 1995; Stockton & Rasmussen, 1996) .

1. Distonías agudas:

Son movimientos incoordinados por espasmos musculares y posturas anormales de las extremidades, de los cuales el paciente es consciente; se presentan principalmente en hombres jóvenes (31% vs. 2% en pacientes entre 60 y 80 años) (Addonizio G & Alexopoulus GS. Am J Psychiatry 1988; 145:869-871). Los sitios más comunes de presentación son en su orden la boca (trismus, apertura involuntaria, protrusión y torsión lingual), ojos o nuca (tortícolis, crisis oculogiras) y tronco; en los niños se presentan más frecuentemente a nivel de extremidades (Sweet C. Am J Psychiatry 1975; 132:532-534). También pueden presentarse espasmo laríngofaríngeo con disfagia, disfonía y disnea... Estos síntomas aparecen en los primeros 4-7 días al uso de dosis iniciales elevadas o aumentos súbitos de la medicación o por una reducción de la medicación usada para tratar (prevenir) los síntomas agudos extrapiramidales (agentes anticolinérgicos, p.ej.). Posiblemente se deben a un estado de hipodopaminergia aguda a nivel de los ganglios basales o a un disbalance entre el recambio presináptico de dopamina y el bloqueo de los receptores postsinápticos. Son también más frecuentes en pacientes con hipoparatiroidismo o hipocalcemia (Arana GW et al. Am J Psychiatry 1988; 145:993-996). La profilaxis con anticolinérgicos parece, por este motivo, justificada en hombres jóvenes que van a recibir antipsicótcios convencionales (en todo caso siempre es preferible el tratamiento con antipsicóticos atípicos). El anticolinérgico usado como medida profiláctica puede ser descontinuado después de varios meses de tratamiento antipsicótico sin que esto suponga la reaparición de la distonía (Klett CJ & Caffey E. Arch Gen Psychiatry 1972; 26:374).

Frecuencia: 2.3-10% (Ayd FJ. JAMA 1961; 175:1054-1060).

Tratamiento: Difenhidramina, 25-50 mg I.M. o V.O.; Diazepam, 20-30 mg I.V.; Biperideno, 1 ampolla I.M. o I.V. lenta; Benztropina, 1-2 mg I.V. o I.M (vida media de 12-15 horas). En niños puede ser más recomendable la disminución de las dosis que el empleo de anticolinérgicos o puede darse Benztropina a dosis de 1-2 mg./día.

2. Acatisia:

El efecto adverso más frecuente, manifestado como sentimiento de agitación e inquietud motora de miembros inferiores con dificultad para permanecer sentado (Braude WM et al. Br J Psychiatry 1983; 143:139). Aparece entre 5 a 60 días del inicio o incremento de la medicación o de la reducción de los fármacos utilizados para prevenir o controlar los síntomas extrapiramidales agudos (anticolinérgicos, p.ej.) (Van Leeuwen AM. In Criteris for the choice of neuroleptics, 1988).

Frecuencia: 23% (McCreadie, 1992); 76% de los estudiados por Van Putten con Haloperidol presentaron acatisia al completar una semana de tratamiento; con Tiotixeno se encontró un porcentaje acumulativo a las 4 semanas del 63% (Van Putten T et al. Arch Gen Psychiatry 1984; 41:1036). Las mayores tasas de presentación de acatisia con el uso de antipsicóticos respecto a las tasas de extrapiramidalismo en general, se debe a que para la presentación de acatisia sólo se requiere bloquear el 60% a 65% de los receptores D2, lo cual es incluso más bajo que el porcentaje de bloqueo para obtener el efecto antipsicótico deseado (65% a 75%) (Seeman P. In Psychopharmacology : Fourth generation of progress. Raven, N.Y. 1995). En algunos casos la sensación es tan molesta para el paciente que puede llevarlo a un intento suicida o actos agresivos (Drake RE & Ehrlich J. Am J Psychiatry 1985; 142:499-501). Los pacientes pueden exhibir los movimientos típicos de acatisia pero sin la disforia subjetiva (pseudoacatisia). En casi un 50% de los casos, la acatisia crónica o la pseudoacatisia puede asociarse a discinesias orofaciales o de extremidades (Barnes TR & Braude WM. Arch Gen Psychiatry 1985; 42:874-878). Con los antipsicóticos de segunda generación las tasas de acatisia reportados son variables, siendo aripiprazol y ziprasidona los medicamentos que más se asocian a este evento adverso, aunque sin la magnitud de lo descrito con los convencionales.

Tratamiento: Biperideno, Diazepam y beta bloqueadores como Propranolol, 30-120 mg./día (Atenolol y Metoprolol son menos efectivos por su menor lipofilicidad) (Lipinski JF et al. Am J Psychiatry 1984; 141:412-415). Las neuronas noradrenérgicas modulan la función de los ganglios basales. La disminución en la tasa de recambio de las neuronas noradrenérgicas que se proyectan al sistema límbico y los ganglios basales desde el locus coeruleus por el bloqueo de receptores b-adrenérgicos, explica la eficacia del Propranolol en los pacientes con acatisia. El antagonismo de estos receptores conduce a un incremento en la tasa de disparo de las neuronas dopaminérgicas (Lipinski JF et al. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:409-416).

3. Parkinsonismo:

Presentación después de la segunda a cuarta semana de tratamiento de rigidez muscular (en rueda dentada o continua), con fascies en máscara, salivación, micrografía, habla monótona, fatiga y temblor de reposo (que afecta extremidades, cabeza, boca o lengua a un ritmo de 3 a 6 ciclos/seg).

Frecuencia: 15-30% (McCreadie, 1992), principalmente en mujeres de edad que reciben tratamiento con antipsicóticos convencionales(Marder S & Van Putten T. In Textbook of psychopharmacology. American Psychiatric Press. Washington, 1995). La acinesia, una disminución de la espontaneidad en las expresiones faciales, el habla o los movimientos corporales con ineptitud social, pérdida de interés y aplanamiento afectivo, puede llevar a un diagnóstico errado de esquizofrenia con predominio de síntomas negativos o de depresión psicótica (Rifkin A. J Clin Psychiatry 1987; 48(suppl.):3-6); sin embargo, la presencia de sedación y la disminución o ausencia en el cruce de piernas durante la entrevista permiten sospechar este efecto adverso (Van Putten T & Marder SR. J Clin Psychiatry 1987; 48(suppl.):13-19). El síndrome del conejo es una variante del parkinsonismo que es descrita como un efecto extrapiramidal de inicio tardío presente en menos del 5% de los pacientes que reciben antipsicóticos por largo tiempo. Se caracteriza por movimientos regulares y rápidos de la musculatura oral y masticatoria. Responde adecuadamente a los agentes antiparkinsonianos (Casey DE. Psychiatr Clin North Am 1993; 16:589-611).

Tratamiento: Biperideno, 2-6 mg/día; Trihexifenidilo, 4-15 mg/día; es necesario además, disminuir las dosis o cambiar a un antipsicótico atípico (con excepción de risperidona a dosis mayores de 6 mg/día). Algunos consideran que es recomendable el uso profiláctico de rutina de anticolinérgicos concomitantemente, en especial en hombres jóvenes que reciben antipsicóticos de alta potencia (Arana GW et al. Am J Psychiatry 1988; 145:993-996). Un metanálisis de 13 estudios en pacientes con esquizofrenia, mostró que el uso de anticolinérgicos fue mayor con risperidona que con olanzapina y quetiapina usando haloperidol como comparador (Leucht S, et al. Schizophr Res. 1999;35:51-68) . La Amantadina probó tener menos efectos en la memoria principalmente en ancianos, que el Trihexifenidilo y la Benztropina (McEvoy JP. J Clin Psychiatry 1987; 48(suppl.):20-23).

DISCINESIA TARDÍA

Efecto secundario más grave y a menudo irreversible, antecedido por otros SEP, que requiere de un tratamiento con antipsicóticos previo de al menos 3 meses y una persistencia de los movimientos por espacio de 4 semanas mínimo para su diagnóstico (Marder S & Van Putten T. In Textbook of psychopharmacology. American Psychiatric Press. Washington, 1995). Consiste en movimientos coreiformes, atetósicos o rítmicos (estereotipados), de carácter involuntario y tics orales (síndrome buco-linguo-masticador), de inicio insidioso y que llevan a trastornos en la deglución y el habla, problemas respiratorios [discinesia respiratoria, con ritmo irregular y respiraciones poco profundas], anomalías en la marcha, posturas anormales, disminución de peso (por hiperactividad), fracturas, ansiedad, depresión y suicidio.

Se presenta principalmente en mujeres de edad avanzada (mayores de 50 años) (Smith JM & Baldessarini RJ. Arch Gen Psychiatry 1980; 37:1368-1373), o en pacientes con trastornos vasculocerebrales o de los núcleos basales, o en pacientes con trastornos afectivos que se tratan con antipsicóticos convencionales, o en aquellos con historia de extrapiramidalismo temprano y en tratamientos prolongados. También influye el uso de dosis altas y la disminución o suspensión del tratamiento en forma abrupta (Kane JM et al. Psychopharmacol Bull 1984; 20:387-389; Morgenstern H & Glazer WM. Arch Gen Psychiatry 1993; 50). La presencia de diabetes mellitus parece contribuir al desarrollo del trastorno en el 54.1% de los diabéticos que consumen antipsicóticos vs. 25.6% para los no diabéticos (Woerner MG et al. Am J Psychiatry 1993; 150:966-968), pero estos datos no han podido ser validados por estudios recientes. Las discinesia de retiro aparecen en las primeras 6 semanas de suspensión del antipsicótico y desaparecen en los 4 meses siguientes. Son más comunes en gente joven y deben tomarse como una advertencia de un riesgo importante de discinesia tardía (Gualtieri CT et al. Psychopharmacol Bull 1982; 18:62-65).

Los movimientos no se presentan durante el sueño o sedación y se pueden someter a control voluntario, agravándose con el estrés y el miedo; a veces son transitorios, principalmente en jóvenes, con duración de 2 a 3 meses; el curso suele ser progresivo y la mayor parte de las veces, irreversible. Se deben probablemente a un incremento en la densidad y sensibilidad de los receptores D2 en cuerpo estriado por la inhibición que ejercen los antipsicóticos y a disminución de la actividad del ácido glutámico descarboxilasa en la sustancia nigra. También han sido implicados la disfunción del sistema GABAérgico y la alteración del balance dopamina/acetilcolina en el striatum (Ebadi M & Srinivasan SK. Pharmacol Rev 1995; 47:575-604; Maragakis & Rothstein. Arch Neurol 2001 ;58:365-70).

Frecuencia: 16% a 21% (Woerner MG et al. J Clin Psychopharmacol 1991; 11:34-42). La prevalencia podría ser del 5% al año, 10% a los 2 años, 15% a los 3 años y 18.5% después de 4 años, aumentando al 40% después de 8 años de tratamiento continuo con antipsicóticos convencionales (Kane JM et al. Psychopharmacol Bull 1986; 22:254; Kane JM, 1995). En pacientes geriátricos, sin embargo, la prevalencia promedio es cercana al 19%: 16% en tratamientos menores de 3 meses (riesgo relativo = 1.62), 29% de 3 a 12 meses (r.r. = 2,89), 30% de 1 a 10 años (r.r. = 3.08) y 41% en usos mayores a 10 años (r.r. = 4.11) (Sweet RA et al. Arch Gen Psychiatry 1995; 52:478-486; Jeste et al, 2000) . Finalmente, es importante tener en cuenta que la discinesia orofacial no siempre es consecuencia del uso de Antipsicóticos. Los pacientes con esquizofrenia pueden presentar tasas de Discinesia Tardía de aparición espontánea cercanas al 15% (Fenton et al. Br J Psychiatry 1997; 171:265-268) . Por otro lado, los pacientes con trastornos afectivos presentan un riesgo 2 veces mayor de discinesia tardía que aquellos con diagnóstico de esquizofrenia .

Tratamiento: Pobre respuesta al tratamiento paliativo. Debe suspenderse el antipsicótico convencional y ser remplazado inmediatamente con uno atípico, como clozapina u olanzapia, que incluso podrían llevar a una reducción sustancial de los síntomas disquinéticos (Glazer WM et al. Br J Psychiatry 1990; 157:585-592; Spivak B. et al. J Clin Psychiatry 1997; 58:318-322; Jeste D. American Psychiatric Association's 53rd annual Institute on Psychiatric Services, 2001). En cuanto a otros medicamentos se consideran como alternativas la alfa-metil-dopa, que depleta las vesículas presinápticas con Dopamina, L-dopa, 2-3 gr./día, Bromocriptina o Pergolida (reducciones del trastorno en sólo el 20% de los pacientes) (Jeste W. Arch Gen Psychiatry 1982; 39:803-816), Pindolol, Nifedipina y Verapamilo (?) (Kushnir SL & Ratner JT. Am J Psychiatry 1989; 146:1218-1219; Stedman TJ et al. J Clin Psychopharmacol 1991; 11:43-47), vitamina E (32.5% de mejoría vs. 3% con placebo) (Adler LA et al. Am J Psychiatry 1993; 150:1405-1407) y la melatonina (Arch Gen Psychiatry. 2001;58:1049-1052). El efecto benéfico de la vitamina E, aunque cuestionado por varios autores, parece depender de sus propiedades antioxidantes, por lo que se recomienda más su administración como profiláctico para prevenir los efectos neurotóxicos de los antipsicóticos (Lohr et al. Schizophr Bull 1988; 14:291-296). La Amantadina dada en combinación con antipsicóticos puede tener un efecto benéfico en la discinesia tardía, a dosis de 300 mg/día o más; teniendo en cuenta siempre el riesgo de incrementar la severidad del cuadro psicótico (Angus S et al. J Clin Psychopharmacol 1997; 17:88-91).

SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO

Trastorno de vías dopaminérgicas de aparición rápida (horas a días) por la prescripción de altas dosis de antipsicóticos convencionales de alta potencia, por ascensos rápidos en la dosificación en pacientes jóvenes (< 40 años)(80%) o por la adminsitración concomitante de Clozapina con Litio y Prolixín con Haloperidol en pacientes con diagnóstico de trastornos afectivos (Kellam AM. Br J Psychiatry 1990; 157:169-173). Se manifiesta con hipertermia, disfunción autonómica (sudoración de rápida desaparición, piel pálida, estremecimiento), hipertonía muscular y delirium (síntomas cardinales); adicionalmente, disfagia, temblor, incontinencia, taquicardia, hipertensión arterial, mutismo, disartria, convulsiones, estupor y coma (Adityanjee MD et al. Br J Psychiatry 1988; 153:107-111). Se debe a un bloqueo de receptores dopaminérgicos en el cuerpo estriado, hipotálamo y médula espinal que resulta en alteraciones en la termogénesis regulada por la contracción muscular, en la disipación del calor y en la disautonomía, respectivamente. También se atribuye a anormalidades en la función mitocondrial a nivel del endotelio vascular que daría cuenta de la alteración de la barrera hematoencefálica, causa de los síntomas neurológicos observados ene estos pacientes (Ebadi M & Srinivasan SK. Pharmacol Rev 1995; 47:575-604). Puede llevar a acidosis metabólica, deshidratación, shock cardiovascular, coagulopatía, mioglobinuria (con insuficiencia renal aguda secundaria), falla respiratoria (por tromboembolismo pulmonar), lesiones cerebelosas (por hipertermia), elevaciones de las transaminasas hepáticas, secreción inadecuada de Hormona Antidiurética (ADH), Creatinfosfocinasa (CPK) mayor de 1000 U/Lt y leucocitosis (Marder S & Van Putten T. Antipsychotic medications. Textbook of psychopharmacology. American Psychiatric Press. Washington, 1995).

Incidencia: < 0.9% de los pacientes con trastorno neuroléptico. Más frecuente en hombres (2:1) y pacientes jóvenes, incluso ha sido descrito en niños (Merry SN et al. J Am Acad Child Psychiatry 1986; 25:284-286). Un 30% de los pacientes pueden presentar recurrencias del SNM, lo que obligaría al uso exclusivo de antipsicóticos atípicos una vez se presente el primer evento.

Mortalidad: Ha venido en disminución; con una incidencia del 76% en los 60s, 22.7% en los 70s y 14.9% en los 80s (Shalev A et al. J Clin Psychiatry 1989; 51:18).

Tratamiento: Suspender antipsicótico; vigilar la función cardiovascular y renal; corregir disbalances electrolíticos; tratar la fiebre; aplicar hielo y masajes. El soporte farmacológico se basa en administrar b-bloqueadores (para disminuir el cronotropismo cardíaco), bicarbonato o carbonato de calcio (para alcalinizar la orina y prevenir la polimerización de la mioglobina en los túbulos renales y por ende la falla renal), calcioantagonistas como el Dantrolene sódico, 25-100 mg c/8-12 horas por 2 semanas (0.8-2.5 mg/kg c/6 horas I.V.) (para controlar la hipertonía muscular, teniendo precaución de no administrarlo en pacientes con insuficiencia respiratoria), dopaminérgicos como la Bromocriptina, 2.5 mg c/12 horas hasta 10 mg c/8 horas por un máximo de 2 semanas, o la L-dopa o Amantadina y benzodiacepinas. Los anticolinérgicos se contraindican porque pueden interferir con la disipación del calor (Belknap SM & Nelson JE. In Pharmacokinetics and therapeutic monitoring of psychiatric drugs. Thomas Books. Springfield, 1993). La TEC se utiliza para el manejo de los síntomas psicóticos durante un episodio de SNM (Hermesh H et al. Acta Psychiatr Scand 1987; 75:237-239).

OTROS EVENTOS ADVERSOS

· Leucocitosis, leucopenias (hasta de 3000 células/mm3), pancitopenia, trastorno de la función plaquetaria, anemia leve, agranulocitosis (0.1-1/1000, en especial con clozapina).

· Asistolia, hipotensión ortostática, taquicardia (con fenotiazinas alifáticas).

· Sedación (por el bloqueo H1 a nivel central, con fenotiazinas alifáticas, clozapina, olanzapina y quetiapina).

· Disminución del umbral convulsivo (fenotiazinas alifáticas y clozapina).

· Cefalea, síntomas anticolinérgicos (boca seca, íleo paralítico, retención urinaria, glaucoma, visión borrosa)(con fenotiazinas alifáticas y clozapina).

· Aumento de peso, hiperglicemia y diabetes(?) (con antipsicóticos atípicos como clozapina, olanzapina, quetiapina y risperidona). Este es un evento adverso que ha suscitado varias revisiones de bases de datos. La mayoría de estas revisiones son retrospectivas, con muchos sesgos en la exclusión de variables que pudiesen llevar a interpretaciones erróneas de los resultados y usualmente auspiciados por compañías farmacéuticas. En los estudios que utilizaron la base de datos del sistema de veteranos en EUA, los APs de nueva generación parecen no diferenciarse de los convencionales en cuanto a la incidencia de DM. Sin embargo, los pacientes menores de 60 años de edad muestran una incidencia ligeramente mayor de DM con los nuevos APs que alcanza a ser estadísticamente significativa (Allison DB et al. Am J Psychiatry 1999; 156:1686-1696; Sernyak. Am J Psychiatry 2002; 159:561-566; Kroeze et al. Neuropsychopharmacology 2003; 28:519-526; Cunningham F et al. Presented at the International Society for Pharmacoepidemiology and the International Society of Pharmacovigilance, in Philadelphia on August 24, 2003) .

· Prueba inmunológica de embarazo positiva (falso positivo), impotencia (por disminución de la testosterona), disminución del deseo sexual y amenorrea (por supresión de niveles de FSH y LH y acción antidopaminérgica), ginecomastia y galactorrea (por hiperprolactinemia) (con antipsicóticos conveniconales incisivos, amisulpiride y risperidona)(Kleinberg et al. J Clin Psychopharmacol 1999; 19:57–61) .

· Hepatopatía (con el uso crónico de fenotiazinas)(Marder & Van Putten, 1995).

· Hipotensión ortostática por bloqueo alfa-1 que se presenta principalmente con el uso de fenotiazinas alifáticas y piperidínicas y risperidona, por lo que se recomienda el uso de muy bajas dosis en ancianos y en pacientes en tratamiento antihipertensivo.)

· Arritmias (por repolarización) con aumento del QTc, ondas T invertidas o bífidas o aplanadas, ondas U, aumento del PR y depresión del ST (tioridazina, ziprasidona, sertindol y quetiapina con el uso de un inhibidor de la CYP3A4) (Haddad P. Progress in Neurology and Psychiatry Supplement. 2001; Brown C et al. The Annals of Pharmacotherapy 1993; 33:210-217; FDA Psychopharmacological Drugs Advisory Comitte. Briefing document for Zeldox. July 19, 2000) .

· Cardiomiopatía (miocarditis) (clozapina)(Coulter DM et al. BMJ 2001; 322:1207-1209).

· Acinesia ("apatía por psicolepsia")(haloperidol y otros incisivos convencionales) (Marder & Van Putten, 1995)

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